stringtranslate.com

Эоксин

эоксин А4

Эоксины, как предполагается, являются семейством провоспалительных эйкозаноидов (сигнальных соединений, которые регулируют воспалительные и иммунные реакции). Они вырабатываются человеческими эозинофилами (классом белых кровяных клеток ), тучными клетками , клеточной линией Рида-Штернберга L1236, полученной из лимфомы Ходжкина , и некоторыми другими тканями. Эти клетки вырабатывают эоксины, первоначально метаболизируя арахидоновую кислоту , жирную кислоту омега-6 (ω-6) , с помощью любого фермента, обладающего активностью 15-липоксигеназы . Продукт этого начального метаболического этапа, 15(S)-гидропероксиэйкозатетраеновая кислота , затем преобразуется в серию эоксинов теми же ферментами, которые метаболизируют 5-липоксигеназный продукт метаболизма арахидоновой кислоты, т. е. 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту в серию лейкотриенов . [1] [2] То есть, эоксины являются 14,15-дизамещенными аналогами 5,6-дизамещенных лейкотриенов . [ 2] [3]

Тесно связанный набор метаболитов 15-липоксигеназы происходит из анандамида (т. е. арахидоновой кислоты, содержащей этаноламин, этерифицированный по его карбоксильному остатку). Эти эоксиноподобные метаболиты, называемые эоксамидами , также образуются клетками Рида-Штернберга L1235 и, как предполагается, играют роль в болезни Ходжкина. [4]

Предполагается, что эоксины способствуют воспалению при аллергии дыхательных путей и развитию и/или прогрессированию некоторых видов рака , в частности лимфомы Ходжкина (рак, возникающий из белых кровяных клеток), рака предстательной железы и карциномы толстой кишки . [3]

История и название

Эоксины являются 14,15-аналогами LTA4 , LTC4 , LTD4 и LTE4 . Поскольку лейкотриены и 14,15-лейкотриены имеют очень похожие названия, 14,15-лейкотриены были переименованы в «эоксины», чтобы избежать путаницы, которая могла возникнуть при упоминании обеих групп как «лейкотриенов». [2] [5] Эоксины получили свое название от эозинофилов , типа клеток, где они изначально были обнаружены в изобилии. [2] [5]

Типы

Как указано в следующем разделе «Биохимия», существует 4 типа химически различных эоксинов, которые производятся последовательно из 15-липоксигеназного метаболита арахидоновой кислоты, а именно, 15( S )-гидроперокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеновой кислоты (т.е. 15(S)-HpETE):

Биохимия

15-липоксигеназа (т. е. ALOX15 или ALOX15B ) метаболизирует арахидоновую кислоту до 15( S )-HpETE (см. 15-гидроксикозатетраеновая кислота ); 15( S )-HpETE затем преобразуется в его 14,15- транс -эпоксид, 14,15-транс-эпоксид оксидо-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E -эйкозатетраеновую кислоту (т.е. эоксин A 4 (также называемый EXA 4 ) одной из 15-липоксигеназ. Затем 15-(S)-HpETE метаболизируется в 14(R)-глутотионил-15(S)гидрокси-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E -эйкозатетраеновую кислоту (т.е. эоксин C 4 или EXC 4 ) путем конъюгации с глутатионом под действием лейкотриеновой синтазы C4 . [2] [3] [6] EXC 4 содержит глутатион (т.е. γ-L-глутамил-L-цистеинилглицин), связанный в конфигурации R с углеродом 14. EXC 4 далее метаболизируется путем удаления остатка γ-L-глутамила с образованием EXD 4 , который в свою очередь далее метаболизируется путем удаления остатка глицина с образованием EXE 4 . [2] Эти метаболические превращения аналогичны и поэтому считаются опосредованными теми же ферментами, которые метаболизируют 5-гидропероксиэйкозатетраенокарбоновую кислоту арахидоновой кислоты (т. е. 5(S)-HpETE) в пептид-лейкотриены, LTA 4 , LTC 4 , LTD 4 и LTE 4 . [2] [3] [6]

