Семейство белков ERM

Семейство белков

Семейство белков ERM состоит из трех тесно связанных белков : эзрина , ^[2] радиксина ^[3] и моезина . ^{[4] [5]} Три паралога : эзрина, радиксина и моезина присутствуют у позвоночных, тогда как у других видов есть только один ген ERM. Поэтому у позвоночных эти паралоги, вероятно, возникли в результате дупликации генов. ^[6]

Белки ERM высококонсервативны на протяжении всей эволюции. Более 75% идентичности наблюдается в N-конце и C-конце позвоночных (эзрин, радиксин, моэзин), гомологах Drosophila (дмоэзин) и C. elegans (ERM-1). ^[7]

Структура

Молекулы ERM содержат следующие три домена : ^[5]

• N-концевой глобулярный домен, также называемый доменом FERM ( Band 4.1 , ezrin , radixin , moesin ). Домен FERM позволяет белкам ERM взаимодействовать с интегральными белками плазматической мембраны или белками-каркасами, локализованными под плазматической мембраной. ^[6] Домен FERM состоит из трех субдоменов (F1, F2, F3), которые расположены в виде клеверного листа.
• расширенный альфа-спиральный домен.
• Заряженный С-концевой домен. Этот домен опосредует взаимодействие с F-актином.

Эзрин, радиксин и моэзин также содержат полипролиновую область между центральным спиральным и С-концевым доменами.

Функция

Белки ERM сшивают актиновые филаменты с плазматическими мембранами . Они локализуются совместно с CD44 в местах взаимодействия актиновых филаментов с плазматической мембраной, связываясь с CD44 через свои N-концевые домены и с актиновыми филаментами через свои C-концевые домены. ^{[5] [8]}

Белок ERM моэзин напрямую связывается с микротрубочками через свой N-концевой домен FERM in vitro и стабилизирует микротрубочки в корковом веществе клетки in vivo . Это взаимодействие необходимо для специфических функций, зависящих от ERM, в митозе. ^[9]

Активация

Белки ERM являются высокорегулируемыми белками. Они существуют в двух формах: ^{[6] [7]}

• Домен FERM способен взаимодействовать с сайтом связывания F-актина, и это взаимодействие «голова к хвосту» поддерживает белки ERM в свернутой форме; в этом состоянии белки ERM неактивны, поскольку сворачивание препятствует как связыванию интегрального белка, так и связыванию актина.
• Если это взаимодействие «голова к хвосту» нарушается, белки ERM разворачиваются, что приводит к открытой и активной конформации.

В культуре клеток белки ЭРМ в основном имеют складчатую конформацию (около 80-85% ^[10] ).

Текущая модель активации белка ERM представляет собой двухэтапный механизм: ^[11]

• Во-первых, взаимодействие фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата с плазматической мембраной вызывает предварительное открытие молекулы ЭРМ.
• Затем еще не идентифицированная киназа фосфорилирует треонин, локализованный в высококонсервативной области С-концевого домена. Фосфат стабилизирует открытие молекулы.

Ссылки

1. PDB : 1E5W ; Edwards SD, Keep NH (июнь 2001 г.). «Кристаллическая структура активированного домена FERM моезина размером 2,7 Å: анализ структурных изменений при активации». Биохимия . 40 (24): 7061–8. doi : 10.1021/bi010419h. PMID  11401550.
2. Bretscher A (август 1983). «Очистка белка массой 80 000 дальтон, который является компонентом изолированного цитоскелета микроворсинок, и его локализация в немышечных клетках». J. Cell Biol . 97 (2): 425–32. doi :10.1083/jcb.97.2.425. PMC 2112519. PMID  6885906 . 
3. Tsukita S, Hieda Y, Tsukita S (июнь 1989). «Новый 82-кДа колючий белок с конечным покрытием (радиксин), локализованный в межклеточном адгезионном соединении: очистка и характеристика». J. Cell Biol . 108 (6): 2369–82. doi : 10.1083/jcb.108.6.2369. PMC 2115614. PMID  2500445. 
4. Lankes W, Griesmacher A, Grünwald J, Schwartz-Albiez R, Keller R (май 1988). «Гепарин-связывающий белок, участвующий в ингибировании пролиферации гладкомышечных клеток». Biochem. J . 251 (3): 831–42. doi :10.1042/bj2510831. PMC 1149078 . PMID  3046603. 
5. Tsukita S, Yonemura S, Tsukita S (февраль 1997 г.). "ERM-белки: регуляция взаимодействия актина и плазматической мембраны "голова к хвосту"". Trends Biochem. Sci . 22 (2): 53–8. doi :10.1016/S0968-0004(96)10071-2. PMID  9048483.
6. Bretscher A, Edwards K, Fehon RG (август 2002 г.). «ERM-белки и мерлин: интеграторы в коре клетки». Nat Rev Mol Cell Biol . 3 (8): 586–99. doi :10.1038/nrm882. PMID  12154370. S2CID  26970178.
7. Fiévet B, Louvard D, Arpin M (май 2007 г.). «ERM-белки в организации и функциях эпителиальных клеток». Biochim Biophys Acta . 1773 (5): 653–60. doi : 10.1016/j.bbamcr.2006.06.013 . PMID  16904765.
8. Yonemura S, Hirao M, Doi Y, Takahashi N, Kondo T, Tsukita S, Tsukita S (февраль 1998 г.). «Белки эзрин/радиксин/моэзин (ERM) связываются с положительно заряженным аминокислотным кластером в цитоплазматическом домене юкста-мембраны CD44, CD43 и ICAM-2». J. Cell Biol . 140 (4): 885–95. doi :10.1083/jcb.140.4.885. PMC 2141743. PMID  9472040. 
9. Solinet S, Mahmud K, Stewman SF, Ben El Kadhi K, Decelle B, Talje L, Ma A, Kwok BH, Carreno S (июль 2013 г.). «Актин-связывающий белок ERM Моезин связывается с микротрубочками в корковом веществе клетки и стабилизирует их». J. Cell Biol . 202 (2): 251–60. doi :10.1083/jcb.201304052. PMC 3718980. PMID  23857773 . 
10. Gautreau A, Louvard D, Arpin M (июль 2000 г.). «Морфогенные эффекты эзрина требуют перехода от олигомеров к мономерам, вызванного фосфорилированием на плазматической мембране». J. Cell Biol . 150 (1): 193–203. doi :10.1083/jcb.150.1.193. PMC 2185562. PMID  10893267 . 
11. Fievet BT, Gautreau A, Roy C, Del Maestro L, Mangeat P, Louvard D, Arpin M (март 2004 г.). «Связывание фосфоинозитида и фосфорилирование действуют последовательно в механизме активации эзрина». J. Cell Biol . 164 (5): 653–9. doi :10.1083/jcb.200307032. PMC 2172172. PMID  14993232 .