Энтректиниб , продаваемый под торговой маркой Rozlytrek , является противораковым препаратом, используемым для лечения ROS1-положительного немелкоклеточного рака легких и NTRK-положительных солидных опухолей. [5] Это селективный ингибитор тирозинкиназы (TKI) тропомиозиновых рецепторных киназ (TRK) A, B и C, онкогена C-ros 1 ( ROS1 ) и киназы анапластической лимфомы (ALK). [5]
Наиболее распространенные побочные эффекты включают усталость, запор, дисгевзию (нарушения вкуса), отек (опухоль с задержкой жидкости), головокружение , диарею , тошноту (плохое самочувствие), дизестезию (неприятное и ненормальное ощущение при прикосновении), одышку (затрудненное дыхание), анемию (низкий уровень эритроцитов), увеличение веса, повышение уровня креатинина в крови (возможный признак проблем с почками), боль, когнитивные расстройства (проблемы со способностью думать, учиться и запоминать), рвоту, кашель и лихорадку. [6] [8]
Он был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в августе 2019 года, [8] [9] [10] в Австралии в мае 2020 года, [1] и в Европейском союзе в июле 2020 года. [6]
В США энтректиниб показан для лечения пациентов с раком, положительным по ROS1 (имеющим определенную генетическую особенность (биомаркер)). [5] Его следует использовать у пациентов с солидными опухолями, которые: [11]
Энтректиниб не одобрен для применения у лиц младше двенадцати лет. [5] [6] [11]
В Европейском союзе энтректиниб в качестве монотерапии показан для лечения взрослых и подростков в возрасте двенадцати лет и старше с солидными опухолями, экспрессирующими слияние генов нейротрофической тирозиновой рецепторной киназы (NTRK) [6]
Он также показан для лечения взрослых с ROS1-положительным прогрессирующим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), ранее не получавших лечения ингибиторами ROS1. [6]
Распространенные побочные эффекты энтректиниба включают усталость, запор, дисгевзию, отек, головокружение, диарею, тошноту, дизестезию, одышку, миалгию, когнитивные нарушения, увеличение веса, кашель, рвоту, лихорадку, артралгию и нарушения зрения. [8]
Наиболее серьезными побочными эффектами энтректиниба являются застойная сердечная недостаточность, нарушения со стороны центральной нервной системы, переломы скелета, гепатотоксичность, гиперурикемия, удлинение интервала QT и нарушения зрения. [8]
В США энтректиниб имеет статус орфанного препарата и статус редкого детского заболевания для лечения нейробластомы и статус орфанного препарата для лечения TrkA-, TrkB-, TrkC-, ROS1- и ALK-положительного немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) и метастатического колоректального рака (мКРР). [12] [ неудачная проверка ] Он имеет статус орфанного препарата ЕС для лечения нейробластомы. [13] FDA одобрило энтректиниб для людей с ROS1-положительным, метастатическим немелкоклеточным раком легких и солидными опухолями, положительными по слиянию генов NTRK. [14] Это первое одобренное FDA лечение, разработанное для воздействия как на ROS1, так и на NTRK, которое также показывает ответ при раке, который распространился на мозг. [15] В июне 2019 года Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (MHLW) одобрило препарат для лечения взрослых и детей с рецидивирующими солидными опухолями, положительными по слиянию NTRK. [16]
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило энтректиниб на основании доказательств, полученных в ходе четырех клинических испытаний с участием 355 пациентов с различными типами солидных опухолей: испытание 1 (EudraCT 2012-000148-88), испытание 2 (NCT02097810), испытание 3 (NCT02568267) [17] и испытание 4 (NCT02650401). [18] Испытания проводились в Соединенных Штатах, Европе и Азиатско-Тихоокеанском регионе. [18] [11]
FDA предоставило энтректинибу ускоренное одобрение, приоритетное рассмотрение , статус прорывной терапии и статус орфанного препарата . [8] Одобрение Розлитрека было предоставлено компании Genentech, Inc. [8]
Процесс опухолеобразования часто включает в себя события активации протеинкиназы, которые могут быть результатом либо мутаций , либо хромосомных перестроек. [19] [20] Перестройки генов, приводящие к экспрессии конститутивно активированных рецепторов слияния тирозинкиназы , все чаще определяются как общая черта злокачественных новообразований за последние три десятилетия, и был продемонстрирован успех использования этих перестроек в качестве мишеней для разработки лекарств. [20] [21]
Экспрессия таких слияний генов в опухоли может создать явление, называемое « зависимостью от онкогенов », при котором опухоль становится зависимой от сигнализации аберрантного пути киназы, тем самым делая ее выживание и продолжающуюся пролиферацию исключительно чувствительными к целенаправленному ингибированию с помощью низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы. [20] Экспрессия белков, кодируемых этими генами слияния тирозинкиназы, в большинстве случаев может быть показана как функционирующая независимо как онкогенные драйверы, способные активировать критические нисходящие пути, вовлеченные в злокачественный фенотип, что приводит к трансформации клеток in vitro . [20] Некоторые из наиболее важных киназ, которые, как было показано, подвергаются перестройке при раке человека, включают анапластическую лимфома киназу (ALK), ROS1 киназу и нейротрофические рецепторные тирозинкиназы (NTRK). [20] [21] [22] [23]
Энтректиниб является селективным ингибитором тирозинкиназы со специфичностью, при низких наномолярных концентрациях, ко всем трем белкам Trk (кодируемым генами NTRK1, 2 и 3 соответственно), а также к тирозинкиназам рецепторов ROS1 и ALK. [24] Препарат вводится перорально один раз в день и изучается [ когда? ] у пациентов, у которых в опухолях были выявлены слияния в NTRK1/2/3, ALK или ROS1 . [25] Как ингибитор ROS1, энтректиниб продемонстрировал в клеточных антипролиферативных исследованиях, что он имеет в 36 раз большую эффективность против ROS1 по сравнению с другим коммерчески доступным ингибитором ROS1, кризотинибом. [26]
Энтректиниб также продемонстрировал эффективность in vitro против потенциальных мутаций резистентности к ингибиторам Trk, таких как NTRK1 F589L, NTRK1 V573M, NTRK1 G667S. [26]
В настоящее время [ когда? ] энтректиниб проходит испытания в глобальном клиническом исследовании II фазы под названием STARTRK-2. [17] Промежуточные результаты двух продолжающихся испытаний I фазы были представлены на конференции Американской ассоциации по исследованию рака AACR 2016 года в апреле 2016 года: [26] среди пациентов, получавших энтректиниб, у четырех пациентов были опухоли, содержащие слияния NTRK, включая пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), метастатическим колоректальным раком , раком слюнных желез и астроцитомой. [ необходима ссылка ]
Предварительные результаты, полученные с энтректинибом в исследованиях фазы I у пациентов со слияниями NTRK/ROS1/ALK, привели к началу открытого многоцентрового глобального исследования II фазы [17] для изучения использования энтректиниба у пациентов с опухолями с этими перестройками генов. В исследование будут включены все пациенты с солидной опухолью, имеющие доказательства слияния NTRK/ROS1/ALK, при условии, что пациент соответствует всем остальным критериям включения. Примерами таких типов опухолей являются НМРЛ , мКРР , рак слюнных желез , саркома , меланома , рак щитовидной железы , глиобластома , астроцитома , холангиокарцинома , лимфома и другие. [ требуется цитирование ]
Он был одобрен для медицинского применения в США в августе 2019 года [10] и в Австралии в мае 2020 года [1].
Исследования энтректиниба проводились компанией Ignyta Pharmaceuticals. [28] 21 декабря 2017 года компания Roche объявила о планах покупки Ignyta за 1,7 млрд долларов. [29]
Энтректиниб — международное непатентованное наименование (МНН). [30]
{{cite journal}}
: CS1 maint: DOI inactive as of September 2024 (link)