Последовательность пути образования эоксина выглядит следующим образом: [3] [7] [8]

  1. Арахидоновая кислота → 15( S )-гидроперокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеновая кислота (15( S )-HPETE)) через 15-LOX-1 или, возможно, 15-LOX-2 , т.е. ALOX15 и ALOX15B, соответственно
  2. 15( S )-HPETE → EXA4 через 15-LOX-1
  3. EXA4 → EXC4 через LTC4-синтазу, также известную как «глутатион S-трансфераза II»
  4. EXC4 → EXD4 через неопознанный фермент класса гамма-глутамилтрансферазы
  5. EXD4 → EXE4 через неопознанный фермент класса дипептидаз

Метаболический путь арахидоновой кислоты + O 2 → 15 (S) -HpETE → EXA 4 → EXC 4 → EXD 4 → EXE 4 аналогичен пути образования лейкотриенов (т. е. арахидоновой кислоты + O 2 → 5(S)-HpETE → LTA 4 → LTC 4 → LTD 4 → LTE 4 ). EXA 4 , подобно LXA 4 , рассматривается как внутриклеточный промежуточный продукт, который быстро преобразуется в продукты нисходящего потока, в то время как EXC 4 , EXD 4 и EXE 4 , подобно LTC 4 , LTD 4 и LTE 4 , рассматриваются как внеклеточные агенты, которые стимулируют функцию клеток. [2] [3] [6]

Источники

Клетки и ткани, богатые активностью 15-LOX-1, такие как человеческие эозинофилы , тучные клетки , полученные из пуповины , носовые полипы у лиц с аллергией, эпителиальные клетки дыхательных путей и клетки Рида-Штернберга L1236, полученные из опухолей болезни Ходжкина, производят эоксины. [2] [3] [6] [9] EC4 также производится смесью полиморфноядерных нейтрофилов и эозинофилов, выделенных из крови обработанных аллергеном мини-свиней, а ECA4 производится мышиными эозинофилами; из-за отсутствия 15-LOX-1 предполагается, что эти клетки используют 12/15-липоксигеназу для инициирования этого синтеза. [10] Действительно, мыши с дефицитом 12/15-липооксигеназы демонстрируют ослабленную аллергическую воспалительную реакцию дыхательных путей по сравнению с контрольными мышами дикого типа. [3]

Функция

Эоксины были впервые определены в 2008 году и до сих пор не установлено, что они играют какую-либо роль в физиологии или патологии человека. Однако их выработка стимулируется в человеческих эозинофилах физиологическими агонистами, такими как простагландин D2 , лейкотриен C4 и интерлейкин 5. [ 2] Кроме того, эоксины стимулируют сосудистую проницаемость в системе модели эндотелия сосудов человека ex vivo, [2] и в небольшом исследовании 32 добровольцев выработка EXC4 эозинофилами, выделенными от тяжелых и непереносимых аспирина астматиков, была выше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с легкой формой астмы. [11] Эти результаты привели к предположениям, что эоксины оказывают провоспалительное действие и участвуют в тяжелой астме, приступах астмы, вызванных аспирином, и, возможно, других аллергических реакциях. Последующее исследование показало, что уровень эоксина в выдыхаемом воздухе у лиц с астмой, чувствительных и не переносящих аспирин, не повышался после приема аспирина и не коррелировал с тяжестью заболевания. [12]

Продукция эоксинов клетками Рида-Штернберга также привела к предположению, что они участвуют в лимфоме Ходжкина и, возможно, в раке предстательной железы, раке толстой кишки и других типах рака. [3]

