stringtranslate.com

Кератин 5

Кератин 5 , также известный как KRT5 , K5 или CK5 , представляет собой белок , который у человека кодируется геном KRT5 . [5] [6] [7] Он димеризуется с кератином 14 и образует промежуточные нити (ПФ) , составляющие цитоскелет базальных эпителиальных клеток . [8] [9] Этот белок участвует в развитии нескольких заболеваний, включая простой буллезный эпидермолиз , а также рак молочной железы и легких. [9] [10] [11]

Состав

Кератин 5, как и другие члены семейства кератинов , представляет собой белок промежуточных филаментов. Эти полипептиды характеризуются центральным стержневым доменом из 310 остатков, который состоит из четырех сегментов альфа-спирали (спираль 1A, 1B, 2A и 2B), соединенных тремя короткими линкерными областями (L1, L1-2 и L2). [8] Концы центрального стержневого домена, которые называются мотивом инициации спирали (HIM) и мотивом завершения спирали (HTM), высококонсервативны. Они особенно важны для стабилизации спирали , образования гетеродимеров и формирования нитей. [12] По обе стороны от центрального стержня расположены переменные неспиралевидные области головки и хвоста, которые выступают из поверхности IF и обеспечивают специфичность к различным полипептидам IF. [8]

Центральные стержни IF содержат гептадные повторы (повторяющие семь структур остатков) гидрофобных остатков, которые позволяют двум различным белкам IF переплетаться в спиральное образование посредством гидрофобных взаимодействий . [8] Эти гетеродимеры образуются между определенными парами кератина типа I (кислотного) и типа II (основного). K5, кератин II типа, соединяется с кератином I типа K14. [13] Димеры спиральной спирали подвергаются поэтапной сборке и объединяются антипараллельным образом, образуя сквозные взаимодействия с другими спиральными спиралями, образуя большие промежуточные нити размером 10 нм. [8] [14]

Функция

Кератин 5 (и К14) экспрессируются преимущественно в базальных кератиноцитах эпидермиса , особенно в многослойном эпителии , выстилающем кожу и пищеварительный тракт. [9] [13] Кератиновые промежуточные нити составляют цитоскелетный каркас внутри эпителиальных клеток, который вносит вклад в клеточную архитектуру и обеспечивает клеткам способность противостоять механическим и немеханическим стрессам . [9] [14] [15] Пары кератина K5/K14 способны подвергаться обширному связыванию из-за неспирального хвоста K15, действующего как слабый сшивающий агент на поверхности промежуточной нити. Такое связывание увеличивает эластичность и, следовательно, механическую устойчивость промежуточных нитей. [15]

Промежуточные филаменты K5/K14 прикреплены к десмосомам базальных клеток посредством десмоплакина и плакофилина-1 , соединяя клетки с их соседями. [16] В полудесмосоме плектин и BPAG1 связываются с трансмембранными белками α6β4, интегрином , типом молекулы клеточной адгезии , и BP180/коллагеном XVII , связывая филаменты K5/K14 в базальных клетках с базальной пластинкой . [14]

Клиническая значимость

Простой буллезный эпидермолиз

Простой буллезный эпидермолиз (EBS) — наследственное заболевание, вызывающее образование волдырей на коже, связанное с мутациями K5 или K14. [9] [17] [18] Мутации, вызывающие EBS, в основном представляют собой миссенс-мутации , но в небольшом количестве случаев возникают в результате инсерций или делеций . Механизм их действия – доминантно-негативное вмешательство , при котором мутировавшие кератиновые белки нарушают структуру и целостность цитоскелета. [9] Эта дезорганизация цитоскелета также приводит к потере фиксации гемидесмосом и десмосом, в результате чего базальные клетки теряют связь с базальной пластинкой и друг с другом. [14] [16]

Было замечено, что тяжесть EBS зависит от положения мутации в белке, а также от типа кератина (K5 или K14), содержащего мутацию. Мутации, возникающие в любой из двух областей «горячих точек» из 10–15 остатков, расположенных на обоих концах центрального стержневого домена (HIM и HTM), как правило, совпадают с более тяжелыми формами EBS, тогда как мутации в других точках обычно приводят к более легким симптомам. . Поскольку области «горячих точек» содержат последовательности инициации и терминации альфа-спирального стержня, мутации в этих точках обычно оказывают больший эффект на стабилизацию спирали и образование гетеродимера. [12] [17] Кроме того, мутации в K5, как правило, приводят к более тяжелым симптомам, чем мутации в K14, возможно, из-за большей стерической интерференции . [17]

