Цистиноз — это лизосомная болезнь накопления , характеризующаяся аномальным накоплением цистина , окисленного димера аминокислоты цистеина . [ 3] Это генетическое заболевание , наследуемое по аутосомно-рецессивному типу . Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате накопления свободного цистина в лизосомах , что в конечном итоге приводит к образованию внутриклеточных кристаллов по всему телу. Цистиноз — наиболее частая причина синдрома Фанкони в детской возрастной группе. Синдром Фанкони возникает, когда нарушается функция клеток почечных канальцев , что приводит к аномальному количеству углеводов и аминокислот в моче , чрезмерному мочеиспусканию и низкому уровню калия и фосфатов в крови . [ необходима ссылка ]
Цистиноз был первым задокументированным генетическим заболеванием, относящимся к группе лизосомных болезней накопления. [4] Цистиноз вызывается мутациями в гене CTNS , который кодирует цистинозина, лизосомального мембраноспецифического транспортера цистина. Внутриклеточный метаболизм цистина, как и всех аминокислот, требует его транспорта через клеточную мембрану. После деградации эндоцитированного белка до цистина в лизосомах он обычно транспортируется в цитозоль . Но если есть дефект в белке-носителе, цистин накапливается в лизосомах. Поскольку цистин крайне нерастворим, когда его концентрация в тканевых лизосомах увеличивается, его растворимость немедленно превышается, и кристаллические осадки образуются почти во всех органах и тканях. [5]
Однако прогрессирование заболевания не связано с наличием кристаллов в целевых тканях. Хотя повреждение тканей может зависеть от накопления цистина, механизмы повреждения тканей до конца не изучены. Повышенный внутриклеточный цистин глубоко нарушает клеточный окислительный метаболизм и статус глутатиона , [6] что приводит к изменению митохондриального энергетического метаболизма, аутофагии и апоптозу . [7]
Цистиноз обычно лечат цистеамином , который назначают для снижения интрализосомального накопления цистина. [8] Однако открытие новых патогенных механизмов и разработка модели заболевания на животных могут открыть возможности для разработки новых методов лечения с целью улучшения долгосрочного прогноза. [4]
Существует три различных типа цистиноза, каждый из которых имеет несколько отличающиеся симптомы: нефропатический цистиноз, промежуточный цистиноз и ненефропатический или глазной цистиноз. Младенцы, страдающие нефропатическим цистинозом, изначально демонстрируют плохой рост и особые проблемы с почками (иногда называемые почечным синдромом Фанкони ). Проблемы с почками приводят к потере важных минералов, солей, жидкостей и других питательных веществ. Потеря питательных веществ не только ухудшает рост, но и может привести к мягким, искривленным костям ( гипофосфатемический рахит ), особенно в ногах. Дисбаланс питательных веществ в организме приводит к учащенному мочеиспусканию, жажде, обезвоживанию и аномально кислой крови ( ацидоз ). [ необходима цитата ]
Примерно к двум годам кристаллы цистина могут также присутствовать в роговице . Накопление этих кристаллов в глазах вызывает повышенную чувствительность к свету ( фотофобию ). Без лечения дети с цистинозам, вероятно, испытают полную почечную недостаточность примерно к десяти годам. При лечении это может быть отложено до подросткового или 20-летнего возраста пациентов. Другие признаки и симптомы, которые могут возникнуть у пациентов, включают ухудшение состояния мышц, слепоту, неспособность глотать, нарушение потоотделения, снижение пигментации волос и кожи, диабет , а также проблемы со щитовидной железой и нервной системой . [ необходима цитата ]
Признаки и симптомы промежуточного цистиноза такие же, как и у нефропатического цистиноза, но они возникают в более позднем возрасте. Промежуточный цистиноз обычно начинает поражать людей в возрасте от двенадцати до пятнадцати лет. Неправильно функционирующие почки и роговичные кристаллы являются основными начальными признаками этого расстройства. Если промежуточный цистиноз не лечить, наступит полная почечная недостаточность, но обычно не раньше конца подросткового возраста или середины двадцатых годов. [ необходима цитата ]