Эоксамиды

Было показано, что те же самые пути, которые метаболизируют арахидоновую кислоту в эоксины, метаболизируют анандамид , N- арахидоноилэтаноламин (т. е. арахидоновую кислоту, содержащую этаноламин, этерифицированный по ее карбоксильному остатку) в набор эоксамидов, которые идентичны своим аналогам эоксина, за исключением того, что они обладают эфиром этаноламина. Эти метаболиты были названы EXA 4 этаноламид, EXC 4 этаноламид, EXD 4 этаноламид и EXE 4 этаноламид. Эти продукты были образованы клеточной линией L1236 Reed Sternberg, представленной анандамидом; человеческие тромбоциты, представленные эоксамидомA 4, продуцировали EXC 4 этаноламид, EXD 4 этаноламид и EXE 4 этаноламид. Активность и функция этих метаболитов этаноламида не были описаны. [4]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Greene ER, Huang S, Serhan CN, Panigrahy D (ноябрь 2011 г.). «Регуляция воспаления при раке эйкозаноидами». Prostaglandins Other Lipid Mediat . 96 (1–4): 27–36. doi :10.1016/j.prostaglandins.2011.08.004. PMC  4051344. PMID  21864702. Хорошо изученная группа аутакоидных медиаторов, которые являются продуктами метаболизма арахидоновой кислоты, включает: простагландины, лейкотриены, липоксины и биоактивные продукты , полученные из цитохрома P450 (CYP). Эти липидные медиаторы в совокупности называются эйкозаноидами и генерируются различными ферментными системами, инициируемыми циклооксигеназой (COX 1 и 2), липоксигеназами (5-LOX, 12-LOX, 15-LOXa, 15-LOXb) и цитохромом P450 соответственно. Эти пути являются целью одобренных препаратов для лечения воспаления, боли, астмы, аллергии и сердечно-сосудистых заболеваний.
  2. ^ abcdefghijk Feltenmark S, Gautam N, Brunnström A, Griffiths W, Backman L, Edenius C, Lindbom L, Björkholm M, Claesson HE (январь 2008 г.). «Эоксины — это провоспалительные метаболиты арахидоновой кислоты, вырабатываемые посредством пути 15-липоксигеназы-1 в эозинофилах и тучных клетках человека». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 105 (2): 680–685. Bibcode :2008PNAS..105..680F. doi : 10.1073/pnas.0710127105 . PMC 2206596 . PMID  18184802. 
  3. ^ abcdefghi Claesson HE (сентябрь 2009 г.). «О биосинтезе и биологической роли эоксинов и 15-липоксигеназы-1 при воспалении дыхательных путей и лимфоме Ходжкина». Простагландины Другие липидные медиаты . 89 (3–4): 120–5. doi :10.1016/j.prostaglandins.2008.12.003. PMID  19130894.
  4. ^ ab Forsell PK, Brunnström A, Johannesson M, Claesson HE (2012). «Метаболизм анандамида в эоксамиды с помощью 15-липоксигеназы-1 и глутатионтрансфераз». Липиды . 47 (8): 781–91. doi :10.1007/s11745-012-3684-z. PMID  22684912. S2CID  3993616.
  5. ^ ab "Европейская патентная спецификация: МЕТОДЫ ИДЕНТИФИКАЦИИ МОДУЛЯТОРОВ ОБРАЗОВАНИЯ ЭОКСИНА" (PDF) . www.lens.org . 18 августа 2010 г. стр. 26 . Получено 5 января 2015 г. Поскольку эозинофилы являются богатым источником этих новых метаболитов, мы предлагаем название эоксин вместо 14,15-лейкотриена, чтобы избежать путаницы с соединениями, полученными через путь 5-LO. Таким образом, названия 14,1 5-лейкотриен A4, C4, D4 и E4 заменяются на эоксин (Eox) A4, EoxC4, EoxD4 и EoxE4 соответственно (рис. 33). Никогда не сообщалось о том, что эоксины вырабатываются из арахидоновой кислоты в клетках человека. Однако ранее было обнаружено, что базофилы человека преобразуют экзогенный 14,15-лейкотриен А4 в 14,15-лейкотриен С4 (33)14(R),15(s)-DHETE
  6. ^ abcd Sachs-Olsen C, Sanak M, Lang AM, Gielicz A, Mowinckel P, Lødrup Carlsen KC, Carlsen KH, Szczeklik A (2010). «Эоксины: новый воспалительный путь при детской астме». J. Allergy Clin. Immunol . 126 (4): 859–867.e9. doi :10.1016/j.jaci.2010.07.015. PMID  20920774. S2CID  1137911.
  7. ^ "3. Эоксины". Библиотека липидов AOCS . 26 мая 2014 г. Архивировано из оригинала 6 марта 2015 г. Получено 5 января 2015 г. Недавно новые эйкозаноиды, связанные с цистеинил-лейкотриенами, были охарактеризованы как продукты 12/15-липоксигеназы (15-LOX-1) человеческих эозинофилов и тучных клеток. Считается, что первичный продукт липоксигеназы, 15-HPETE, реагирует с ферментом далее, образуя 14,15-эпоксид, обозначенный как эоксин A4, а затем по аналогии с биосинтезом лейкотриенов он, в свою очередь, реагирует с глутатионом, образуя эоксин C4, а затем эоксин D4 (связанный с Cys-Gly) и эоксин E4 (связанный только с Cys). Как и цистеинил-лейкотриены, эоксины являются мощными провоспалительными агентами. ... Эоксины участвуют в воспалении дыхательных путей у пациентов с астмой и лимфомой Ходжкина — злокачественным заболеванием со многими характеристиками воспалительного заболевания.
  8. ^ "Синтез лейкотриенов (LT) и эоксинов (EX) [Homo sapiens]". Reactome . Архивировано из оригинала 2 марта 2016 года . Получено 7 января 2015 года .
  9. ^ Claesson HE, Griffiths WJ, Brunnström A, Schain F, Andersson E, Feltenmark S, Johnson HA, Porwit A, Sjöberg J, Björkholm M (2008). «Клетки Ходжкина-Рида-Штернберга экспрессируют 15-липоксигеназу-1 и являются предполагаемыми производителями эоксинов in vivo: новый взгляд на воспалительные особенности классической лимфомы Ходжкина». FEBS J . 275 (16): 4222–34. doi :10.1111/j.1742-4658.2008.06570.x. PMID  18647347. S2CID  25515353.
  10. ^ Бруннстрём О, Бэкман Л., Триселиус Ю., Клаессон Х.Э. (2012). «Биосинтез эоксина С4 лейкоцитами свиньи». Простагландины Лейкот. Сущность. Жирные кислоты . 87 (4–5): 159–63. doi :10.1016/j.plefa.2012.07.003. hdl : 10616/41399 . ПМИД  22921794.
  11. ^ Джеймс А., Дахам К., Бэкман Л., Бруннстрём А., Тингвалл Т., Кумлин М., Эдениус К., Дален С.Е., Дален Б., Клаэссон Х.Е. (2013). «Влияние аспирина на высвобождение эоксина С4, лейкотриена С4 и 15-НЕТЕ в эозинофильных гранулоцитах, выделенных у пациентов с астмой». Int. Arch. Allergy Immunol . 162 (2): 135–42. doi :10.1159/000351422. PMID  23921438. S2CID  29180895.
  12. ^ Mastalerz L, Sanak M, Kumik J, Gawlewicz-Mroczka A, Celejewska-Wójcik N, Cmiel A, Szczeklik A (2012). «Выдыхаемые эйкозаноиды после бронхиальной пробы с аспирином у пациентов с гиперчувствительностью к аспирину и без нее: пилотное исследование». Journal of Allergy . 2012 : 696792. doi : 10.1155/2012/696792 . PMC 3265180. PMID  22291720 . 

Внешние ссылки