stringtranslate.com

Эксайтотоксичность

Низкая буферность Ca 2+ и эксайтотоксичность при физиологическом стрессе и патофизиологических состояниях мотонейронов (МН). Низкая буферность Ca 2+ при боковом амиотрофическом склерозе (БАС), уязвимых подъязычных MN, подвергает митохондрии более высоким нагрузкам Ca 2+ по сравнению с клетками с высоким буфером. В нормальных физиологических условиях нейромедиатор открывает глутаматные каналы, каналы рецепторов NMDA и AMPA, а также потенциалзависимые каналы Ca 2+ (VDCC) с высоким высвобождением глутамата, который снова поглощается EAAT1 и EAAT2. Это приводит к небольшому увеличению внутриклеточного кальция, который может быть буферизован в клетке. При БАС нарушение каналов рецепторов глутамата приводит к высокой проводимости кальция, что приводит к высоким нагрузкам Ca 2+ и повышенному риску повреждения митохондрий. Это запускает выработку митохондриями активных форм кислорода (АФК), которые затем ингибируют функцию глиального EAAT2. Это приводит к дальнейшему увеличению концентрации глутамата в синапсе и дальнейшему повышению постсинаптического уровня кальция, способствуя избирательной уязвимости МН при БАС. Джайсвал и др ., 2009. [1]

При эксайтотоксичности нервные клетки повреждаются или погибают , когда уровни необходимых и безопасных нейротрансмиттеров , таких как глутамат , становятся патологически высокими, что приводит к чрезмерной стимуляции рецепторов . Например, когда рецепторы глутамата , такие как рецептор NMDA или рецептор AMPA, сталкиваются с чрезмерным уровнем возбуждающего нейротрансмиттера глутамата, может последовать значительное повреждение нейронов. Избыток глютамата позволяет высокому уровню ионов кальция (Ca 2+ ) проникать в клетку . Приток Ca 2+ в клетки активирует ряд ферментов, включая фосфолипазы , эндонуклеазы и протеазы , такие как кальпаин . Эти ферменты повреждают клеточные структуры, такие как компоненты цитоскелета , мембраны и ДНК. [1] [2] В развитых, сложных адаптивных системах , таких как биологическая жизнь, необходимо понимать, что механизмы редко, если вообще когда-либо, являются упрощенно-прямыми. Например, NMDA в субтоксичных количествах индуцирует выживание нейронов при токсичных уровнях глутамата. [3] [4]

Эксайтотоксичность может быть связана с раком , травмой спинного мозга , инсультом , черепно-мозговой травмой , потерей слуха (из-за чрезмерного воздействия шума или ототоксичности ), а также с нейродегенеративными заболеваниями центральной нервной системы , такими как рассеянный склероз , болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз (АЛС). , болезнь Паркинсона , алкоголизм , алкогольная абстиненция или гипераммониемия и особенно быстрая отмена бензодиазепинов , а также болезнь Хантингтона . [5] [6] Другими распространенными состояниями, которые вызывают чрезмерную концентрацию глютамата вокруг нейронов, являются гипогликемия . Уровень сахара в крови является основным методом удаления глютамата из межсинаптических пространств на участках рецепторов NMDA и AMPA. Лица, находящиеся в эксайтотоксическом шоке, ни в коем случае не должны впадать в гипогликемию. Пациентам следует вводить капельно 5% раствор глюкозы (декстрозы) во время эксайтотоксического шока, чтобы избежать опасного накопления глютамата вокруг нейронов NMDA и AMPA. [ нужна ссылка ] Когда капельница с 5% глюкозой (декстрозой) внутривенно недоступна, высокие дозы фруктозы назначаются перорально. Лечение проводят в острой стадии эксайтотоксического шока совместно с антагонистами глутамата . Следует избегать обезвоживания, поскольку оно также способствует повышению концентрации глютамата в межсинаптической щели [7] и «эпилептический статус также может быть вызван накоплением глютамата вокруг межсинаптических нейронов». [8]

