stringtranslate.com

Эксайтотоксичность

Низкая буферизация Ca 2+ и эксайтотоксичность при физиологическом стрессе и патофизиологических состояниях в двигательных нейронах (MN). Низкая буферизация Ca 2+ в уязвимых подъязычных MN при боковом амиотрофическом склерозе (ALS) подвергает митохондрии более высоким нагрузкам Ca 2+ по сравнению с клетками с высокой буферизацией. В нормальных физиологических условиях нейротрансмиттер открывает глутаматные, NMDA и AMPA рецепторные каналы и потенциалзависимые Ca 2+ каналы (VDCC) с высоким высвобождением глутамата, который снова поглощается EAAT1 и EAAT2. Это приводит к небольшому повышению внутриклеточного кальция, который может буферизироваться в клетке. При ALS нарушение в каналах рецепторов глутамата приводит к высокой проводимости кальция, что приводит к высоким нагрузкам Ca 2+ и повышенному риску повреждения митохондрий. Это запускает митохондриальную продукцию активных форм кислорода (ROS), которые затем подавляют функцию глиального EAAT2. Это приводит к дальнейшему повышению концентрации глутамата в синапсе и дальнейшему повышению постсинаптических уровней кальция, способствуя избирательной уязвимости МН при БАС. Джайсвал и др ., 2009. [1]

При эксайтотоксичности нервные клетки страдают от повреждения или смерти, когда уровни в противном случае необходимых и безопасных нейротрансмиттеров, таких как глутамат, становятся патологически высокими, что приводит к чрезмерной стимуляции рецепторов . Например, когда рецепторы глутамата, такие как рецептор NMDA или рецептор AMPA, сталкиваются с чрезмерными уровнями возбуждающего нейротрансмиттера, глутамата, может возникнуть значительное повреждение нейронов. Избыток глутамата позволяет высоким уровням ионов кальция (Ca 2+ ) проникать в клетку . Приток Ca 2+ в клетки активирует ряд ферментов, включая фосфолипазы , эндонуклеазы и протеазы , такие как кальпаин . Эти ферменты продолжают повреждать клеточные структуры, такие как компоненты цитоскелета , мембраны и ДНК. [1] [2] В развитых сложных адаптивных системах, таких как биологическая жизнь, необходимо понимать, что механизмы редко, если вообще когда-либо, являются упрощенно прямыми. Например, NMDA в субтоксических количествах индуцирует выживание нейронов при токсичных уровнях глутамата. [3] [4]

Эксайтотоксичность может быть связана с раком , повреждением спинного мозга , инсультом , черепно-мозговой травмой , потерей слуха (из-за чрезмерного воздействия шума или ототоксичности ), а также с нейродегенеративными заболеваниями центральной нервной системы, такими как рассеянный склероз , болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Паркинсона , алкоголизм , алкогольная абстиненция или гипераммониемия и особенно слишком быстрая абстиненция бензодиазепинов , а также болезнь Хантингтона . [5] [6] Другими распространенными состояниями, которые вызывают чрезмерную концентрацию глутамата вокруг нейронов, являются гипогликемия . Уровень сахара в крови является основным методом удаления глутамата из межсинаптических пространств в месте рецепторов NMDA и AMPA. Лица с эксайтотоксическим шоком никогда не должны впадать в гипогликемию. Пациентам следует вводить 5% глюкозу (декстрозу) внутривенно капельно во время эксайтотоксического шока, чтобы избежать опасного накопления глутамата вокруг нейронов NMDA и AMPA. [ необходима цитата ] Когда 5% глюкоза (декстроза) внутривенно капельно недоступна, высокие уровни фруктозы вводятся перорально. Лечение проводится во время острых стадий эксайтотоксического шока вместе с антагонистами глутамата . Следует избегать обезвоживания, поскольку это также способствует концентрации глутамата в межсинаптической щели [7] и «status epilepticus также может быть вызван накоплением глутамата вокруг межсинаптических нейронов». [8]

История

Вредное воздействие глутамата на центральную нервную систему впервые было отмечено в 1954 году японским ученым Т. Хаяси, который заявил, что прямое применение глутамата вызывает судорожную активность, [9] хотя этот отчет оставался незамеченным в течение нескольких лет. [ необходима ссылка ] DR Lucas и JP Newhouse, отметив, что «однократные дозы [20–30 граммов глутамата натрия у людей] ... вводились внутривенно без постоянных вредных последствий», в 1957 году заметили, что подкожная доза, описанная как «немного меньше летальной», разрушает нейроны во внутренних слоях сетчатки у новорожденных мышей . [10] В 1969 году Джон Олни обнаружил, что это явление не ограничивается сетчаткой, а происходит во всем мозге , и ввел термин эксайтотоксичность. Он также установил, что гибель клеток ограничивается постсинаптическими нейронами, что агонисты глутамата столь же нейротоксичны , как и их эффективность в активации рецепторов глутамата, и что антагонисты глутамата могут остановить нейротоксичность. [11]

В 2002 году Хилмар Бадинг и его коллеги обнаружили, что эксайтотоксичность вызвана активацией рецепторов NMDA, расположенных вне синаптических контактов. [12] Молекулярная основа токсичной внесинаптической сигнализации рецептора NMDA была раскрыта в 2020 году, когда Хилмар Бадинг и его коллеги описали комплекс сигнализации смерти, состоящий из внесинаптического рецептора NMDA и TRPM4 . [13] Разрушение этого комплекса с помощью ингибиторов интерфейса NMDAR/TRPM4 (также известных как «ингибиторы интерфейса») делает внесинаптический рецептор NMDA нетоксичным. [ необходима цитата ]

Патофизиология

Эксайтотоксичность может возникать из-за веществ, вырабатываемых в организме ( эндогенные эксайтотоксины). Глутамат является ярким примером эксайтотоксина в мозге, а также основным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих. [14] В нормальных условиях концентрация глутамата может увеличиваться до 1 мМ в синаптической щели , которая быстро уменьшается в течение миллисекунд. [15] Когда концентрация глутамата вокруг синаптической щели не может быть уменьшена или достигает более высоких уровней, нейрон убивает себя с помощью процесса, называемого апоптозом . [16] [17]

Это патологическое явление может также возникнуть после травмы головного мозга и травмы спинного мозга . В течение нескольких минут после травмы спинного мозга поврежденные нервные клетки в месте поражения выбрасывают глутамат во внеклеточное пространство, где глутамат может стимулировать пресинаптические рецепторы глутамата для усиления высвобождения дополнительного глутамата. [18] Травма головного мозга или инсульт могут вызвать ишемию , при которой кровоток снижается до неадекватного уровня. Ишемия сопровождается накоплением глутамата и аспартата во внеклеточной жидкости , вызывая гибель клеток, которая усугубляется недостатком кислорода и глюкозы . Биохимический каскад, возникающий в результате ишемии и включающий эксайтотоксичность, называется ишемическим каскадом . Из-за событий, возникающих в результате ишемии и активации рецепторов глутамата, у пациентов с травмой головного мозга может быть вызвана глубокая химическая кома для снижения скорости метаболизма мозга (его потребности в кислороде и глюкозе) и экономии энергии для активного удаления глутамата . (Главной целью при искусственной коме является снижение внутричерепного давления , а не метаболизма мозга ). [ необходима цитата ]

Повышенные внеклеточные уровни глутамата приводят к активации проницаемых для Ca 2+ NMDA-рецепторов на миелиновых оболочках и олигодендроцитах , в результате чего олигодендроциты становятся восприимчивыми к притокам Ca 2+ и последующей эксайтотоксичности. [19] [20] Одним из разрушительных результатов избытка кальция в цитозоле является инициирование апоптоза посредством расщепленной обработки каспазой . [20] Другим разрушительным результатом избытка кальция в цитозоле является открытие поры перехода проницаемости митохондрий , поры в мембранах митохондрий , которая открывается, когда органеллы поглощают слишком много кальция. Открытие поры может привести к набуханию митохондрий и высвобождению активных форм кислорода и других белков, которые могут привести к апоптозу . Пора также может заставить митохондрии высвобождать больше кальция. Кроме того, может быть остановлено производство аденозинтрифосфата (АТФ), а АТФ-синтаза может фактически начать гидролизовать АТФ вместо его производства [21] , что, как предполагается, связано с депрессией. [22]

Недостаточное производство АТФ в результате травмы мозга может устранить электрохимические градиенты определенных ионов. Транспортеры глутамата требуют поддержания этих ионных градиентов для удаления глутамата из внеклеточного пространства. Потеря ионных градиентов приводит не только к остановке поглощения глутамата, но и к реверсированию транспортеров. Транспортеры Na + -глутамата на нейронах и астроцитах могут реверсировать свой транспорт глутамата и начать секретировать глутамат в концентрации, способной вызвать эксайтотоксичность. [23] Это приводит к накоплению глутамата и дальнейшей разрушительной активации рецепторов глутамата. [24]

На молекулярном уровне приток кальция — не единственный фактор, ответственный за апоптоз, вызванный эксайтоксичностью. Недавно [25] было отмечено, что активация внесинаптических рецепторов NMDA, вызванная как воздействием глутамата, так и гипоксическими/ишемическими состояниями, активирует отключение белка CREB ( cAMP response element binding) , что в свою очередь вызывает потерю потенциала митохондриальной мембраны и апоптоз. С другой стороны, активация синаптических рецепторов NMDA активирует только путь CREB , который активирует BDNF (нейротрофический фактор мозга), не активируя апоптоз. [25] [26]

Экзогенные эксайтотоксины

Экзогенные эксайтотоксины относятся к нейротоксинам, которые также действуют на постсинаптические клетки, но обычно не встречаются в организме. Эти токсины могут попадать в организм из окружающей среды через раны, прием пищи, воздушное распространение и т. д. [27] Распространенные эксайтотоксины включают аналоги глутамата, которые имитируют действие глутамата на рецепторы глутамата, включая рецепторы AMPA и NMDA. [28]

БМАА

Производное L-аланина β-метиламино-L-аланин ( BMAA ) давно идентифицировано как нейротоксин , который впервые был связан с комплексом бокового амиотрофического склероза / паркинсонизма - деменция ( болезнь Литико-Бодига ) у народа чаморро на Гуаме. [29] Широкое распространение BMAA можно объяснить цианобактериями , которые производят BMAA в результате сложных реакций при азотном стрессе. [30] После проведенных исследований эксайтотоксичность, по-видимому, является вероятным способом действия BMAA, который действует как агонист глутамата , активируя рецепторы AMPA и NMDA и вызывая повреждение клеток даже при относительно низких концентрациях 10 мкМ. [31] Последующий неконтролируемый приток Ca 2+ затем приводит к патофизиологии, описанной выше. Дальнейшие доказательства роли BMAA как эксайтотоксина основаны на способности антагонистов NMDA, таких как MK801, блокировать действие BMAA. [29] Совсем недавно были обнаружены доказательства того, что BMAA неправильно включается вместо L-серина в человеческие белки. [32] [33] Значительная часть исследований, касающихся токсичности BMAA, была проведена на грызунах . Исследование, опубликованное в 2016 году с участием зеленых мартышек (Chlorocebus sabaeus) в Сент-Китсе, которые являются гомозиготными по аллелю apoE4 (APOE-ε4) (состояние, которое у людей является фактором риска болезни Альцгеймера), показало, что у зеленых мартышек, которым перорально вводили BMAA, развились характерные гистопатологические признаки болезни Альцгеймера, включая амилоидные бета-бляшки и накопление нейрофибриллярных клубков. У верветок, которым в ходе испытаний давали меньшие дозы BMAA, было обнаружено коррелятивное снижение этих патологических признаков. Это исследование показывает, что BMAA, экологический токсин, может вызывать нейродегенеративное заболевание в результате взаимодействия гена и окружающей среды. [34] Хотя BMAA был обнаружен в мозговой ткани умерших пациентов с БАС/ПДК, необходимы дополнительные исследования, чтобы проследить нейродегенеративную патологию у людей до BMAA. [ необходима цитата ]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Jaiswal MK, Zech WD, Goos M, Leutbecher C, Ferri A, Zippelius A и др. (июнь 2009 г.). «Нарушение обработки митохондриального кальция в модели культуры клеток mtSOD1 при заболевании мотонейронов». BMC Neuroscience . 10 : 64. doi : 10.1186/1471-2202-10-64 . PMC  2716351 . PMID  19545440.
  2. ^ Manev H, Favaron M, Guidotti A, Costa E (июль 1989). «Задержка увеличения притока Ca2+, вызванная глутаматом: роль в гибели нейронов». Молекулярная фармакология . 36 (1): 106–112. PMID  2568579.
  3. ^ Zheng S, Eacker SM, Hong SJ, Gronostajski RM, Dawson TM, Dawson VL (июль 2010 г.). «Выживание нейронов, вызванное NMDA, опосредовано ядерным фактором IA у мышей». Журнал клинических исследований . 120 (7): 2446–2456. doi :10.1172/JCI33144. PMC 2898580. PMID  20516644 . 
  4. ^ Chuang DM , Gao XM, Paul SM (август 1992 г.). «Воздействие N-метил-D-аспартата блокирует токсичность глутамата в культивируемых мозжечковых гранулярных клетках». Молекулярная фармакология . 42 (2): 210–216. PMID  1355259.
  5. ^ Ким AH, Керчнер GA и Чой DW. Блокирование эксайтотоксичности или глутаматергического шторма. Глава 1 в CNS Neuroprotection . Редакторы Marcoux FW и Choi DW. Springer, Нью-Йорк. 2002. Страницы 3-36
  6. ^ Hughes JR (июнь 2009). «Приступы отмены алкоголя». Эпилепсия и поведение . 15 (2): 92–97. doi :10.1016/j.yebeh.2009.02.037. PMID  19249388. S2CID  20197292.
  7. ^ Камачо А, Массье Л (январь 2006 г.). «Роль транспортеров глутамата в клиренсе и высвобождении глутамата во время ишемии и ее связь с гибелью нейронов». Архив медицинских исследований . 37 (1): 11–18. doi :10.1016/j.arcmed.2005.05.014. PMID  16314180.
  8. ^ Fujikawa DG (декабрь 2005 г.). «Длительные припадки и повреждение клеток: понимание связи». Epilepsy & Behavior . 7 (Suppl 3): S3-11. doi :10.1016/j.yebeh.2005.08.003. PMID  16278099. S2CID  27515308.
  9. ^ Watkins JC, Jane DE (январь 2006 г.). «История глутамата». British Journal of Pharmacology . 147 (Suppl 1): S100–S108. doi :10.1038/sj.bjp.0706444. PMC 1760733. PMID  16402093 . 
  10. ^ Lucas DR, Newhouse JP (август 1957). «Токсическое действие L-глутамата натрия на внутренние слои сетчатки». Архивы офтальмологии AMA . 58 (2): 193–201. doi :10.1001/archopht.1957.00940010205006. PMID  13443577.
  11. ^ Olney JW (май 1969). «Поражения мозга, ожирение и другие нарушения у мышей, леченных глутаматом натрия». Science . 164 (3880): 719–721. Bibcode :1969Sci...164..719O. doi :10.1126/science.164.3880.719. hdl : 10217/207298 . PMID  5778021. S2CID  46248201.
  12. ^ Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H (май 2002). «Внесинаптические NMDAR противостоят синаптическим NMDAR, запуская пути отключения CREB и гибели клеток». Nature Neuroscience . 5 (5): 405–414. doi :10.1038/nn835. PMID  11953750. S2CID  659716.
  13. ^ Yan J, Bengtson CP, Buchthal B, Hagenston AM, Bading H (октябрь 2020 г.). «Связь рецепторов NMDA и TRPM4 направляет открытие нетрадиционных нейропротекторов». Science . 370 (6513): eaay3302. doi :10.1126/science.aay3302. PMID  33033186. S2CID  222210921.
  14. ^ Temple MD, O'Leary DM и Faden AI. Роль рецепторов глутамата в патофизиологии травматического повреждения ЦНС. Глава 4 в книге Head Trauma: Basic, Preclinical, and Clinical Directions . Редакторы Miller LP и Hayes RL. Совместно с Newcomb JK. John Wiley and Sons, Inc. Нью-Йорк. 2001. Страницы 87-113.
  15. ^ Clements JD, Lester RA, Tong G, Jahr CE, Westbrook GL (ноябрь 1992 г.). «Ход глутамата в синаптической щели». Science . 258 (5087): 1498–1501. Bibcode :1992Sci...258.1498C. doi :10.1126/science.1359647. PMID  1359647.
  16. ^ Yang DD, Kuan CY, Whitmarsh AJ, Rincón M, Zheng TS, Davis RJ и др. (октябрь 1997 г.). «Отсутствие апоптоза, вызванного эксайтотоксичностью, в гиппокампе мышей, лишенных гена Jnk3». Nature . 389 (6653): 865–870. Bibcode :1997Natur.389..865Y. doi :10.1038/39899. PMID  9349820. S2CID  4430535.
  17. ^ Ankarcrona M, Dypbukt JM, Bonfoco E, Zhivotovsky B, Orrenius S, Lipton SA, Nicotera P (октябрь 1995 г.). «Глутамат-индуцированная гибель нейронов: последовательность некроза или апоптоза в зависимости от функции митохондрий». Neuron . 15 (4): 961–973. doi : 10.1016/0896-6273(95)90186-8 . PMID  7576644.
  18. ^ Hulsebosch CE, Hains BC, Crown ED, Carlton SM (апрель 2009 г.). «Механизмы хронической центральной невропатической боли после повреждения спинного мозга». Brain Research Reviews . 60 (1): 202–213. doi :10.1016/j.brainresrev.2008.12.010. PMC 2796975. PMID  19154757 . 
  19. ^ Nakamura T, Cieplak P, Cho DH, Godzik A, Lipton SA (август 2010 г.). «S-нитрозилирование Drp1 связывает чрезмерное деление митохондрий с повреждением нейронов при нейродегенерации». Mitochondrion . 10 (5): 573–578. doi :10.1016/j.mito.2010.04.007. PMC 2918703 . PMID  20447471. 
  20. ^ ab Dutta R, Trapp BD (январь 2011 г.). «Механизмы нейрональной дисфункции и дегенерации при рассеянном склерозе». Progress in Neurobiology . 93 (1): 1–12. doi :10.1016/j.pneurobio.2010.09.005. PMC 3030928. PMID 20946934  . 
  21. ^ Ставровская ИГ, Кристал БС (март 2005). «Электростанция берет под контроль клетку: является ли переход митохондриальной проницаемости жизнеспособной терапевтической целью против нейрональной дисфункции и смерти?». Free Radical Biology & Medicine . 38 (6): 687–697. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2004.11.032. PMID  15721979.
  22. ^ Allen J, Romay-Tallon R, Brymer KJ, Caruncho HJ, Kalynchuk LE (2018). «Митохондрии и настроение: митохондриальная дисфункция как ключевой игрок в проявлении депрессии». Frontiers in Neuroscience . 12 : 386. doi : 10.3389/fnins.2018.00386 . PMC 5997778. PMID  29928190. 
  23. ^ Li S, Stys PK (2001). «Ингибирование и деполяризация Na(+)-K(+)-АТФазы вызывают высвобождение глутамата через обратный Na(+)-зависимый транспорт в белом веществе спинного мозга». Neuroscience . 107 (4): 675–683. doi :10.1016/s0306-4522(01)00385-2. PMID  11720790. S2CID  25693141.
  24. ^ Siegel, GJ, Agranoff, BW, Albers RW, Fisher SK, Uhler MD, ред. (1999). "Glutamate". Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular, and Medical Aspects (6-е изд.). Филадельфия: Lippincott, Williams & Wilkins. стр. 287. ISBN 9780080472072.
  25. ^ ab Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H (май 2002 г.). «Внесинаптические NMDAR противостоят синаптическим NMDAR, запуская пути отключения CREB и гибели клеток». Nature Neuroscience . 5 (5): 405–414. doi :10.1038/nn835. PMID  11953750. S2CID  659716.
  26. ^ Hardingham GE, Bading H (октябрь 2010 г.). «Синаптическая и внесинаптическая передача сигналов рецептора NMDA: последствия для нейродегенеративных расстройств». Nature Reviews. Neuroscience . 11 (10): 682–696. doi :10.1038/nrn2911. PMC 2948541 . PMID  20842175. 
  27. ^ Brand LE (2009). «Воздействие цианобактерий на человека и BMAA». Боковой амиотрофический склероз . 10 (Suppl 2): ​​85–95. doi :10.3109/17482960903273585. PMID  19929739. S2CID  37986519.
  28. ^ Vyas KJ, Weiss JH (2009). «BMAA — необычный цианобактериальный нейротоксин». Боковой амиотрофический склероз . 10 (Suppl 2): ​​50–55. doi :10.3109/17482960903268742. PMID  19929732. S2CID  22391321.
  29. ^ ab Chiu AS, Gehringer MM, Braidy N, Guillemin GJ, Welch JH, Neilan BA (ноябрь 2012 г.). "Эксайтотоксический потенциал цианотоксина β-метил-амино-L-аланина (BMAA) в первичных нейронах человека". Toxicon . 60 (6): 1159–1165. Bibcode :2012Txcn...60.1159C. doi :10.1016/j.toxicon.2012.07.169. PMID  22885173.
  30. ^ Papapetropoulos S (июнь 2007 г.). «Есть ли роль для естественных цианобактериальных токсинов в нейродегенерации? Парадигма бета-N-метиламино-L-аланина (BMAA)». Neurochemistry International . 50 (7–8): 998–1003. doi :10.1016/j.neuint.2006.12.011. PMID  17296249. S2CID  24476846.
  31. ^ Team Nord (2007). Анализ, встречаемость и токсичность BMAA . Дания: Nordic. стр. 46–47. ISBN 9789289315418.
  32. ^ Dunlop RA, Cox PA, Banack SA, Rodgers KJ (2013). «Небелковая аминокислота BMAA неправильно включается в человеческие белки вместо L-серина, вызывая неправильное сворачивание и агрегацию белков». PLOS ONE . ​​8 (9): e75376. Bibcode :2013PLoSO...875376D. doi : 10.1371/journal.pone.0075376 . PMC 3783393 . PMID  24086518. 
  33. ^ Holtcamp W (март 2012 г.). «Развивающаяся наука о BMAA: способствуют ли цианобактерии нейродегенеративным заболеваниям?». Environmental Health Perspectives . 120 (3): A110–A116. doi :10.1289/ehp.120-a110. PMC 3295368. PMID 22382274  . 
  34. ^ Cox PA, Davis DA, Mash DC, Metcalf JS, Banack SA (январь 2016 г.). «Воздействие токсина окружающей среды на организм человека вызывает образование нейрофибриллярных клубков и отложение амилоида в мозге». Труды. Биологические науки . 283 (1823): 20152397. doi :10.1098/rspb.2015.2397. PMC 4795023. PMID  26791617 . 

Дальнейшее чтение