stringtranslate.com

Холинэстераза

Фермент холинэстераза (EC 3.1.1.8, холинэстераза ; систематическое название ацилхолин-ацилгидролаза ) катализирует гидролиз сложных эфиров на основе холина :

ацилхолин + H 2 O = холин + карбоксилат

Некоторые из них служат нейротрансмиттерами . [1] Таким образом, один из двух ферментов катализирует гидролиз этих холинергических нейротрансмиттеров , например, расщепление ацетилхолина на холин и уксусную кислоту . [1] Эти реакции необходимы для того, чтобы холинергический нейрон мог вернуться в состояние покоя после активации. Например, при сокращении мышцы ацетилхолин в нервно-мышечном соединении запускает сокращение; но для того, чтобы мышца после этого расслабилась, а не оставалась запертой в напряженном состоянии, ацетилхолин должен быть расщеплен холинэстеразой. Основным типом для этой цели является ацетилхолинэстераза (также называемая холинэстеразой I [2] или эритроцитарной холинэстеразой); она обнаруживается в основном в химических синапсах и мембранах эритроцитов . Другой тип — бутирилхолинэстераза (также называемая холинэстеразой II [2] или плазменной холинэстеразой); он обнаруживается в основном в плазме крови .

Типы и номенклатура

Два типа холинэстеразы — ацетилхолинэстераза (ACHE) и бутирилхолинэстераза (BCHE). Разница между этими двумя типами заключается в их соответствующих предпочтениях относительно субстратов : первая быстрее гидролизует ацетилхолин ; последняя быстрее гидролизует бутирилхолин .

Термин холинэстераза иногда используется для обозначения конкретно бутирилхолинэстеразы, [2] но это использование создает странность, что холинэстераза и ложная холинэстераза ( псевдохолинэстераза ) в этой схеме означают одно и то же [2] (что сбивает с толку), а ацетилхолинэстераза тогда называется истинной холинэстеразой , [2] создавая вторую странность, что холинэстераза и истинная холинэстераза тогда не означают одно и то же. Но такое использование теперь устарело; текущие, недвусмысленные названия и символы HGNC — ацетилхолинэстераза (ACHE) и бутирилхолинэстераза (BCHE).

Ацетилхолинэстераза ( EC 3.1.1.7) (ACHE), также известная как AChE, холинэстераза I, холинэстераза эритроцитов или холинэстераза эритроцитов, истинная холинэстераза, холинэстераза I или (наиболее формально) ацетилхолинацетилгидролаза, в основном находится в крови на мембранах эритроцитов , в нервно-мышечных соединениях и в других нейронных синапсах . Ацетилхолинэстераза существует в нескольких молекулярных формах. В мозге млекопитающих большая часть AChE встречается в виде тетрамерной формы G4 (10) с гораздо меньшим количеством мономерной формы G1 (4S). [3]

Бутирилхолинэстераза ( EC 3.1.1.8) (BCHE), также известная как холинэстераза, холинэстераза II, BChE, BuChE, псевдохолинэстераза (PCE), плазменная холинэстераза (PChE), сывороточная холинэстераза (SChE), бутилхолинэстераза или (наиболее формально) ацилхолин ацилгидролаза, вырабатывается в печени и обнаруживается в основном в плазме крови . Оба слога бутил и бутирил относятся к бутану с замещенной одной из его концевых метильных групп .

Период полураспада BCHE составляет приблизительно от 10 до 14 дней. [4] Уровни BCHE могут быть снижены у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени . Снижение должно быть более 75%, прежде чем произойдет значительное продление нервно-мышечной блокады при приеме сукцинилхолина . [5] [6]

Открытие

В 1968 году Вало Лейцингер и др. успешно очистили и кристаллизовали ацетилхолинэстеразу из электрических угрей в Колумбийском университете в Нью-Йорке. [7] [8]

Трехмерная структура ацетилхолинэстеразы была впервые определена в 1991 году Джоэлем Сассманом и др. с использованием белка тихоокеанского электрического ската . [9]

Клинически полезные количества бутирилхолинэстеразы были синтезированы в 2007 году компанией PharmAthene с использованием генетически модифицированных коз. [10]

Клиническое значение

Отсутствие или мутация фермента BCHE приводит к медицинскому состоянию, известному как дефицит псевдохолинэстеразы . Это скрытое состояние, которое проявляется только тогда, когда люди с дефицитом получают миорелаксанты сукцинилхолин или мивакурий во время операции.

Дефицит псевдохолинэстеразы может также влиять на выбор местной анестезии при стоматологических процедурах. Фермент играет важную роль в метаболизме местных анестетиков на основе эфиров, дефицит снижает предел безопасности и увеличивает риск системных эффектов при использовании этого типа анестезии. Таким пациентам рекомендуется выбор раствора на основе амида.

Повышение уровня BCHE в плазме наблюдалось в 90,5% случаев острого инфаркта миокарда . [11]

Наличие ACHE в амниотической жидкости может быть проверено на ранних сроках беременности. Образец амниотической жидкости удаляется путем амниоцентеза , и наличие ACHE может подтвердить несколько распространенных типов врожденных дефектов, включая дефекты брюшной стенки и дефекты нервной трубки . [12]

BCHE может использоваться в качестве профилактического средства против отравления нервно-паралитическим газом и другими фосфорорганическими соединениями. [10]

Некоторые ранние исследования указывают на генетический дефицит бутилхолинэстеразы как на возможный компонент синдрома внезапной детской смерти . [13]

Фермент ацетилхолинэстераза и его ингибирование играют роль в развитии миофасциальных триггерных точек и связанного с ними миофасциального болевого синдрома. Введением мыши ингибиторов ацетилхолинэстеразы и электрической стимуляцией в мышце развиваются триггерные точки . [14] [15]

Ингибиторы

Ингибитор холинэстеразы (или «антихолинэстераза») подавляет действие фермента. Из-за своей основной функции химические вещества, которые мешают действию холинэстеразы, являются мощными нейротоксинами , вызывающими чрезмерное слюнотечение и слезотечение в малых дозах, за которыми следуют мышечные спазмы и в конечном итоге смерть (примерами являются некоторые змеиные яды , а также нервно-паралитические газы зарин и VX ). Одним из противодействующих лекарств является пралидоксим . Было показано, что так называемые нервно-паралитические газы и многие вещества, используемые в инсектицидах, действуют, соединяясь с остатком серина в активном центре ацетилхолинэстеразы, полностью ингибируя фермент. Фермент ацетилхолинэстераза расщепляет нейротрансмиттер ацетилхолин, который высвобождается в нервных и мышечных соединениях, чтобы позволить мышце или органу расслабиться. Результатом ингибирования ацетилхолинэстеразы является накопление ацетилхолина и продолжение его действия, благодаря чему нервные импульсы передаются непрерывно, а мышечные сокращения не прекращаются.

Среди наиболее распространенных ингибиторов ацетилхолинэстеразы есть соединения на основе фосфора, которые предназначены для связывания с активным сайтом фермента . Структурные требования - атом фосфора , несущий две липофильные группы, уходящую группу (например, галогенид или тиоцианат ) и терминальный кислород . В статье о реагенте Лоуссона есть некоторые подробности об одном подклассе соединений на основе фосфора.

Некоторые бензодиазепины , например темазепам, оказывают ингибирующее действие на холинэстеразу. [16]

Уровень холинэстеразы можно использовать в качестве косвенного маркера воздействия мышьяка. [17]

За пределами биохимической войны антихолинэстеразы также используются для устранения паралича, вызванного лекарствами во время анестезии ; а также при лечении миастении , глаукомы и болезни Альцгеймера . Такие соединения используются для уничтожения насекомых в ряде продуктов, включая овечий соус , фосфорорганические пестициды и карбаматные пестициды. В дополнение к острому отравлению, описанному выше, может возникнуть полуострое отравление, характеризующееся сильными психическими расстройствами. Кроме того, длительное воздействие может вызвать врожденные дефекты . [ необходима ссылка ]