Рак

Кератин 5 служит биомаркером нескольких различных типов рака, включая рак молочной железы и легких. [10] [11] Его часто тестируют в сочетании с кератином 6 с использованием антител CK5/6 , которые нацелены на обе формы кератина. [19]

Базальноподобный рак молочной железы, как правило, имеет худшие исходы, чем другие виды рака молочной железы, из-за отсутствия таргетной терапии. [11] [20] [21] Эти виды рака молочной железы не экспрессируют рецептор человеческого эпидермального фактора роста-2 или рецепторы эстрогена или прогестерона , что делает их невосприимчивыми к трастузумабу/герцептину и гормональной терапии , которые очень эффективны против других типов рака молочной железы. Поскольку экспрессия K5 наблюдается только в базальных клетках, она служит важным биомаркером для скрининга пациентов с базальноподобным раком молочной железы, чтобы гарантировать, что они не получают неэффективного лечения. [20]

Исследования рака легких также показали, что плоскоклеточный рак приводит к образованию опухолей с повышенным уровнем K5 и что они с большей вероятностью возникают из стволовых клеток, экспрессирующих K5, чем из клеток без экспрессии K5. [10] K5 также служит маркером мезотелиомы и может использоваться для отличия мезотелиомы от аденокарциномы легких . [22] Точно так же его можно использовать для различения папилломы , которая является положительной по K5, от папиллярной карциномы , которая является K5-отрицательной. [23] Он также может служить маркером базальноклеточного рака , переходноклеточного рака , опухолей слюнных желез и тимомы . [22]