История

Вредное воздействие глютамата на центральную нервную систему впервые наблюдал в 1954 г. японский учёный Т. Хаяси, который заявил, что прямое применение глютамата вызывает судорожную активность [9] , однако в течение нескольких лет это сообщение оставалось незамеченным. [ нужна ссылка ] Д-р Лукас и Дж. П. Ньюхаус, отметив, что «однократные дозы [20–30 граммов глутамата натрия у людей] ... вводились внутривенно без необратимых побочных эффектов», заметили в 1957 году, что подкожная доза описывает как «немногим менее чем смертельный», разрушал нейроны внутренних слоев сетчатки новорожденных мышей . [10] В 1969 году Джон Олни обнаружил, что это явление не ограничивается сетчаткой, а происходит по всему мозгу , и ввел термин «эксайтотоксичность». Он также установил, что гибель клеток ограничивается постсинаптическими нейронами, что агонисты глутамата настолько же нейротоксичны , насколько и их эффективность в активации глутаматных рецепторов, и что антагонисты глутамата могут остановить нейротоксичность. [11]

В 2002 году Хилмар Бадинг и его коллеги обнаружили, что эксайтотоксичность вызвана активацией рецепторов NMDA , расположенных за пределами синаптических контактов. [12] Молекулярная основа передачи сигналов токсичного экстрасинаптического рецептора NMDA была раскрыта в 2020 году, когда Хилмар Бэдинг и его коллеги описали сигнальный комплекс смерти, который состоит из экстрасинаптического рецептора NMDA и TRPM4 . [13] Разрушение этого комплекса с помощью ингибиторов интерфейса NMDAR/TRPM4 (также известных как «ингибиторы интерфейса») делает экстрасинаптический рецептор NMDA нетоксичным. [ нужна цитата ]

Патофизиология

Эксайтотоксичность может возникать из-за веществ, вырабатываемых в организме ( эндогенные экситотоксины). Глутамат является ярким примером экситотоксина в головном мозге, а также основным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих. [14] В нормальных условиях концентрация глутамата может увеличиваться до 1 мМ в синаптической щели , которая быстро снижается в течение миллисекунд. [15] Когда концентрация глутамата вокруг синаптической щели не может быть уменьшена или достигает более высокого уровня, нейрон убивает себя в результате процесса, называемого апоптозом . [16] [17]

Это патологическое явление может возникнуть также после черепно-мозговой травмы и травмы спинного мозга . Через несколько минут после травмы спинного мозга поврежденные нервные клетки в месте повреждения выделяют глутамат во внеклеточное пространство, где глутамат может стимулировать пресинаптические рецепторы глутамата, усиливая высвобождение дополнительного глутамата. [18] Травма головного мозга или инсульт могут вызвать ишемию , при которой кровоток снижается до неадекватного уровня. Ишемия сопровождается накоплением глутамата и аспартата во внеклеточной жидкости , вызывая гибель клеток, которая усугубляется недостатком кислорода и глюкозы . Биохимический каскад , возникающий в результате ишемии и сопровождающийся эксайтотоксичностью, называется ишемическим каскадом . Из-за событий, возникающих в результате ишемии и активации глутаматных рецепторов, у пациентов с черепно-мозговой травмой может возникнуть глубокая химическая кома , чтобы снизить скорость метаболизма мозга (его потребность в кислороде и глюкозе) и сэкономить энергию, которая будет использована для активного удаления глутамата. . (Основной целью искусственной комы является снижение внутричерепного давления , а не метаболизма головного мозга ). [ нужна цитата ]

Повышенные уровни внеклеточного глутамата приводят к активации проницаемых для Ca 2+ NMDA-рецепторов на миелиновых оболочках и олигодендроцитах , в результате чего олигодендроциты становятся чувствительными к притоку Ca 2+ и последующей эксайтотоксичности. [19] [20] Одним из разрушительных последствий избытка кальция в цитозоле является инициация апоптоза в результате расщепления каспазы . [20] Еще одним повреждающим результатом избытка кальция в цитозоле является открытие поры перехода проницаемости митохондрий , поры в мембранах митохондрий, которая открывается, когда органеллы поглощают слишком много кальция. Открытие пор может привести к набуханию митохондрий и высвобождению активных форм кислорода и других белков, что может привести к апоптозу . Поры также могут заставлять митохондрии выделять больше кальция. Кроме того, производство аденозинтрифосфата (АТФ) может быть остановлено, а АТФ-синтаза фактически может начать гидролизовать АТФ вместо его производства [21] , что, как предполагается, участвует в депрессии. [22]

Недостаточное производство АТФ в результате травмы головного мозга может устранить электрохимические градиенты определенных ионов. Транспортерам глутамата требуется поддержание этих ионных градиентов для удаления глутамата из внеклеточного пространства. Потеря ионных градиентов приводит не только к остановке поглощения глутамата, но и к обращению вспять транспортеров. Транспортеры Na + -глутамата на нейронах и астроцитах могут обратить вспять транспорт глутамата и начать секретировать глутамат в концентрации, способной вызвать эксайтотоксичность. [23] Это приводит к накоплению глутамата и дальнейшей повреждающей активации глутаматных рецепторов. [24]

На молекулярном уровне приток кальция — не единственный фактор, ответственный за апоптоз, вызванный экзитоксичностью. Недавно [25] было отмечено, что экстрасинаптическая активация рецептора NMDA, вызванная как воздействием глутамата, так и гипоксическими/ишемическими состояниями, активирует отключение белка CREB ( связывание элемента ответа цАМФ ), что, в свою очередь, вызывает потерю мембранного потенциала митохондрий и апоптоз. С другой стороны, активация синаптических NMDA-рецепторов активировала только путь CREB , который активирует BDNF (нейротрофический фактор головного мозга), не активируя апоптоз. [25] [26]

Экзогенные экситотоксины

Экзогенные экситотоксины относятся к нейротоксинам, которые также действуют на постсинаптические клетки, но обычно не обнаруживаются в организме. Эти токсины могут проникать в организм организма из окружающей среды через раны, прием пищи, распространение по воздуху и т. д. [27] Общие экситотоксины включают аналоги глутамата, которые имитируют действие глутамата на рецепторы глутамата, включая рецепторы AMPA и NMDA. [28]

БМАА

Производное L-аланина β-метиламино-L-аланин ( BMAA ) уже давно идентифицировано как нейротоксин , который впервые был связан с комплексом бокового амиотрофического склероза / паркинсонизма и деменции ( болезнь Литико-бодиг ) у народа чаморро на Гуаме. [29] Широкое распространение БМАА можно объяснить цианобактериями , которые производят БМАА в результате сложных реакций в условиях азотного стресса. [30] Согласно исследованиям, эксайтотоксичность, по-видимому, является вероятным механизмом действия BMAA, который действует как агонист глутамата , активируя рецепторы AMPA и NMDA и вызывая повреждение клеток даже при относительно низких концентрациях в 10 мкМ. [31] Последующий неконтролируемый приток Ca 2+ приводит к патофизиологии, описанной выше. Дальнейшие доказательства роли BMAA как экситотоксина основаны на способности антагонистов NMDA, таких как MK801, блокировать действие BMAA. [29] Совсем недавно были обнаружены доказательства того, что BMAA ошибочно включается вместо L-серина в белки человека. [32] [33] Значительная часть исследований, касающихся токсичности БМАА, проводилась на грызунах . Исследование, опубликованное в 2016 году на верветках (Chlorocebus sabaeus) в Сент-Китсе, гомозиготных по аллелю апоЕ4 (APOE-ε4) (состояние, которое у людей является фактором риска развития болезни Альцгеймера), показало, что у верветок, которым перорально вводили БМАА, развивались отличительные гистопатологические особенности болезни Альцгеймера, включая бета-амилоидные бляшки и накопление нейрофибриллярных клубков. Было обнаружено, что у верветок, участвовавших в исследовании, получавших меньшие дозы BMAA, наблюдалось соответствующее снижение этих патологий. Это исследование показывает, что BMAA, токсин окружающей среды, может вызывать нейродегенеративные заболевания в результате взаимодействия гена и окружающей среды. [34] Хотя BMAA был обнаружен в ткани головного мозга умерших пациентов с БАС/PDC, необходимы дальнейшие исследования, чтобы проследить нейродегенеративную патологию у людей до BMAA. [ нужна цитата ]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ аб Джайсвал М.К., Зех В.Д., Гус М., Лейтбехер С., Ферри А., Циппелиус А. и др. (июнь 2009 г.). «Нарушение обработки митохондриальным кальцием в модели болезни мотонейронов на культуре клеток mtSOD1». BMC Нейронаука . 10:64 . дои : 10.1186/1471-2202-10-64 . ПМК  2716351 . ПМИД  19545440.
  2. ^ Манев Х, Фаварон М, Гуидотти А, Коста Э (июль 1989 г.). «Замедленное увеличение притока Ca2+, вызванное глутаматом: роль в гибели нейронов». Молекулярная фармакология . 36 (1): 106–112. ПМИД  2568579.
  3. ^ Чжэн С., Икер С.М., Хун С.Дж., Гроностайски Р.М., Доусон Т.М., Доусон В.Л. (июль 2010 г.). «NMDA-индуцированное выживание нейронов опосредовано ядерным фактором IA у мышей». Журнал клинических исследований . 120 (7): 2446–2456. дои : 10.1172/JCI33144. ПМЦ 2898580 . ПМИД  20516644. 
  4. ^ Чуанг Д.М. , Гао XM, Пол С.М. (август 1992 г.). «Воздействие N-метил-D-аспартата блокирует токсичность глутамата в культивируемых гранулярных клетках мозжечка». Молекулярная фармакология . 42 (2): 210–216. ПМИД  1355259.
  5. ^ Ким А.Х., Кершнер Г.А. и Чой Д.В. Блокирование эксайтотоксичности или глутаматергического шторма. Глава 1 «Нейропротекция ЦНС ». Марку Ф.В. и Чой Д.В., редакторы. Спрингер, Нью-Йорк. 2002. Страницы 3-36.
  6. ^ Хьюз-младший (июнь 2009 г.). «Судороги алкогольной абстиненции». Эпилепсия и поведение . 15 (2): 92–97. дои : 10.1016/j.yebeh.2009.02.037. PMID  19249388. S2CID  20197292.
  7. ^ Камачо А., Массье Л. (январь 2006 г.). «Роль транспортеров глутамата в клиренсе и высвобождении глутамата во время ишемии и ее связь с гибелью нейронов». Архивы медицинских исследований . 37 (1): 11–18. doi :10.1016/j.arcmed.2005.05.014. ПМИД  16314180.
  8. ^ Фудзикава Д.Г. (декабрь 2005 г.). «Длительные судороги и клеточное повреждение: понимание связи». Эпилепсия и поведение . 7 (Приложение 3): S3-11. дои : 10.1016/j.yebeh.2005.08.003. PMID  16278099. S2CID  27515308.
  9. ^ Уоткинс Дж.К., Джейн Д.Э. (январь 2006 г.). «История глутамата». Британский журнал фармакологии . 147 (Приложение 1): С100–С108. дои : 10.1038/sj.bjp.0706444. ПМЦ 1760733 . ПМИД  16402093. 
  10. ^ Лукас Д.Р., Newhouse JP (август 1957 г.). «Токсическое действие L-глутамата натрия на внутренние слои сетчатки». Архив офтальмологии АМА . 58 (2): 193–201. doi : 10.1001/archopht.1957.00940010205006. ПМИД  13443577.
  11. ^ Олни JW (май 1969 г.). «Поражения головного мозга, ожирение и другие нарушения у мышей, получавших глутамат натрия». Наука . 164 (3880): 719–721. Бибкод : 1969Sci...164..719O. дои : 10.1126/science.164.3880.719. hdl : 10217/207298 . PMID  5778021. S2CID  46248201.
  12. ^ Хардингем Г.Э., Фукунага Ю., Бадинг Х. (май 2002 г.). «Внесинаптические NMDAR противостоят синаптическим NMDAR, вызывая отключение CREB и пути гибели клеток». Природная неврология . 5 (5): 405–414. дои : 10.1038/nn835. PMID  11953750. S2CID  659716.
  13. ^ Ян Дж., Бенгтсон С.П., Бухтал Б., Хагенстон А.М., Бадинг Х. (октябрь 2020 г.). «Сочетание рецепторов NMDA и TRPM4 способствует открытию нетрадиционных нейропротекторов». Наука . 370 (6513): eaay3302. дои : 10.1126/science.aay3302. PMID  33033186. S2CID  222210921.
  14. ^ Темпл, доктор медицинских наук, О'Лири, доктор медицинских наук, и Фаден AI. Роль глутаматных рецепторов в патофизиологии травматического повреждения ЦНС. Глава 4 в книге «Травма головы: основные, доклинические и клинические направления» . Миллер Л.П. и Хейс Р.Л., редакторы. Соредактор: Ньюкомб Дж.К. Джон Уайли и сыновья, Inc. Нью-Йорк. 2001. Страницы 87–113.
  15. ^ Клементс Дж.Д., Лестер Р.А., Тонг Дж., Яр CE, Уэстбрук Г.Л. (ноябрь 1992 г.). «Временной ход глутамата в синаптической щели». Наука . 258 (5087): 1498–1501. Бибкод : 1992Sci...258.1498C. дои : 10.1126/science.1359647. ПМИД  1359647.
  16. ^ Ян Д.Д., Куан С.И., Уитмарш А.Дж., Ринкон М., Чжэн Т.С., Дэвис Р.Дж. и др. (октябрь 1997 г.). «Отсутствие апоптоза, вызванного эксайтотоксичностью, в гиппокампе мышей, лишенных гена Jnk3». Природа . 389 (6653): 865–870. Бибкод : 1997Natur.389..865Y. дои : 10.1038/39899. PMID  9349820. S2CID  4430535.
  17. ^ Анкаркрона М., Дипбукт Дж.М., Бонфоко Э., Животовский Б., Оррениус С., Липтон С.А., Никотера П. (октябрь 1995 г.). «Вызванная глутаматом гибель нейронов: последовательность некроза или апоптоза в зависимости от функции митохондрий». Нейрон . 15 (4): 961–973. дои : 10.1016/0896-6273(95)90186-8 . ПМИД  7576644.
  18. ^ Халсебош CE, Hains BC, Crown ED, Carlton SM (апрель 2009 г.). «Механизмы хронической центральной нейропатической боли после травмы спинного мозга». Обзоры исследований мозга . 60 (1): 202–213. doi :10.1016/j.brainresrev.2008.12.010. ПМК 2796975 . ПМИД  19154757. 
  19. ^ Накамура Т., Чеплак П., Чо Д.Х., Годзик А., Липтон С.А. (август 2010 г.). «S-нитрозилирование Drp1 связывает чрезмерное деление митохондрий с повреждением нейронов при нейродегенерации». Митохондрия . 10 (5): 573–578. дои :10.1016/j.mito.2010.04.007. ПМЦ 2918703 . ПМИД  20447471. 
  20. ^ аб Датта Р., Трапп Б.Д. (январь 2011 г.). «Механизмы нейрональной дисфункции и дегенерации при рассеянном склерозе». Прогресс нейробиологии . 93 (1): 1–12. doi :10.1016/j.pneurobio.2010.09.005. ПМК 3030928 . ПМИД  20946934. 
  21. ^ Ставровская И.Г., Кристал Б.С. (март 2005 г.). «Энергостанция берет под контроль клетку: является ли переход митохондриальной проницаемости жизнеспособной терапевтической мишенью против дисфункции и смерти нейронов?». Свободно-радикальная биология и медицина . 38 (6): 687–697. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2004.11.032. ПМИД  15721979.
  22. ^ Аллен Дж., Ромай-Таллон Р., Браймер К.Дж., Карунчо Х.Дж., Калинчук Л.Е. (2018). «Митохондрии и настроение: митохондриальная дисфункция как ключевой игрок в проявлении депрессии». Границы в неврологии . 12 : 386. дои : 10.3389/fnins.2018.00386 . ПМЦ 5997778 . ПМИД  29928190. 
  23. ^ Ли С, Стис ПК (2001). «Ингибирование и деполяризация Na(+)-K(+)-АТФазы вызывают высвобождение глутамата посредством обратного Na(+)-зависимого транспорта в белом веществе спинного мозга». Нейронаука . 107 (4): 675–683. дои : 10.1016/s0306-4522(01)00385-2. PMID  11720790. S2CID  25693141.
  24. ^ Сигел, Г.Дж., Агранов, Б.В., Альберс Р.В., Фишер С.К., Улер, доктор медицинских наук, ред. (1999). «Глутамат». Базовая нейрохимия: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты (6-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс. п. 287. ИСБН 9780080472072.
  25. ^ аб Хардингем Г.Э., Фукунага Ю., Бадинг Х. (май 2002 г.). «Внесинаптические NMDAR противостоят синаптическим NMDAR, вызывая отключение CREB и пути гибели клеток». Природная неврология . 5 (5): 405–414. дои : 10.1038/nn835. PMID  11953750. S2CID  659716.
  26. ^ Hardingham GE, Bading H (октябрь 2010 г.). «Синаптическая и внесинаптическая передача сигналов рецептором NMDA: последствия нейродегенеративных расстройств». Обзоры природы. Нейронаука . 11 (10): 682–696. дои : 10.1038/nrn2911. ПМЦ 2948541 . ПМИД  20842175. 
  27. ^ Бренд LE (2009). «Воздействие на человека цианобактерий и БМАА». Боковой амиотрофический склероз . 10 (Приложение 2): 85–95. дои : 10.3109/17482960903273585. PMID  19929739. S2CID  37986519.
  28. ^ Вьяс К.Дж., Вайс Дж.Х. (2009). «БМАА - необычный цианобактериальный нейротоксин». Боковой амиотрофический склероз . 10 (Приложение 2): 50–55. дои : 10.3109/17482960903268742. PMID  19929732. S2CID  22391321.
  29. ^ аб Чиу А.С., Герингер М.М., Брейди Н., Гиймен Г.Дж., Уэлч Дж.Х., Нейлан Б.А. (ноябрь 2012 г.). «Экситотоксический потенциал цианотоксина β-метиламино-L-аланина (БМАА) в первичных нейронах человека». Токсикон . 60 (6): 1159–1165. doi :10.1016/j.токсикон.2012.07.169. ПМИД  22885173.
  30. ^ Папапетропулос С (июнь 2007 г.). «Есть ли роль встречающихся в природе цианобактериальных токсинов в нейродегенерации? Парадигма бета-N-метиламино-L-аланин (BMAA)». Нейрохимия Интернэшнл . 50 (7–8): 998–1003. doi :10.1016/j.neuint.2006.12.011. PMID  17296249. S2CID  24476846.
  31. ^ Команда Норд (2007). Анализ, распространенность и токсичность БМАА . Дания: Северные страны. стр. 46–47. ISBN 9789289315418.
  32. ^ Данлоп Р.А., Кокс Пенсильвания, Банак С.А., Роджерс К.Дж. (2013). «Небелковая аминокислота BMAA неправильно включается в белки человека вместо L-серина, вызывая неправильное сворачивание и агрегацию белков». ПЛОС ОДИН . 8 (9): e75376. Бибкод : 2013PLoSO...875376D. дои : 10.1371/journal.pone.0075376 . ПМЦ 3783393 . ПМИД  24086518. 
  33. ^ Холткамп W (март 2012 г.). «Новая наука о BMAA: способствуют ли цианобактерии нейродегенеративным заболеваниям?». Перспективы гигиены окружающей среды . 120 (3): А110–А116. дои : 10.1289/ehp.120-a110. ПМЦ 3295368 . ПМИД  22382274. 
  34. ^ Кокс, Пенсильвания, Дэвис Д.А., Mash DC, Metcalf JS, Banack SA (январь 2016 г.). «Пищевое воздействие токсинов окружающей среды вызывает нейрофибриллярные клубки и отложения амилоида в мозге». Слушания. Биологические науки . 283 (1823): 20152397. doi :10.1098/rspb.2015.2397. ПМЦ 4795023 . ПМИД  26791617. 

дальнейшее чтение