Люди с ненефропатическим или глазным цистинозом обычно не испытывают ухудшения роста или нарушения функции почек. Единственным симптомом является светобоязнь из-за кристаллов цистина в роговице. [ необходима цитата ]
Кристаллы цистина имеют гексагональную форму и бесцветны. Они нечасто встречаются в щелочной моче из-за их высокой растворимости. Бесцветные кристаллы может быть трудно отличить от кристаллов мочевой кислоты, которые также имеют гексагональную форму. При поляризованном исследовании кристаллы являются двупреломляющими с интерференцией цвета поляризации. [9]
Цистиноз возникает из-за мутации в гене CTNS , расположенном на хромосоме 17 , который кодирует цистинозина, лизосомального переносчика цистина. Симптомы впервые проявляются в возрасте от 3 до 18 месяцев с глубокой полиурией (чрезмерным мочеиспусканием), за которой следует плохой рост, светобоязнь и, в конечном итоге, почечная недостаточность к возрасту 6 лет в нефропатической форме. [ необходима цитата ]
Все формы цистиноза (нефропатический, ювенильный и глазной) являются аутосомно-рецессивными , что означает, что признак расположен на аутосомной хромосоме, и только человек, который унаследует две копии гена — по одной от обоих родителей — будет иметь расстройство. Существует 25% риск рождения ребенка с расстройством, когда оба родителя являются носителями аутосомно-рецессивного признака. [ необходима цитата ]
Цистиноз поражает приблизительно 1 из 100 000–200 000 новорожденных. [1] и в мире известно всего около 2 000 человек с цистинозами [ требуется ссылка ] . Заболеваемость выше в провинции Бретань , Франция , где это заболевание поражает 1 из 26 000 человек. [10]
Цистиноз — редкое генетическое заболевание [11] , вызывающее накопление аминокислоты цистина в клетках, что приводит к образованию кристаллов, которые могут накапливаться и повреждать клетки. Эти кристаллы негативно влияют на многие системы организма, особенно на почки и глаза. [3]
Накопление вызвано аномальным транспортом цистина из лизосом , что приводит к массивному внутрилизосомальному накоплению цистина в тканях. Посредством пока еще неизвестного механизма лизосомальный цистин, по-видимому, усиливает и изменяет апоптоз таким образом, что клетки умирают ненадлежащим образом, что приводит к потере почечных эпителиальных клеток. Это приводит к почечному синдрому Фанкони [12] , и подобная потеря в других тканях может объяснить низкий рост, ретинопатию и другие признаки заболевания.
Окончательная диагностика и мониторинг лечения чаще всего осуществляются путем измерения уровня цистина в лейкоцитах с помощью тандемной масс-спектрометрии. [ необходима ссылка ]
Цистиноз обычно лечат цистеамином , который доступен в капсулах и в глазных каплях. [13] Цистеамин действует, чтобы растворить цистин, (1) образуя смешанный дисульфид цистеин-цистеамин и (2) восстанавливая цистин до цистеина. Людям с цистинозом также часто назначают цитрат натрия для лечения ацидоза крови, а также добавки калия и фосфора и другие. Если почки значительно повреждены или отказывают, то необходимо начать лечение, чтобы обеспечить дальнейшее выживание, вплоть до трансплантации почки . [14]
Исторический случай цистиноза первоначально был назван синдромом Абдерхальдена–Кауфмана–Линьяка ( синдром AKL ), также называемым нефропатическим цистинозом , который, как было отмечено, является аутосомно-рецессивным заболеванием почек у детей, включающим цистиноз и почечный рахит . Он был назван в честь Эмиля Абдерхальдена , Эдуарда Кауфмана и Джорджа Линьяка . [15] [16] У пораженных детей наблюдается задержка развития с карликовостью , рахитом и остеопорозом . Обычно присутствует заболевание почечных канальцев, вызывающее аминоацидурию, глюкозурию и гипокалиемию . Отложение цистеина наиболее заметно в конъюнктиве и роговице . [ необходима ссылка ]