Экспрессия K5 связана с промежуточным фенотипом клеток, подвергающихся эпителиально-мезенхимальному переходу (ЕМТ). Этот процесс играет большую роль в прогрессировании опухоли и метастазировании , поскольку он помогает опухолевым клеткам путешествовать по всему телу и колонизировать отдаленные участки. Таким образом, K5 может быть полезен при идентификации базальноклеточных метастазов. [24]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000186081 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000061527 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Ген Энтрез: кератин KRT5 5 (простой буллезный эпидермолиз, типы Даулинга-Меары/Кобнера/Вебера-Кокейна)» .
  6. ^ Лерш Р., Фукс Э. (январь 1988 г.). «Последовательность и экспрессия кератина типа II, K5, в эпидермальных клетках человека». Молекулярная и клеточная биология . 8 (1): 486–93. дои : 10.1128/mcb.8.1.486. ПМК 363157 . ПМИД  2447486. 
  7. ^ Эккерт Р.Л., Рорке Э.А. (июнь 1988 г.). «Последовательность человеческого эпидермального кератина типа II массой 58 кДа (#5) демонстрирует отсутствие консервативности 5'-консервативной последовательности между коэкспрессируемыми эпидермальными кератинами». ДНК . 7 (5): 337–45. дои : 10.1089/dna.1.1988.7.337. ПМИД  2456903.
  8. ^ abcde Чан Ю.М., Ю. К.К., ЛеБлан-Страчески Дж., Кристиано А., Пулккинен Л., Кучерлапати Р.С., Уитто Дж., Фукс Э. (апрель 1994 г.). «Мутации в неспиральном линкерном сегменте L1-2 кератина 5 у пациентов с простым буллезным эпидермолизом Вебера-Кокейна». Журнал клеточной науки . 107 (4): 765–74. дои : 10.1242/jcs.107.4.765. ПМИД  7520042.
  9. ^ abcdef Аткинсон С.Д., Макгиллиган В.Е., Ляо Х., Севереньи И., Смит Ф.Дж., Мур CB, Маклин WH (октябрь 2011 г.). «Разработка аллель-специфической терапевтической миРНК для мутаций кератина 5 при простом буллезном эпидермолизе». Журнал исследовательской дерматологии . 131 (10): 2079–86. дои : 10.1038/jid.2011.169 . ПМИД  21716320.
  10. ^ abc Малвихилл М.С., Крац-младший, Фам П., Яблонс Д.М., Хе Б (февраль 2013 г.). «Роль стволовых клеток в восстановлении дыхательных путей: значение для происхождения рака легких». Китайский журнал рака . 32 (2): 71–4. doi : 10.5732/cjc.012.10097 (неактивен 3 апреля 2024 г.). ПМЦ 3845611 . ПМИД  23114089. {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на апрель 2024 г. ( ссылка )
  11. ^ abc ван де Рейн М, Перу СМ, Тибширани Р, Хаас П, Каллионими О, Кононен Дж, Торхорст Дж, Заутер Г, Зубер М, Кёхли О.Р., Мросс Ф, Дитрих Х, Зейтц Р, Росс Д, Ботштейн Д, Браун П (декабрь 2002 г.). «Экспрессия цитокератинов 17 и 5 идентифицирует группу карцином молочной железы с плохим клиническим исходом». Американский журнал патологии . 161 (6): 1991–1996. дои : 10.1016/S0002-9440(10)64476-8. ПМК 1850928 . ПМИД  12466114. 
  12. ^ аб Синкума, Сатору и др. «Новая мутация кератина 5 в африканской семье с простым буллезным эпидермолизом указывает на важность аминокислоты, расположенной на границе между доменами H1 и катушкой 1A». Acta Dermato-Venereologica 93.5 (2013): 585-587.
  13. ^ аб Рамирес А., Браво А., Хоркано Х.Л., Видаль М. (ноябрь 1994 г.). «Последовательности 5' гена бычьего кератина 5 направляют тканеспецифическую и клеточную экспрессию гена lacZ у взрослых особей и во время развития». Дифференциация; Исследования биологического разнообразия . 58 (1): 53–64. doi :10.1046/j.1432-0436.1994.5810053.x. ПМИД  7532601.
  14. ^ abcd Буамер, Джамал-Эддин и др. «Взаимодействие плектина с кератинами 5 и 14: зависимость от нескольких доменов плектина и четвертичной структуры кератина». Журнал исследовательской дерматологии 134.11 (2014): 2776-2783.
  15. ^ ab Coulombe PA, Омари МБ (февраль 2002 г.). "«Жесткие» и «мягкие» принципы, определяющие структуру, функцию и регуляцию промежуточных нитей кератина». Current Opinion in Cell Biology . 14 (1): 110–22. doi : 10.1016/S0955-0674 (01) 00301-5. ПМИД  11792552.
  16. ^ аб Интонг, Лизбет Р.А. и Деди Ф. Мюррелл. «Наследственный буллезный эпидермолиз: новые диагностические критерии и классификация». Клиники дерматологии 30.1 (2012): 70-77.
  17. ^ abc Лиович М., Стоян Дж., Боуден П.Е., Гиббс Д., Валквист А., Лейн Э.Б., Комель Р. (июнь 2001 г.). «Новая мутация кератина 5 (K5V186L) в семье с EBS-K: консервативная замена может привести к развитию различных фенотипов заболевания». Журнал исследовательской дерматологии . 116 (6): 964–9. дои : 10.1046/j.1523-1747.2001.01334.x . ПМИД  11407988..
  18. ^ Бардхан А., Брукнер-Тудерман Л., Чаппл И.Л., Файн Дж.Д., Харпер Н., Хас С., Магин Т.М., Маринкович М.П., ​​Маршалл Дж.Ф., МакГрат Дж.А., Меллерио Дж.Э. (24 сентября 2020 г.). «Булезный эпидермолиз». Обзоры природы. Учебники по болезням . 6 (1): 78. дои : 10.1038/s41572-020-0210-0. ISSN  2056-676X. PMID  32973163. S2CID  221861310.
  19. ^ Роберт Терлевич, Семир Вранич. «Цитокератин 5/6».Тема завершена: 3 июня 2019 г. Отредактировано: 8 декабря 2019 г.
  20. ^ Ab Cheang MC, Voduc D, Bajdik C, Leung S, McKinney S, Chia SK, Perou CM, Nielsen TO (март 2008 г.). «Базальноподобный рак молочной железы, определяемый пятью биомаркерами, имеет более высокую прогностическую ценность, чем тройной негативный фенотип». Клинические исследования рака . 14 (5): 1368–76. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-07-1658 . ПМИД  18316557.
  21. ^ Чеанг MC, ван де Рейн М, Нильсен Т.О. (2008). «Профилирование экспрессии генов рака молочной железы». Ежегодный обзор патологии . 3 : 67–97. doi : 10.1146/annurev.pathmechdis.3.121806.151505. ПМИД  18039137.
  22. ^ аб Чу П.Г., Вайс Л.М. (январь 2002 г.). «Экспрессия цитокератина 5/6 при эпителиальных новообразованиях: иммуногистохимическое исследование 509 случаев». Современная патология . 15 (1): 6–10. doi : 10.1038/modpathol.3880483 . ПМИД  11796835.
  23. ^ Ван, Ю и др. «Анализ экспрессии циклина D1, цитокератина 5/6 и цитокератина 8/18 в папилломах молочной железы и папиллярных карциномах». Диагностика Патол 8.8 (2013 г.).
  24. ^ Савангнер П. (октябрь 2010 г.). «Феномен эпителиально-мезенхимального перехода (ЕМТ)». Анналы онкологии . 21 (Приложение 7): vii89–vii92. doi : 10.1093/annonc/mdq292. ПМЦ 3379967 . ПМИД  20943648. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки