stringtranslate.com

Эпсин

Эпсины представляют собой семейство высококонсервативных мембранных белков , которые играют важную роль в создании кривизны мембраны . Эпсины способствуют мембранным деформациям, таким как эндоцитоз , и блокируют образование пузырьков во время митоза . [1]

Кристаллическая структура домена ENTH Rattus norvegicus Epsin1

Состав

Эпсин содержит различные белковые домены, которые помогают в работе. С N-конца начинается домен ENTH . ENTH означает N-концевой гомолог эпсина. Домен ENTH имеет длину около 150 аминокислот и высоко консервативен у разных видов. [1] Он состоит из семи α-спиралей и восьмой спирали, которая не совмещена с семью спиралями, образующими суперспиральную складку. [1] Роль домена ENTH заключается в связывании мембранных липидов, что, как в настоящее время считается, способствует инвагинации плазматической мембраны с образованием покрытых клатрином везикул. Кроме того, ближе к C-концу домена ENTH расположены два-три мотива, взаимодействующих с убиквитином , которые способствуют убиквитин-зависимому рекрутированию. [1]

После домена ENTH структура разных видов не так сильно консервативна. Однако у высших эукариот имеется несколько консервативных мотивов, таких как клатрин -связывающие мотивы, которые связывают тяжелую цепь клатрина. Эти мотивы фланкируют кластер из восьми повторов DP, которые связываются с AP2.

Функция

В целом большинство позвоночных содержат по крайней мере два паралога эпсина. Два паралога, эпсин-1 и эпсин-2, вносят вклад в покрытый клатрином эндоцитотический аппарат и локализуются на плазматической мембране. [1] У млекопитающих два основных класса эпсинов экспрессируются во всех тканях, но имеют наибольшую экспрессию в мозге, тогда как третий эпсин имеет более высокую экспрессию в эпидермисе и желудке. [2]

Образование везикул, покрытых клатрином

Эпсины имеют множество различных доменов для взаимодействия с различными белками, связанными с эндоцитозом. На его N-конце находится домен ENTH , который связывает фосфатидилинозитол (4,5)-бисфосфат , то есть он связывает липид биологических мембран. Также предполагалось, что это место для закрепления грузов. В середине последовательности эпсина находятся два UIM ( убиквитин -взаимодействующие мотивы). С -конец содержит несколько сайтов связывания, например, для клатрина и адаптеров AP2 . Таким образом, эпсины способны связываться с мембранами со специфическим грузом и соединять их с механизмом эндоцитоза, поэтому можно понимать эпсины как что-то вроде швейцарских армейских ножей для эндоцитоза.

Эпсины могут быть основными белками, вызывающими искривление мембраны во многих случаях отпочкования везикул, покрытых клатрином. Помимо своей основной роли в качестве эндоцитарного адаптера, есть свидетельства того, что эпсины играют роль в регуляции активности ГТФазы , что обеспечивает альтернативный механизм роли эпсина в полярности и миграции клеток. [2]

Кроме того, полагают, что Epsin играет роль в сигнальном пути Notch , который имеет решающее значение для нормального эмбрионального развития. Передача сигналов Notch зависит от протеолитического расщепления внутриклеточного домена рецептора Notch. Роль Epsin в передаче сигналов Notch обусловлена ​​тем, что Notch полагается на эндоцитоз лиганда для высвобождения внутриклеточного домена Notch. Это происходит за счет убиквитинирования Notch-лиганда D114, который обеспечивает место стыковки UIM-домена эпсина. Текущие исследования показывают, что такое направление грузового материала также способствует переработке сигналов Notch. Исследование нокаута эпсинов 1 и 2 на мышах показало гибель эмбриона на 10-й день. Дальнейшее исследование выявило сосудистые дефекты в самом эмбрионе, плаценте и желточном мешке , которые характерны для потери передачи сигналов notch. [3]

Члены семьи

Существует четыре человеческих гена, кодирующих членов семейства эпсинов: EPN1 , EPN2 , EPN3 и EPN4 .

Гомологом эпсина C. elegans является EPN-1. EPN-1 сохраняет UIM, домен ENTH и клатрин -связывающий мотив.

Гомолог эпсина Drosophila melanogaster представляет собой жидкие фасетки и впервые был идентифицирован благодаря его роли в формировании рисунка глаз у мух.

Существует три гена Arabidopsis thaliana , кодирующих членов семейства эпсинов: Epsin1, Epsin2 и Epsin3, которые различаются молекулярной массой и C-концевыми доменами. [4] Эпсин1 имеет самую высокую экспрессию в семядолях и цветках, тогда как экспрессия Эпсина2 и Эпсина3 в настоящее время неизвестна. [5] Мало что известно о роли растительного эпсина в формировании пузырьков, покрытых клатрином.

Клиническое значение

Считается, что эпсин играет роль в ангиогенезе опухолей; таким образом, эпсин потенциально может стать мишенью для противораковой терапии. Некоторые виды рака, включая простату, грудь, легкие и кожу, демонстрируют повышенную регуляцию эпсина. Исследования показывают, что сверхэкспрессия может влиять на регуляцию опухолевого ангиогенеза через дефекты пути notch. [2] Есть также доказательства того, что эпсин может привести к раку толстой кишки из-за нарушения передачи сигналов Wnt за счет снижения стабильности эффектора Wnt , что делает эпсин возможной мишенью для фармацевтических препаратов. [6]

Эпсин 4, который кодирует белок энтопротин, теперь известный как клатриновый интерактор 1 ( CLINT1 ), изучался на предмет возможной связи с шизофренией в четырех независимых исследованиях, хотя при анализе SNP, которые, как полагают, связаны с шизофренией, не было обнаружено никаких убедительных доказательств. шизофрения (rs1186922, rs254664, rs10046055). [7] [8] [9] [10] [11] Предполагается, что генетическая аномалия CLINT1 меняет способ интернализации рецепторов нейромедиаторов в мозге людей, страдающих шизофренией .

Рекомендации

  1. ^ abcde Сен А, Мадхиванан К, Мукерджи Д, Агилар RC (апрель 2012 г.). «Семейство белков эпсина: координаторы эндоцитоза и передачи сигналов». Биомолекулярные концепции . 3 (2): 117–126. doi : 10.1515/bmc-2011-0060. ПМЦ  3431554 . ПМИД  22942912.
  2. ^ abc Тесснер, КЛ; Цай, X; Пасула, С; Донг, Ю; Лю, Х; Чанг, Б; Макманус, Дж; Хан, С; Ю, Л; Чен, Х. (1 июля 2013 г.). «Семейство эндоцитарных адаптерных белков эпсина как онкогенные регуляторы прогрессирования рака». Журнал обновлений исследований рака . 2 (3): 144–150. дои : 10.6000/1929-2279.2013.02.03.2. ПМЦ 3911794 . ПМИД  24501612. 
  3. ^ Муссе, А.А.; Мелоты-Капелла, Л; Вайнмастер, Г. (июнь 2012 г.). «Эндоцитоз Notch-лиганда: механистические основы сигнальной активности». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 23 (4): 429–36. doi :10.1016/j.semcdb.2012.01.011. ПМЦ 3507467 . ПМИД  22306180. 
  4. ^ Гольштейн, Сюзанна Э.Х.; Оливиуссон, Питер (20 октября 2005 г.). «Анализ последовательностей белков, содержащих E/ANTH-домен Arabidopsis thaliana: мембранные связи клатрин-зависимого аппарата почкования везикул». Протоплазма . 226 (1–2): 13–21. дои : 10.1007/s00709-005-0105-7.
  5. ↑ Сонг, Дж. (1 сентября 2006 г.). «EPSIN1 арабидопсиса играет важную роль в вакуолярном транспорте растворимых грузовых белков в растительных клетках посредством взаимодействия с клатрином, AP-1, VTI11 и VSR1». Растительная клетка онлайн . 18 (9): 2258–2274. дои : 10.1105/tpc.105.039123. ПМК 1560928 . ПМИД  16905657. 
  6. ^ Чанг, Баоцзюнь; Тесснеер, Кандис Л.; Макманус, Джон; Лю, Сяолэй; Хан, Скотт; Пасула, Сатиш; Ву, Хао; Сон, Хугын; Чен, Июань; Цай, Сяофэн; Донг, Юньчжоу; Брофи, Меган Л.; Рахман, Руби; Ма, Цзянь-Син; Ся, Лицзюнь; Чен, Хун (16 марта 2015 г.). «Эпсин необходим для стабильности Disheveled и активации передачи сигналов Wnt при развитии рака толстой кишки». Природные коммуникации . 6 : 6380. дои : 10.1038/ncomms7380. ПМЦ 4397653 . ПМИД  25871009. 
  7. ^ Пимм Дж., Маккуиллин А., Тирумалай С., Лоуренс Дж., Квестед Д., Басс Н., Лэмб Г., Мури Х., Датта С.Р., Калси Г., Бадачоньи А., Келли К., Морган Дж., Пунуколлу Б., Кертис Д., Гурлинг Х. (май 2005). «Ген Эпсина 4 на хромосоме 5q, который кодирует клатрин-ассоциированный белок энтопротин, участвует в генетической предрасположенности к шизофрении». Американский журнал генетики человека . 76 (5): 902–7. дои : 10.1086/430095. ПМК 1199380 . ПМИД  15793701. 
  8. ^ Тан RQ, Чжао XZ, Ши YY, Тан W, Гу НФ, Фэн ГЮ, Син YL, Чжу С.М., Сан Х, Лян П.Дж., Хэ Л (апрель 2006 г.). «Семейное исследование ассоциации Эпсина 4 и шизофрении». Молекулярная психиатрия . 11 (4): 395–9. дои : 10.1038/sj.mp.4001780. ПМИД  16402136.
  9. ^ Лю YJ, Лай IC, Ван YC, Бай YM, Линь CC, Линь CY, Чен TT, Чен JY (июнь 2006 г.). «Генетический анализ человеческого гена ENTH (эпсин 4) и шизофрения». Исследования шизофрении . 84 (2–3): 236–43. doi : 10.1016/j.schres.2006.02.021. ПМИД  16616458.
  10. ^ Гурлинг Х., Пимм Дж., Маккуиллин А. (январь 2007 г.). «Репликация исследований генетической связи между маркерами локуса гена Эпсина 4 и шизофренией в двух образцах ханьских китайцев». Исследования шизофрении . 89 (1–3): 357–9. doi :10.1016/j.schres.2006.08.024. ПМИД  17070672.
  11. ^ Эскамилла М, Ли Б.Д., Онтиверос А, Равентос Х, Николини Х, Мендоса Р, Херес А, Муньос Р, Медина Р, Фигероа А, Уолсс-Басс С, Армас Р, Контрерас С, Рамирес М.Э., Дассори А (декабрь 2008 г.) ). «Ген эпсина 4 связан с психотическими расстройствами в семьях латиноамериканского происхождения». Исследования шизофрении . 106 (2–3): 253–7. doi : 10.1016/j.schres.2008.09.005. ПМИД  18929466.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки