Эпилептогенез — это постепенный процесс, при котором в типичном мозге развивается эпилепсия . [1] Эпилепсия — это хроническое состояние, при котором возникают припадки . [2] Эти изменения в мозге иногда приводят к тому, что нейроны активизируются ненормальным, гиперсинхронным образом, что называется припадком . [3]
Причины эпилепсии в целом классифицируются как генетические, структурные/метаболические или неизвестные. [4] Все, что вызывает эпилепсию, вызывает эпилептогенез, поскольку эпилептогенез — это процесс развития эпилепсии. Структурные причины эпилепсии включают нейродегенеративные заболевания , черепно-мозговую травму , инсульт , опухоль мозга , инфекции центральной нервной системы и эпилептический статус (длительный припадок или серия припадков, происходящих в быстрой последовательности). [5]
После травмы головного мозга часто наступает «скрытый» или «латентный период», длящийся месяцы или годы, в течение которых приступы не происходят; [6] Канадский нейрохирург Уайлдер Пенфилд назвал это время между травмой и приступом «скрытым периодом странного созревания». [7] В течение этого латентного периода изменения в физиологии мозга приводят к развитию эпилепсии. [6] Этот процесс, во время которого формируются гипервозбудимые нейронные сети, называется эпилептогенезом. [6] Если исследователи лучше поймут эпилептогенез, латентный период может позволить поставщикам медицинских услуг вмешиваться в развитие эпилепсии или уменьшать ее тяжесть. [6]
Изменения, происходящие во время эпилептогенеза, плохо изучены, но считается, что они включают гибель клеток, разрастание аксонов, реорганизацию нейронных сетей, изменения в высвобождении нейротрансмиттеров и нейрогенез . [5] Эти изменения приводят к тому, что нейроны становятся гипервозбудимыми и могут приводить к спонтанным припадкам. [5]
Области мозга, которые очень чувствительны к инсультам и могут вызывать эпилептогенез, включают структуры височной доли , такие как гиппокамп , миндалевидное тело и грушевидная кора . [6]
В дополнение к химическим процессам, может быть изменена физическая структура нейронов в мозге. При приобретенной эпилепсии как у людей, так и у животных моделей пирамидальные нейроны теряются, и формируются новые синапсы . [3]
Гипервозбудимость, характерная черта эпилептогенеза, при которой вероятность активации нейронных сетей увеличивается, может быть связана с потерей тормозных нейронов, таких как ГАМКергические интернейроны , которые обычно уравновешивают возбудимость других нейронов. [3] Известно, что нейронные цепи, являющиеся эпилептическими, являются гипервозбудимыми и в них отсутствует нормальный баланс глутаматергических нейронов (тех, которые обычно усиливают возбуждение) и ГАМКергических нейронов (тех, которые его уменьшают). [6] Кроме того, уровни ГАМК и чувствительность рецепторов ГАМК А к нейротрансмиттеру могут снижаться, что приводит к меньшему торможению. [3]
Другой предполагаемый механизм эпилептогенеза при черепно-мозговой травме заключается в том, что повреждение белого вещества вызывает повышенную возбудимость, эффективно подрывая кору головного мозга . [8]
Считается, что активация биохимических рецепторов на поверхности нейронов участвует в эпилептогенезе; к ним относятся рецептор нейротрофина TrkB и как ионотропные рецепторы глутамата, так и метаботропные рецепторы глутамата (те, которые напрямую связаны с ионным каналом , и те, которые не связаны, соответственно). [2] Каждый из этих типов рецепторов может при активации вызывать увеличение концентрации ионов кальция (Ca 2+ ) в области клетки, на которой расположены рецепторы, и этот Ca 2+ может активировать ферменты, такие как Src и Fyn , что может привести к эпилептогенезу. [2]
Чрезмерное высвобождение нейротрансмиттера глутамата широко признано важной частью эпилептогенеза вскоре после черепно-мозговой травмы , в том числе у людей. [6] Чрезмерное высвобождение глутамата приводит к эксайтотоксичности , при которой нейроны чрезмерно деполяризуются , внутриклеточная концентрация Ca 2+ резко увеличивается, и происходит повреждение клеток или их гибель. [6] Чрезмерная глутаматергическая активность также является особенностью нейронных цепей после развития эпилепсии, но глутамат, по-видимому, не играет важной роли в эпилептогенезе в течение латентного периода. [6] Другим фактором гипервозбудимости может быть снижение концентрации Ca 2+ вне клеток (т. е. во внеклеточном пространстве ) и снижение активности АТФазы в глиальных клетках . [3]
Нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) происходит с высокой распространенностью после всех поражений мозга, которые могут вызвать посттравматическую эпилепсию, таких как инсульт, черепно-мозговая травма, инфекция мозга или опухоль мозга. [9] Было показано, что нарушение ГЭБ лежит в основе эпилептогенеза несколькими экспериментальными моделями. [10] [11] Кроме того, было показано, что альбумин , наиболее частый белок в сыворотке , является агентом, который просачивается из крови в паренхиму мозга в условиях нарушения ГЭБ и вызывает эпилептогенез путем активации рецептора трансформирующего фактора роста бета на астроцитах . [12] [13] [14] Дополнительные исследования показали, что этот процесс опосредован уникальным воспалительным паттерном [13] [15] и образованием возбуждающих синапсов . [16] Патогенное влияние также было приписано экстравазации других веществ, переносимых кровью, таких как гемосидерин или железо . [8] Железо из гемоглобина , молекулы в эритроцитах, может привести к образованию свободных радикалов , которые повреждают клеточные мембраны ; этот процесс связан с эпилептогенезом. [17]
Основной целью исследований эпилепсии является выявление методов лечения, прерывающих или обращающих вспять эпилептогенез. Исследования, в основном на животных моделях, предложили широкий спектр возможных противоэпилептогенных стратегий, хотя на сегодняшний день ни одна из таких терапий не продемонстрировала противоэпилептогенного действия в клинических испытаниях. [18] Некоторые противосудорожные препараты, включая леветирацетам и этосуксимид, показали многообещающую активность в животных моделях. Другими многообещающими стратегиями являются ингибирование сигнализации интерлейкина 1β такими препаратами, как VX-765 ; модуляция сигнализации сфингозин-1-фосфата такими препаратами, как финголимод ; активация мишени рапамицина млекопитающих ( mTOR ) такими препаратами, как рапамицин ; гормон эритропоэтин ; и, как это ни парадоксально, такие препараты, как антагонист α2-адренергических рецепторов атипамезол и антагонист каннабиноида CB1 SR141716A ( римонабант ) с провозбуждающей активностью. Открытие роли, которую играет активация TGF-бета в эпилептогенезе, породило гипотезу о том, что блокирование этой сигнализации может предотвратить эпилептогенез. Было показано, что лозартан , широко используемый препарат для лечения гипертонии, предотвращает эпилепсию и способствует заживлению ГЭБ в животных моделях. Тестирование потенциала противоэпилептогенных агентов (например, лозартана) или препаратов для заживления ГЭБ требует биомаркеров для отбора пациентов и последующего лечения. [19] Было показано, что визуализация нарушения ГЭБ способна служить биомаркером эпилептогенеза в животной модели [20] , а также было показано, что определенные паттерны ЭЭГ предсказывают эпилепсию в нескольких моделях. [21]
На протяжении большей части истории, о которой существуют письменные свидетельства по этому вопросу, вероятно, считалось, что эпилепсия возникла в результате сверхъестественного процесса. [22] Даже в медицинской среде идеи эпилептогенеза как сверхъестественного явления были оставлены только в 18 веке. [22] Однако биологические объяснения также существовали долгое время, и иногда объяснения содержали как биологические, так и сверхъестественные элементы. [22]
Эпилептогенез, происходящий в мозге человека, был смоделирован на различных моделях животных и моделях клеточных культур . [2] Эпилептогенез плохо изучен, [6] и более глубокое понимание этого процесса может помочь исследователям в профилактике припадков, диагностике эпилепсии, [23] и разработке методов лечения для ее предотвращения. [2]
{{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )