При эксайтотоксичности нервные клетки повреждаются или погибают , когда уровни необходимых и безопасных нейротрансмиттеров , таких как глутамат , становятся патологически высокими, что приводит к чрезмерной стимуляции рецепторов . Например, когда рецепторы глутамата , такие как рецептор NMDA или рецептор AMPA, сталкиваются с чрезмерным уровнем возбуждающего нейротрансмиттера глутамата, может последовать значительное повреждение нейронов. Избыток глютамата позволяет высокому уровню ионов кальция (Ca 2+ ) проникать в клетку . Приток Ca 2+ в клетки активирует ряд ферментов, включая фосфолипазы , эндонуклеазы и протеазы , такие как кальпаин . Эти ферменты повреждают клеточные структуры, такие как компоненты цитоскелета , мембраны и ДНК. [1] [2] В развитых, сложных адаптивных системах , таких как биологическая жизнь, необходимо понимать, что механизмы редко, если вообще когда-либо, являются упрощенно-прямыми. Например, NMDA в субтоксичных количествах индуцирует выживание нейронов при токсичных уровнях глутамата. [3] [4]
Эксайтотоксичность может быть связана с раком , травмой спинного мозга , инсультом , черепно-мозговой травмой , потерей слуха (из-за чрезмерного воздействия шума или ототоксичности ), а также с нейродегенеративными заболеваниями центральной нервной системы , такими как рассеянный склероз , болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз (АЛС). , болезнь Паркинсона , алкоголизм , алкогольная абстиненция или гипераммониемия и особенно быстрая отмена бензодиазепинов , а также болезнь Хантингтона . [5] [6] Другими распространенными состояниями, которые вызывают чрезмерную концентрацию глютамата вокруг нейронов, являются гипогликемия . Уровень сахара в крови является основным методом удаления глютамата из межсинаптических пространств на участках рецепторов NMDA и AMPA. Лица, находящиеся в эксайтотоксическом шоке, ни в коем случае не должны впадать в гипогликемию. Пациентам следует вводить капельно 5% раствор глюкозы (декстрозы) во время эксайтотоксического шока, чтобы избежать опасного накопления глютамата вокруг нейронов NMDA и AMPA. [ нужна ссылка ] Когда капельница с 5% глюкозой (декстрозой) внутривенно недоступна, высокие дозы фруктозы назначаются перорально. Лечение проводят в острой стадии эксайтотоксического шока совместно с антагонистами глутамата . Следует избегать обезвоживания, поскольку оно также способствует повышению концентрации глютамата в межсинаптической щели [7] и «эпилептический статус также может быть вызван накоплением глютамата вокруг межсинаптических нейронов». [8]
Вредное воздействие глютамата на центральную нервную систему впервые наблюдал в 1954 г. японский учёный Т. Хаяси, который заявил, что прямое применение глютамата вызывает судорожную активность [9] , однако в течение нескольких лет это сообщение оставалось незамеченным. [ нужна ссылка ] Д-р Лукас и Дж. П. Ньюхаус, отметив, что «однократные дозы [20–30 граммов глутамата натрия у людей] ... вводились внутривенно без необратимых побочных эффектов», заметили в 1957 году, что подкожная доза описывает как «немногим менее чем смертельный», разрушал нейроны внутренних слоев сетчатки новорожденных мышей . [10] В 1969 году Джон Олни обнаружил, что это явление не ограничивается сетчаткой, а происходит по всему мозгу , и ввел термин «эксайтотоксичность». Он также установил, что гибель клеток ограничивается постсинаптическими нейронами, что агонисты глутамата настолько же нейротоксичны , насколько и их эффективность в активации глутаматных рецепторов, и что антагонисты глутамата могут остановить нейротоксичность. [11]
В 2002 году Хилмар Бадинг и его коллеги обнаружили, что эксайтотоксичность вызвана активацией рецепторов NMDA , расположенных за пределами синаптических контактов. [12] Молекулярная основа передачи сигналов токсичного экстрасинаптического рецептора NMDA была раскрыта в 2020 году, когда Хилмар Бэдинг и его коллеги описали сигнальный комплекс смерти, который состоит из экстрасинаптического рецептора NMDA и TRPM4 . [13] Разрушение этого комплекса с помощью ингибиторов интерфейса NMDAR/TRPM4 (также известных как «ингибиторы интерфейса») делает экстрасинаптический рецептор NMDA нетоксичным. [ нужна цитата ]
Эксайтотоксичность может возникать из-за веществ, вырабатываемых в организме ( эндогенные экситотоксины). Глутамат является ярким примером экситотоксина в головном мозге, а также основным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих. [14] В нормальных условиях концентрация глутамата может увеличиваться до 1 мМ в синаптической щели , которая быстро снижается в течение миллисекунд. [15] Когда концентрация глутамата вокруг синаптической щели не может быть уменьшена или достигает более высокого уровня, нейрон убивает себя в результате процесса, называемого апоптозом . [16] [17]
Это патологическое явление может возникнуть также после черепно-мозговой травмы и травмы спинного мозга . Через несколько минут после травмы спинного мозга поврежденные нервные клетки в месте повреждения выделяют глутамат во внеклеточное пространство, где глутамат может стимулировать пресинаптические рецепторы глутамата, усиливая высвобождение дополнительного глутамата. [18] Травма головного мозга или инсульт могут вызвать ишемию , при которой кровоток снижается до неадекватного уровня. Ишемия сопровождается накоплением глутамата и аспартата во внеклеточной жидкости , вызывая гибель клеток, которая усугубляется недостатком кислорода и глюкозы . Биохимический каскад , возникающий в результате ишемии и сопровождающийся эксайтотоксичностью, называется ишемическим каскадом . Из-за событий, возникающих в результате ишемии и активации глутаматных рецепторов, у пациентов с черепно-мозговой травмой может возникнуть глубокая химическая кома , чтобы снизить скорость метаболизма мозга (его потребность в кислороде и глюкозе) и сэкономить энергию, которая будет использована для активного удаления глутамата. . (Основной целью искусственной комы является снижение внутричерепного давления , а не метаболизма головного мозга ). [ нужна цитата ]
Повышенные уровни внеклеточного глутамата приводят к активации проницаемых для Ca 2+ NMDA-рецепторов на миелиновых оболочках и олигодендроцитах , в результате чего олигодендроциты становятся чувствительными к притоку Ca 2+ и последующей эксайтотоксичности. [19] [20] Одним из разрушительных последствий избытка кальция в цитозоле является инициация апоптоза в результате расщепления каспазы . [20] Еще одним повреждающим результатом избытка кальция в цитозоле является открытие поры перехода проницаемости митохондрий , поры в мембранах митохондрий, которая открывается, когда органеллы поглощают слишком много кальция. Открытие пор может привести к набуханию митохондрий и высвобождению активных форм кислорода и других белков, что может привести к апоптозу . Поры также могут заставлять митохондрии выделять больше кальция. Кроме того, производство аденозинтрифосфата (АТФ) может быть остановлено, а АТФ-синтаза фактически может начать гидролизовать АТФ вместо его производства [21] , что, как предполагается, участвует в депрессии. [22]
Недостаточное производство АТФ в результате травмы головного мозга может устранить электрохимические градиенты определенных ионов. Транспортерам глутамата требуется поддержание этих ионных градиентов для удаления глутамата из внеклеточного пространства. Потеря ионных градиентов приводит не только к остановке поглощения глутамата, но и к обращению вспять транспортеров. Транспортеры Na + -глутамата на нейронах и астроцитах могут обратить вспять транспорт глутамата и начать секретировать глутамат в концентрации, способной вызвать эксайтотоксичность. [23] Это приводит к накоплению глутамата и дальнейшей повреждающей активации глутаматных рецепторов. [24]
На молекулярном уровне приток кальция — не единственный фактор, ответственный за апоптоз, вызванный экзитоксичностью. Недавно [25] было отмечено, что экстрасинаптическая активация рецептора NMDA, вызванная как воздействием глутамата, так и гипоксическими/ишемическими состояниями, активирует отключение белка CREB ( связывание элемента ответа цАМФ ), что, в свою очередь, вызывает потерю мембранного потенциала митохондрий и апоптоз. С другой стороны, активация синаптических NMDA-рецепторов активировала только путь CREB , который активирует BDNF (нейротрофический фактор головного мозга), не активируя апоптоз. [25] [26]
Экзогенные экситотоксины относятся к нейротоксинам, которые также действуют на постсинаптические клетки, но обычно не обнаруживаются в организме. Эти токсины могут проникать в организм организма из окружающей среды через раны, прием пищи, распространение по воздуху и т. д. [27] Общие экситотоксины включают аналоги глутамата, которые имитируют действие глутамата на рецепторы глутамата, включая рецепторы AMPA и NMDA. [28]
Производное L-аланина β-метиламино-L-аланин ( BMAA ) уже давно идентифицировано как нейротоксин , который впервые был связан с комплексом бокового амиотрофического склероза / паркинсонизма и деменции ( болезнь Литико-бодиг ) у народа чаморро на Гуаме. [29] Широкое распространение БМАА можно объяснить цианобактериями , которые производят БМАА в результате сложных реакций в условиях азотного стресса. [30] Согласно исследованиям, эксайтотоксичность, по-видимому, является вероятным механизмом действия BMAA, который действует как агонист глутамата , активируя рецепторы AMPA и NMDA и вызывая повреждение клеток даже при относительно низких концентрациях в 10 мкМ. [31] Последующий неконтролируемый приток Ca 2+ приводит к патофизиологии, описанной выше. Дальнейшие доказательства роли BMAA как экситотоксина основаны на способности антагонистов NMDA, таких как MK801, блокировать действие BMAA. [29] Совсем недавно были обнаружены доказательства того, что BMAA ошибочно включается вместо L-серина в белки человека. [32] [33] Значительная часть исследований, касающихся токсичности БМАА, проводилась на грызунах . Исследование, опубликованное в 2016 году на верветках (Chlorocebus sabaeus) в Сент-Китсе, гомозиготных по аллелю апоЕ4 (APOE-ε4) (состояние, которое у людей является фактором риска развития болезни Альцгеймера), показало, что у верветок, которым перорально вводили БМАА, развивались отличительные гистопатологические особенности болезни Альцгеймера, включая бета-амилоидные бляшки и накопление нейрофибриллярных клубков. Было обнаружено, что у верветок, участвовавших в исследовании, получавших меньшие дозы BMAA, наблюдалось соответствующее снижение этих патологий. Это исследование показывает, что BMAA, токсин окружающей среды, может вызывать нейродегенеративные заболевания в результате взаимодействия гена и окружающей среды. [34] Хотя BMAA был обнаружен в ткани головного мозга умерших пациентов с БАС/PDC, необходимы дальнейшие исследования, чтобы проследить нейродегенеративную патологию у людей до BMAA. [ нужна цитата ]