Дополнительные изображения

Ссылки

  1. ^ ab Colović MB, Krstić DZ, Lazarević-Pašti TD, Bondžić AM, Vasić VM (май 2013 г.). «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы: фармакология и токсикология». Current Neuropharmacology . 11 (3). Bentham Science Publishers Ltd.: 315–35. doi : 10.2174/1570159x11311030006. PMC  3648782. PMID  24179466 .
  2. ^ abcde Elsevier , Иллюстрированный медицинский словарь Дорланда, Elsevier, заархивировано из оригинала 2014-01-11 , извлечено 2015-09-24 .
  3. ^ Wang R, Tang XC (2005). «Нейропротекторные эффекты хуперзина А. Натуральный ингибитор холинэстеразы для лечения болезни Альцгеймера». Neuro-Signals . 14 (1–2): 71–82. doi : 10.1159/000085387 . PMID  15956816.
  4. ^ Уиттекер М (1980). «Варианты холинэстеразы плазмы и анестезиолог». Анестезия . 35 (2): 174–197. doi :10.1111/j.1365-2044.1980.tb03800.x. PMID  6992635. S2CID  32806785.
  5. ^ Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK (2006). Справочник по клинической анестезии (5-е изд.). Филадельфия: Lippincott Williams & Wilkins. стр. 546–9. ISBN 978-0-7817-5745-4.
  6. ^ Миллер RD (2005). Анестезия Миллера (6-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier/Churchill Livingstone. С. 487–8. ISBN 978-0-443-06618-4.
  7. ^ Leuzinger W, Baker AL (февраль 1967 г.). «Ацетилхолинэстераза, I. Крупномасштабная очистка, однородность и анализ аминокислот». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 57 (2): 446–51. Bibcode :1967PNAS...57..446L. doi : 10.1073/pnas.57.2.446 . PMC 335526 . PMID  16591490. 
  8. ^ Leuzinger W, Baker AL, Cauvin E (февраль 1968). "Ацетилхолинэстераза. II. Кристаллизация, спектры поглощения, изоионная точка". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 59 (2): 620–3. Bibcode :1968PNAS...59..620L. doi : 10.1073/pnas.59.2.620 . PMC 224717 . PMID  5238989. 
  9. ^ Sussman JL, Harel M, Frolow F, Oefner C, Goldman A, Toker L, Silman I (август 1991 г.). «Атомная структура ацетилхолинэстеразы из Torpedo californica: прототипический ацетилхолин-связывающий белок». Science . 253 (5022): 872–9. Bibcode :1991Sci...253..872S. doi :10.1126/science.1678899. PMID  1678899. S2CID  28833513.
  10. ^ ab Huang YJ, Huang Y, Baldassarre H, Wang B, Lazaris A, Leduc M, Bilodeau AS, Bellemare A, Côté M, Herskovits P, Touati M, Turcotte C, Valeanu L, Lemée N, Wilgus H, Bégin I, Bhatia B, Rao K, Neveu N, Brochu E, Pierson J, Hockley DK, Cerasoli DM, Lenz DE, Karatzas CN, Langermann S (август 2007 г.). "Рекомбинантная человеческая бутирилхолинэстераза из молока трансгенных животных для защиты от отравления органофосфатом". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (34): 13603–8. Bibcode : 2007PNAS..10413603H. doi : 10.1073/pnas.0702756104 . PMC 1934339. PMID  17660298 . 
    • «Противоядие от нервно-паралитического газа, созданное козами». BBC News . 24 июля 2007 г.
  11. ^ Shinde R, Chatterjea MN (2005). Учебник медицинской биохимии (6-е изд.). Нью-Дели: Jaypee Brothers Medical Publications (P) Ltd. стр. 565. ISBN 978-93-5025-484-4.
  12. ^ FBR Resource Guide: Acetylcholinesterase-Amniotic Fluid Архивировано 25 июня 2007 г. на Wayback Machine . Foundation for Blood Research (7 сентября 2007 г.). Получено 21 ноября 2007 г.
  13. ^ Harrington CT, Hafid NA, Waters KA (2022-05-06). «Бутирилхолинэстераза — потенциальный биомаркер синдрома внезапной детской смерти». eBioMedicine . 80 . doi :10.1016/j.ebiom.2022.104041. PMC 9092508 . PMID  35533499. 
  14. ^ Mense S, Simons D, Hoheisel U, Quenzer B (2003). «Повреждения скелетных мышц крыс после локальной блокады ацетилхолинэстеразы и нейромышечной стимуляции». J Appl Physiol . 94 (6): 2494–2901. doi :10.1152/japplphysiol.00727.2002. PMID  12576409. S2CID  1829156. Получено 24.09.2023 .
  15. ^ Simons DG (февраль 2004 г.). «Обзор загадочных MTrP как распространенной причины загадочной мышечно-скелетной боли и дисфункции». Журнал электромиографии и кинезиологии . 14 (1): 95–107. doi :10.1016/j.jelekin.2003.09.018. ISSN  1050-6411. PMID  14759755.
  16. ^ Holmes JH, Kanfer I, Zwarenstein H (август 1978). «Влияние производных бензодиазепина на холинэстеразу крови человека in vitro». Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology . 21 (2): 367–70. PMID  29327.
  17. ^ Ali N, Hoque MA, Haque A, Salam KA, Karim MR, Rahman A, Islam K, Saud ZA, Khalek MA, Akhand AA, Hossain M, Mandal A, Karim MR, Miyataka H, ​​Himeno S, Hossain K (2010). "Связь между воздействием мышьяка и активностью холинэстеразы плазмы: популяционное исследование в Бангладеш". Environmental Health . 9 (1): 36. Bibcode :2010EnvHe...9...36A. doi : 10.1186/1476-069X-9-36 . PMC 2911418 . PMID  20618979. 

Внешние ссылки