stringtranslate.com

Эпилептогенез

Эпилептогенез — это постепенный процесс, при котором в типичном мозге развивается эпилепсия . [1] Эпилепсия — это хроническое состояние, при котором возникают припадки . [2] Эти изменения в мозге иногда приводят к тому, что нейроны активизируются ненормальным, гиперсинхронным образом, что называется припадком . [3]

Причины

Причины эпилепсии в целом классифицируются как генетические, структурные/метаболические или неизвестные. [4] Все, что вызывает эпилепсию, вызывает эпилептогенез, поскольку эпилептогенез — это процесс развития эпилепсии. Структурные причины эпилепсии включают нейродегенеративные заболевания , черепно-мозговую травму , инсульт , опухоль мозга , инфекции центральной нервной системы и эпилептический статус (длительный припадок или серия припадков, происходящих в быстрой последовательности). [5]

Латентный период

После травмы головного мозга часто наступает «скрытый» или «латентный период», длящийся месяцы или годы, в течение которых приступы не происходят; [6] Канадский нейрохирург Уайлдер Пенфилд назвал это время между травмой и приступом «скрытым периодом странного созревания». [7] В течение этого латентного периода изменения в физиологии мозга приводят к развитию эпилепсии. [6] Этот процесс, во время которого формируются гипервозбудимые нейронные сети, называется эпилептогенезом. [6] Если исследователи лучше поймут эпилептогенез, латентный период может позволить поставщикам медицинских услуг вмешиваться в развитие эпилепсии или уменьшать ее тяжесть. [6]

Патофизиология

Изменения, происходящие во время эпилептогенеза, плохо изучены, но считается, что они включают гибель клеток, разрастание аксонов, реорганизацию нейронных сетей, изменения в высвобождении нейротрансмиттеров и нейрогенез . [5] Эти изменения приводят к тому, что нейроны становятся гипервозбудимыми и могут приводить к спонтанным припадкам. [5]

Области мозга, которые очень чувствительны к инсультам и могут вызывать эпилептогенез, включают структуры височной доли , такие как гиппокамп , миндалевидное тело и грушевидная кора . [6]

Нейронная реорганизация

В дополнение к химическим процессам, может быть изменена физическая структура нейронов в мозге. При приобретенной эпилепсии как у людей, так и у животных моделей пирамидальные нейроны теряются, и формируются новые синапсы . [3]

Гипервозбудимость, характерная черта эпилептогенеза, при которой вероятность активации нейронных сетей увеличивается, может быть связана с потерей тормозных нейронов, таких как ГАМКергические интернейроны , которые обычно уравновешивают возбудимость других нейронов. [3] Известно, что нейронные цепи, являющиеся эпилептическими, являются гипервозбудимыми и в них отсутствует нормальный баланс глутаматергических нейронов (тех, которые обычно усиливают возбуждение) и ГАМКергических нейронов (тех, которые его уменьшают). [6] Кроме того, уровни ГАМК и чувствительность рецепторов ГАМК А к нейротрансмиттеру могут снижаться, что приводит к меньшему торможению. [3]

Другой предполагаемый механизм эпилептогенеза при черепно-мозговой травме заключается в том, что повреждение белого вещества вызывает повышенную возбудимость, эффективно подрывая кору головного мозга . [8]

Активация рецепторов глутамата

Считается, что активация биохимических рецепторов на поверхности нейронов участвует в эпилептогенезе; к ним относятся рецептор нейротрофина TrkB и как ионотропные рецепторы глутамата, так и метаботропные рецепторы глутамата (те, которые напрямую связаны с ионным каналом , и те, которые не связаны, соответственно). [2] Каждый из этих типов рецепторов может при активации вызывать увеличение концентрации ионов кальция (Ca 2+ ) в области клетки, на которой расположены рецепторы, и этот Ca 2+ может активировать ферменты, такие как Src и Fyn , что может привести к эпилептогенезу. [2]

Чрезмерное высвобождение нейротрансмиттера глутамата широко признано важной частью эпилептогенеза вскоре после черепно-мозговой травмы , в том числе у людей. [6] Чрезмерное высвобождение глутамата приводит к эксайтотоксичности , при которой нейроны чрезмерно деполяризуются , внутриклеточная концентрация Ca 2+ резко увеличивается, и происходит повреждение клеток или их гибель. [6] Чрезмерная глутаматергическая активность также является особенностью нейронных цепей после развития эпилепсии, но глутамат, по-видимому, не играет важной роли в эпилептогенезе в течение латентного периода. [6] Другим фактором гипервозбудимости может быть снижение концентрации Ca 2+ вне клеток (т. е. во внеклеточном пространстве ) и снижение активности АТФазы в глиальных клетках . [3]

Нарушение гематоэнцефалического барьера

Нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) происходит с высокой распространенностью после всех поражений мозга, которые могут вызвать посттравматическую эпилепсию, таких как инсульт, черепно-мозговая травма, инфекция мозга или опухоль мозга. [9] Было показано, что нарушение ГЭБ лежит в основе эпилептогенеза несколькими экспериментальными моделями. [10] [11] Кроме того, было показано, что альбумин , наиболее частый белок в сыворотке , является агентом, который просачивается из крови в паренхиму мозга в условиях нарушения ГЭБ и вызывает эпилептогенез путем активации рецептора трансформирующего фактора роста бета на астроцитах . [12] [13] [14] Дополнительные исследования показали, что этот процесс опосредован уникальным воспалительным паттерном [13] [15] и образованием возбуждающих синапсов . [16] Патогенное влияние также было приписано экстравазации других веществ, переносимых кровью, таких как гемосидерин или железо . [8] Железо из гемоглобина , молекулы в эритроцитах, может привести к образованию свободных радикалов , которые повреждают клеточные мембраны ; этот процесс связан с эпилептогенезом. [17]

Уход

Основной целью исследований эпилепсии является выявление методов лечения, прерывающих или обращающих вспять эпилептогенез. Исследования, в основном на животных моделях, предложили широкий спектр возможных противоэпилептогенных стратегий, хотя на сегодняшний день ни одна из таких терапий не продемонстрировала противоэпилептогенного действия в клинических испытаниях. [18] Некоторые противосудорожные препараты, включая леветирацетам и этосуксимид, показали многообещающую активность в животных моделях. Другими многообещающими стратегиями являются ингибирование сигнализации интерлейкина 1β такими препаратами, как VX-765 ; модуляция сигнализации сфингозин-1-фосфата такими препаратами, как финголимод ; активация мишени рапамицина млекопитающих ( mTOR ) такими препаратами, как рапамицин ; гормон эритропоэтин ; и, как это ни парадоксально, такие препараты, как антагонист α2-адренергических рецепторов атипамезол и антагонист каннабиноида CB1 SR141716A ( римонабант ) с провозбуждающей активностью. Открытие роли, которую играет активация TGF-бета в эпилептогенезе, породило гипотезу о том, что блокирование этой сигнализации может предотвратить эпилептогенез. Было показано, что лозартан , широко используемый препарат для лечения гипертонии, предотвращает эпилепсию и способствует заживлению ГЭБ в животных моделях. Тестирование потенциала противоэпилептогенных агентов (например, лозартана) или препаратов для заживления ГЭБ требует биомаркеров для отбора пациентов и последующего лечения. [19] Было показано, что визуализация нарушения ГЭБ способна служить биомаркером эпилептогенеза в животной модели [20] , а также было показано, что определенные паттерны ЭЭГ предсказывают эпилепсию в нескольких моделях. [21]

История

На протяжении большей части истории, о которой существуют письменные свидетельства по этому вопросу, вероятно, считалось, что эпилепсия возникла в результате сверхъестественного процесса. [22] Даже в медицинской среде идеи эпилептогенеза как сверхъестественного явления были оставлены только в 18 веке. [22] Однако биологические объяснения также существовали долгое время, и иногда объяснения содержали как биологические, так и сверхъестественные элементы. [22]

Исследовать

Эпилептогенез, происходящий в мозге человека, был смоделирован на различных моделях животных и моделях клеточных культур . [2] Эпилептогенез плохо изучен, [6] и более глубокое понимание этого процесса может помочь исследователям в профилактике припадков, диагностике эпилепсии, [23] и разработке методов лечения для ее предотвращения. [2]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Лукасюк, К. (2014). «Эпилептогенез». В Aminoff, Michael J; Daroff, Robert B (ред.). Энциклопедия неврологических наук (второе издание). Том 2 (второе издание). Лондон: Academic Press. стр. 196–199. ISBN 978-0-12-385157-4.
  2. ^ abcde McNamara JO, Huang YZ, Leonard AS (октябрь 2006 г.). "Молекулярные сигнальные механизмы, лежащие в основе эпилептогенеза". Sci. STKE . 2006 (356): re12. doi :10.1126/stke.3562006re12. PMID  17033045. S2CID  42882078.
  3. ^ abcde Armijo JA, Valdizán EM, De Las Cuevas I, Cuadrado A (2002). «Достижения в области физиопатологии эпилептогенеза: молекулярные аспекты». Rev Neurol (на испанском языке). 34 (5): 409–29. PMID  12040510.
  4. ^ Noebels, Jeffrey L.; Avoli, Massimo (2012-06-29). Основные механизмы эпилепсии Джаспера. Oxford University Press. стр. 3. ISBN 9780199746545. Получено 16 октября 2014 г. .
  5. ^ abc Herman ST (январь 2006 г.). «Клинические испытания по профилактике эпилептогенеза». Epilepsy Res . 68 (1): 35–8. doi :10.1016/j.eplepsyres.2005.09.015. PMID  16377141. S2CID  46017678.
  6. ^ abcdefghij Aroniadou-Anderjaska V, Fritsch B, Qashu F, Braga MF (февраль 2008 г.). «Патология и патофизиология миндалевидного тела при эпилептогенезе и эпилепсии». Epilepsy Res . 78 (2–3): 102–16. doi :10.1016/j.eplepsyres.2007.11.011. PMC 2272535. PMID  18226499 . 
  7. ^ "Посттравматическая эпилепсия". Br Med J . 2 (6132): 229. 1978. doi :10.1136/bmj.2.6132.229. PMC 1606365 . PMID  98198. 
  8. ^ ab Firlik KS, Spencer DD (2004). "Хирургия посттравматической эпилепсии". В Dodson WE, Avanzini G, Shorvon SD, Fish DR, Perucca E (ред.). Лечение эпилепсии. Oxford: Blackwell Science. стр. 775. ISBN 0-632-06046-8. Получено 2008-06-09 .
  9. ^ Schevon CA, Tobochnik S, Eissa T, Merricks E, Gill B, Parrish RR, Bateman LM, McKhann GM Jr, Emerson RG, Trevelyan AJ (2019). «Многомасштабные записи раскрывают динамическую пространственную структуру человеческих припадков». Neurobiol Dis . 127 : 303–311. doi :10.1016/j.nbd.2019.03.015. PMC 6588430. PMID  30898669 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  10. ^ Seiffert E, Dreier JP, Ivens S, Bechmann I, Heinemann U, Friedman A (2004). «Длительное нарушение гематоэнцефалического барьера вызывает эпилептический фокус в соматосенсорной коре крысы. J». Neuroscience . 24 (36): 7829–36. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1751-04.2004 . PMC 6729929 . PMID  15356194. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  11. ^ van Vliet EA, da Costa Araujo S, Redeker S, van Schaik R, Aronica E, Gorter JA (2007). «Проницаемость гематоэнцефалического барьера может привести к прогрессированию височной эпилепсии». Brain . 130 (2): 521–534. doi : 10.1093/brain/awl318 . PMID  17124188.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  12. ^ Ivens S, Kaufer D, Seiffert E, Bechmann I, Tomkins O, Heinemann U, Friedman A (2007). «Поглощение альбумина, опосредованное рецептором TGF-beta, в астроциты участвует в неокортикальном эпилептогенезе». Brain . 130 (Pt 2): 535–47. doi : 10.1093/brain/awl317 . PMID  17121744.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  13. ^ ab Cacheaux LP, Ivens S, David Y, Lakhter AJ, Bar-Klein G, Shapira M, Heinemann U, Friedman A, Kaufer D (2009). «Профилирование транскриптома выявляет участие сигнализации TGF-beta в эпилептогенезе». Journal of Neuroscience . 29 (28): 8927–8935. doi :10.1523/JNEUROSCI.0430-09.2009. PMC 2875073 . PMID  19605630. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  14. ^ Дэвид Y, Флорес LP, Ивенс S, Хайнеманн U, Кауфер D, Фридман A (2009). «Астроцитарная дисфункция при эпилептогенезе: последствия измененной буферизации калия и глутамата?». Журнал нейронауки . 29 (34): 10588–99. doi :10.1523/JNEUROSCI.2323-09.2009. PMC 2875068. PMID  19710312 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  15. ^ Levy N, Milikovsky DZ, Baranauskas G, Vinogradov E, David Y, Ketzef M, Abutbul S, Weissberg I, Kamintsky L, Fleidervish I, Friedman A, Monsonego A (2015). "Differential TGF-β Signaling in Glial Subsets Underlines IL-6-Mediated Epileptogenesis in Mice". J Immunol . 195 (4): 1713–22. doi : 10.4049/jimmunol.1401446 . PMID  26136430.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  16. ^ Weissberg I, Wood L, Kamintsky L, Vazquez O, Milikovsky DZ, Alexander A, Oppenheim H, Ardizzone C, Becker A, Frigerio F, Vezzani A, Buckwalter MS, Huguenard JR, Friedman A, Kaufer D (2015). «Альбумин индуцирует возбуждающий синаптогенез через астроцитарную сигнализацию TGF-β/ALK5 в модели приобретенной эпилепсии после дисфункции гематоэнцефалического барьера». Neurobiol Dis . 78 : 115–25. doi :10.1016/j.nbd.2015.02.029. PMC 4426044. PMID  25836421 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  17. ^ Beghi E (2004). «Этиология эпилепсии». В Dodson WE, Avanzini G, Shorvon SD, Fish DR, Perucca E (ред.). Лечение эпилепсии. Oxford: Blackwell Science. стр. 61. ISBN 0-632-06046-8. Получено 2008-06-09 .
  18. ^ Камински, Р. М.; Рогавски, МА; Клитгаард, Х. (2014). «Потенциал противосудорожных препаратов и агентов, которые действуют на новые молекулярные мишени в качестве противоэпилептогенных методов лечения». Нейротерапевтика . 11 (2): 385–400. doi :10.1007/s13311-014-0266-1. PMC 3996125. PMID  24671870 . 
  19. ^ Фридман А., Бар-Кляйн Г., Серлин Ю., Пармет Ю., Хайнеманн У., Кауфер Д. (2014). «Следует ли назначать лозартан после черепно-мозговой травмы?». Expert Rev Neurother . 14 (12): 1365–75. doi :10.1586/14737175.2014.972945. PMID  25346269. S2CID  207193826.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  20. ^ Bar-Klein G, Lublinsky S, Kamintsky L, Noyman I, Veksler R, Dalipaj H, Senatorov VV Jr, Swissa E, Rosenbach D, Elazary N, Milikovsky DZ, Milk N, Kassirer M, Rosman Y, Serlin Y, Eisenkraft A, Chassidim Y, Parmet Y, Kaufer D, Friedman A (2017). «Визуализация дисфункции гематоэнцефалического барьера как биомаркера эпилептогенеза». Brain . 140 (6): 1692–1705. doi : 10.1093/brain/awx073 . PMID  28444141.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  21. ^ Миликовский Д.З., Вайсберг И., Каминцкий Л., Липпманн К., Шефенбауэр О., Фриджерио Ф., Рицци М., Шейнтух Л., Зелиг Д., Офер Дж., Веццани А., Фридман А. (2017). «Электрокортикографическая динамика как новый биомаркер в пяти моделях эпилептогенеза». J Neurosci . 37 (17): 4450–4461. doi :10.1523/JNEUROSCI.2446-16.2017. PMC 6596657 . PMID  28330876. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  22. ^ abc Eadie MJ, Bladin PF (2001). "Интерпретация эпилептического процесса". Болезнь, когда-то священная: История медицинского понимания эпилепсии . Лондон: Джон Либби. стр. 80. ISBN 0-86196-607-4. Получено 2008-06-12 .
  23. ^ Leśkiewicz M, Lasoń W (2007). «Нейрохимические механизмы височной эпилепсии: обновление». Prz. Lek. (на польском языке). 64 (11): 960–4. PMID  18409413.