stringtranslate.com

Убикитин

Убиквитин — небольшой (8,6 кДа ) регуляторный белок , обнаруженный в большинстве тканей эукариотических организмов, т. е. он встречается повсеместно. Он был открыт в 1975 году [1] Гидеоном Гольдштейном и дополнительно охарактеризован в конце 1970-х и 1980-х годах. [2] Четыре гена в геноме человека кодируют убиквитин: UBB , UBC , UBA52 и RPS27A . [3]

Добавление убиквитина к белку-субстрату называется убиквитилированием (или убиквитинированием или убиквитинилированием ). Убиквитилирование влияет на белки разными способами: оно может отмечать их деградацию через протеасому , изменять их клеточное расположение , влиять на их активность, а также способствовать или предотвращать белковые взаимодействия . [4] [5] [6] Убиквитилирование включает три основных этапа: активацию, конъюгацию и лигирование, выполняемые убиквитин-активирующими ферментами (E1s), убиквитин-конъюгирующими ферментами (E2s) и убиквитинлигазами (E3s) соответственно. Результатом этого последовательного каскада является связывание убиквитина с остатками лизина на белковом субстрате через изопептидную связь , с остатками цистеина через тиоэфирную связь , с остатками серина и треонина через сложноэфирную связь или с аминогруппой N-конца белка через пептидная связь . [7] [8] [9]

Модификации белка могут представлять собой либо одиночный белок убиквитина (моноубиквитилирование), либо цепь убиквитина (полиубиквитилирование). Вторичные молекулы убиквитина всегда связаны с одним из семи остатков лизина или N-концевым метионином предыдущей молекулы убиквитина. Эти «связывающие» остатки представлены буквами «K» или «M» (однобуквенное обозначение аминокислот лизина и метионина соответственно) и числом, относящимся к его положению в молекуле убиквитина, как в K48, K29 или M1. . Первая молекула убиквитина ковалентно связана через свою С-концевую карбоксилатную группу с определенным лизином, цистеином, серином, треонином или N-концом целевого белка. Полиубиквитилирование происходит, когда С-конец другого убиквитина соединяется с одним из семи остатков лизина или первым метионином на ранее добавленной молекуле убиквитина, образуя цепь. Этот процесс повторяется несколько раз, что приводит к добавлению нескольких убиквитинов. Только полиубиквитилирование определенных лизинов, в основном K48 и K29, связано с деградацией протеасомой ( так называемым «молекулярным поцелуем смерти»), в то время как другие полиубиквитилирования (например, K63, K11, K6 и M1) и моноубиквитилирование могут регулировать такие процессы, как эндоцитарный транспорт , воспаление , трансляция и репарация ДНК . [10]

Открытие того, что цепи убиквитина направляют белки в протеасому, которая разлагает и перерабатывает белки, было удостоено Нобелевской премии по химии в 2004 году. [8] [11] [12]

Идентификация

Поверхностное изображение убиквитина.

Убикитин (первоначально вездесущий иммунопоэтический полипептид ) был впервые идентифицирован в 1975 году [1] как белок массой 8,6 кДа , экспрессируемый во всех эукариотических клетках. Основные функции убиквитина и компоненты пути убиквитилирования были выяснены в начале 1980-х годов в Технионе Аароном Чехановером , Аврамом Гершко и Ирвином Роузом , за что в 2004 году была присуждена Нобелевская премия по химии. [11]

Система убиквитилирования первоначально была охарактеризована как АТФ -зависимая протеолитическая система, присутствующая в клеточных экстрактах. Было обнаружено , что термостабильный полипептид , присутствующий в этих экстрактах, АТФ-зависимый фактор протеолиза 1 (APF-1), ковалентно присоединяется к модельному белку-субстрату лизоциму в АТФ- и Mg2 + -зависимом процессе. [13] Несколько молекул APF-1 были связаны с одной молекулой субстрата изопептидной связью, и было обнаружено, что конъюгаты быстро разлагаются с высвобождением свободного APF-1. Вскоре после того, как была охарактеризована конъюгация белка APF-1, APF-1 был идентифицирован как убиквитин. Карбоксильная группа С-концевого остатка глицина убиквитина (Gly76) была идентифицирована как фрагмент, конъюгированный с остатками лизина субстрата .

Белок

Убиквитин — небольшой белок , который существует во всех эукариотических клетках . Он выполняет множество функций посредством конъюгации с широким спектром белков-мишеней. Могут встречаться самые разные модификации. Сам белок убиквитин состоит из 76 аминокислот и имеет молекулярную массу около 8,6 кДа. Ключевые особенности включают С-концевой хвост и 7 остатков лизина . Он высоко консервативен на протяжении всей эволюции эукариот; Убикитин человека и дрожжей имеет идентичность последовательностей на 96% . [14]

Гены

Убиквитин кодируется у млекопитающих четырьмя разными генами. Гены UBA52 и RPS27A кодируют одну копию убиквитина, слитую с рибосомальными белками L40 и S27a соответственно. Гены UBB и UBC кодируют белки-предшественники полиубиквитина . [3]

Убиквитилирование

Система убиквитилирования (показана лигаза RING E3).

Убиквитилирование (также известное как убиквитинирование или убиквитинилирование) представляет собой ферментативную посттрансляционную модификацию, при которой белок убиквитин присоединяется к белку-субстрату . Этот процесс чаще всего связывает последнюю аминокислоту убиквитина ( глицин 76) с остатком лизина на субстрате. Изопептидная связь образуется между карбоксильной группой (COO- ) глицина убиквитина и эпсилон- аминогруппой (ε- NH+
3) лизина субстрата. [15] Расщепление трипсином субстрата, конъюгированного с убиквитином, оставляет «остаток» диглицина, который используется для идентификации сайта убиквитинирования. [16] [17] Убиквитин также может быть связан с другими сайтами белка, которые являются богатыми электронами нуклеофилами , что называется «неканоническим убиквитилированием». [9] Впервые это наблюдалось с использованием аминогруппы на N-конце белка, используемой для убиквитилирования, а не остатка лизина, в белке MyoD [18] и с тех пор наблюдалось в 22 других белках у нескольких видов [19] . ] [20] [21] [22] [23] [ 24] [25] [ 26] [27] [ 28] [29] [30] [31] [32] [33] [34 ] [35] [ 36] [37] включая сам убиквитин. [38] [39] Также появляется все больше свидетельств того, что нелизиновые остатки являются мишенями убиквитилирования с использованием неаминных групп, таких как сульфгидрильная группа цистеина, [34] [35] [40] [41] [42] [43] [ 44] [45] [46] [47] и гидроксильная группа треонина и серина. [34] [35] [40] [46] [47] [48] [49] [50] [51] Конечным результатом этого процесса является присоединение одной молекулы убиквитина (моноубиквитилирование) или цепочки молекул убиквитина ( полиубиквитинирование) к белку-субстрату. [52]

Для убиквитинирования необходимы три типа ферментов: ферменты, активирующие убиквитин , ферменты, конъюгирующие убиквитин , и убиквитинлигазы , известные как E1s, E2s и E3s соответственно. Процесс состоит из трех основных этапов:

  1. Активация : убиквитин активируется в двухэтапной реакции с помощью фермента, активирующего убиквитин E1 , который зависит от АТФ . Начальный этап включает производство промежуточного продукта убиквитин-аденилата. E1 связывает как АТФ, так и убиквитин и катализирует ациладенилирование С-конца молекулы убиквитина. На втором этапе убиквитин переносится к остатку цистеина в активном центре с высвобождением АМФ . Этот этап приводит к образованию тиоэфирной связи между С-концевой карбоксильной группой убиквитина и сульфгидрильной группой цистеина E1 . [15] [53] Геном человека содержит два гена, которые продуцируют ферменты, способные активировать убиквитин: UBA1 и UBA6 . [54]
  2. Конъюгация : ферменты, конъюгирующие убиквитин Е2 , катализируют перенос убиквитина от Е1 к цистеину активного центра Е2 посредством реакции транс(тио)этерификации. Для осуществления этой реакции E2 связывается как с активированным убиквитином, так и с ферментом E1. У человека имеется 35 различных ферментов E2, тогда как у других эукариотических организмов их от 16 до 35. Они характеризуются высококонсервативной структурой, известной как каталитическая складка, конъюгирующая убиквитин (UBC). [55]
    Глицин и лизин связаны изопептидной связью. Изопептидная связь выделена желтым цветом.
  3. Лигирование : убиквитинлигазы E3 катализируют заключительную стадию каскада убиквитилирования. Чаще всего они создают изопептидную связь между лизином белка-мишени и С-концевым глицином убиквитина. В общем, этот шаг требует активности одного из сотен E3. Ферменты Е3 функционируют как модули распознавания субстрата системы и способны взаимодействовать как с Е2, так и с субстратом. Некоторые ферменты E3 также активируют ферменты E2. Ферменты E3 обладают одним из двух доменов : гомологичным домену карбоксильного конца E6-AP ( HECT ) и домену действительно интересного нового гена ( RING ) (или близкородственному домену U-box). Домен HECT E3 временно связывает убиквитин в этом процессе (облигатный тиоэфирный промежуточный продукт образуется с цистеином активного центра E3), тогда как домен E3 RING катализирует прямой перенос от фермента E2 к субстрату. [56] Комплекс, способствующий анафазе ( APC), и комплекс SCF (для белкового комплекса Skp1-Cullin-F-box) являются двумя примерами мультисубъединичных E3 , участвующих в распознавании и убиквитилировании специфических белков-мишеней для деградации протеасомой . [57]

В каскаде убиквитилирования E1 может связываться со многими E2, которые могут связываться с сотнями E3 иерархическим образом. Наличие уровней внутри каскада позволяет жестко регулировать механизм убиквитилирования. [7] Другие убиквитиноподобные белки (UBL) также модифицируются посредством каскада E1–E2–E3, хотя вариации в этих системах действительно существуют. [58]

Ферменты E4, или факторы удлинения цепи убиквитина, способны добавлять предварительно сформированные цепи полиубиквитина к белкам-субстратам. [59] Например, множественное моноубиквитилирование опухолевого супрессора p53 с помощью Mdm2 [60] может сопровождаться добавлением полиубиквитиновой цепи с использованием p300 и CBP . [61] [62]

Типы

Убиквитилирование влияет на клеточные процессы, регулируя деградацию белков (через протеасому и лизосому ) , координируя клеточную локализацию белков, активируя и инактивируя белки и модулируя белок-белковые взаимодействия . [4] [5] [6] Эти эффекты опосредуются различными типами убиквитилирования субстрата, например, добавлением одной молекулы убиквитина (моноубиквитилирование) или различных типов цепей убиквитина (полиубиквитилирование). [63]

Моноубиквитилирование

Моноубиквитилирование – это присоединение одной молекулы убиквитина к одному остатку белка-субстрата. Мультимоноубиквитилирование — это присоединение одной молекулы убиквитина к нескольким остаткам субстрата. Моноубиквитилирование белка может иметь эффекты, отличные от полиубиквитилирования того же белка. Считается, что добавление одной молекулы убиквитина необходимо до образования цепей полиубиквитина. [63] Моноубиквитилирование влияет на клеточные процессы, такие как перемещение мембран , эндоцитоз и почкование вируса . [10] [64]

Полиубиквитиновые цепи

Схема лизин-48-связанного диубиквитина . Связь между двумя цепями убиквитина показана оранжевым цветом.
Схема лизин-63-связанного диубиквитина . Связь между двумя цепями убиквитина показана оранжевым цветом.

Полиубиквитилирование – это образование убиквитиновой цепи на одном остатке лизина на белке-субстрате. После добавления одной молекулы убиквитина к белковому субстрату к первой можно добавить дополнительные молекулы убиквитина, образуя полиубиквитиновую цепь. [63] Эти цепи образуются путем связывания остатка глицина молекулы убиквитина с лизином убиквитина, связанным с субстратом. Убиквитин имеет семь остатков лизина и N-конец , который служит точками убиквитинирования; это К6, К11, К27, К29, К33, К48, К63 и М1 соответственно. [8] Лизиновые 48-связанные цепи были впервые идентифицированы и являются наиболее изученным типом убиквитиновой цепи. Цепи K63 также хорошо охарактеризованы, тогда как функция других лизиновых цепей, смешанных цепей, разветвленных цепей, линейных цепей, связанных с M1, и гетерологичных цепей (смесей убиквитина и других убиквитиноподобных белков) остается более неясной. [17] [39] [63] [64] [65]

Лизин-48-связанные полиубиквитиновые цепи нацелены на разрушение белков с помощью процесса, известного как протеолиз . Мультиубиквитиновые цепи длиной не менее четырех молекул убиквитина должны быть присоединены к остатку лизина на поврежденном белке, чтобы он мог быть распознан 26S протеасомой . [66] Это структура бочкообразной формы, включающая центральное протеолитическое ядро, состоящее из четырех кольцевых структур, окруженных двумя цилиндрами, которые избирательно обеспечивают проникновение убиквитилированных белков. Попав внутрь, белки быстро разлагаются на небольшие пептиды (обычно длиной 3–25 аминокислотных остатков). Молекулы убиквитина отщепляются от белка непосредственно перед разрушением и перерабатываются для дальнейшего использования. [67] Хотя большинство белковых субстратов убиквитилированы, существуют примеры неубиквитилированных белков, нацеленных на протеасому. [68] Цепи полиубиквитина распознаются субъединицей протеасомы: S5a/Rpn10. Это достигается за счет мотива, взаимодействующего с убиквитином (UIM), обнаруженного в гидрофобном участке в С-концевой области единицы S5a/Rpn10. [4]

Цепи, связанные с лизином 63, не связаны с протеасомной деградацией белка-субстрата. Вместо этого они позволяют координировать другие процессы, такие как транспорт эндоцитов , воспаление , трансляция и восстановление ДНК . [10] В клетках цепи лизина 63 связаны комплексом ESCRT-0 , что предотвращает их связывание с протеасомой. Этот комплекс содержит два белка, Hrs и STAM1, которые содержат UIM, который позволяет ему связываться с 63-связанными цепями лизина. [69] [70]

Метиониновые 1-связанные (или линейные) полиубиквитиновые цепи представляют собой еще один тип недеградирующих убиквитиновых цепей. В этом случае убиквитин связан по типу «голова к хвосту», что означает, что С-конец последней молекулы убиквитина напрямую связывается с N-концом следующей молекулы. Хотя первоначально считалось, что линейный убиквитин нацелен на белки для протеасомной деградации, [71] позже оказалось, что линейный убиквитин незаменим для передачи сигналов NF-kB. [72] В настоящее время известна только одна убиквитинлигаза Е3, генерирующая М1-связанные полиубиквитиновые цепи - линейный комплекс сборки убиквитиновых цепей (LUBAC). [39] [73]

Меньше известно об атипичных (не связанных с лизином 48) цепях убиквитина, но исследования начинают предполагать роль этих цепей. [64] Имеются данные о том, что атипичные цепи, связанные лизином 6, 11, 27, 29 и метионином 1, могут вызывать протеасомную деградацию. [68] [74]

Могут быть образованы разветвленные цепи убиквитина, содержащие несколько типов связей. [75] Функция этих цепей неизвестна. [8]

Состав

По-разному связанные цепи оказывают специфическое воздействие на белок, к которому они прикреплены, что вызвано различиями в конформации белковых цепей. К29-, К33-, [76] К63- и М1-связанные цепи имеют достаточно линейную конформацию; они известны как цепи открытой конформации. К6-, К11- и К48-связанные цепи образуют замкнутые конформации. Молекулы убиквитина в цепях открытой конформации не взаимодействуют друг с другом, за исключением связывающих их ковалентных изопептидных связей . Напротив, замкнутые конформационные цепи имеют границы раздела с взаимодействующими остатками. Изменение конформации цепи обнажает и скрывает различные части белка убиквитина, а различные связи распознаются белками, специфичными для уникальных топологий , присущих этой связи. Белки могут специфически связываться с убиквитином через убиквитин-связывающие домены (UBD). Расстояния между отдельными единицами убиквитина в цепях различаются между 63- и 48-связанными лизиновыми цепями. UBD используют это, имея небольшие спейсеры между взаимодействующими с убиквитином мотивами , которые связывают 48-связанные лизином цепи (компактные убиквитиновые цепи), и более крупные спейсеры для 63-связанных лизиновых цепей. Механизм, участвующий в распознавании полиубиквитиновых цепей, также может различать цепи, связанные с K63, и цепи, связанные с M1, о чем свидетельствует тот факт, что последние могут индуцировать протеасомную деградацию субстрата. [8] [10] [74]

Функция

Система убиквитилирования участвует в самых разных клеточных процессах, в том числе: [77]

Мембранные белки

Мультимоноубиквитилирование может маркировать трансмембранные белки (например, рецепторы ) для удаления из мембран (интернализация) и выполнять несколько сигнальных ролей внутри клетки. Когда трансмембранные молекулы клеточной поверхности метятся убиквитином, субклеточная локализация белка изменяется, часто нацеливаясь на белок для разрушения в лизосомах. Это служит механизмом отрицательной обратной связи, поскольку часто стимуляция рецепторов лигандами увеличивает скорость их убиквитилирования и интернализации. Подобно моноубиквитилированию, лизин-63-связанные полиубиквитиновые цепи также играют роль в транспортировке некоторых мембранных белков. [10] [63] [66] [79]

Геномное обслуживание

Ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA) представляет собой белок, участвующий в синтезе ДНК . В нормальных физиологических условиях PCNA сумойлируется ( посттрансляционная модификация, аналогичная убиквитилированию). Когда ДНК повреждается ультрафиолетовым излучением или химическими веществами, молекула SUMO , прикрепленная к остатку лизина, заменяется убиквитином. Моноубиквитилированный PCNA рекрутирует полимеразы , которые могут осуществлять синтез ДНК с поврежденной ДНК; но это очень подвержено ошибкам, которые могут привести к синтезу мутированной ДНК. Полиубиквитилирование PCNA, связанное с лизином 63, позволяет ему выполнять менее подверженный ошибкам обход мутаций, известный как путь переключения матрицы. [6] [80] [81]

Убиквитилирование гистона H2AX участвует в распознавании повреждений ДНК в результате двухцепочечных разрывов ДНК. Лизин-63-связанные полиубиквитиновые цепи образуются на гистоне H2AX с помощью пары лигаз E2/E3 , Ubc13-Mms2/RNF168. [82] [83] Эта цепь K63, по-видимому, рекрутирует RAP80, который содержит UIM, а затем RAP80 помогает локализовать BRCA1 . Этот путь в конечном итоге рекрутирует необходимые белки для репарации гомологичной рекомбинации . [84]

Транскрипционная регуляция

Гистоны могут быть убиквитинированы, обычно в форме моноубиквитилирования, хотя встречаются и полиубиквитилированные формы. Убиквитилирование гистонов изменяет структуру хроматина и обеспечивает доступ ферментов, участвующих в транскрипции. Убиквитин на гистонах также действует как сайт связывания для белков, которые либо активируют, либо ингибируют транскрипцию, а также могут вызывать дальнейшие посттрансляционные модификации белка. Все эти эффекты могут модулировать транскрипцию генов. [85] [86]

Деубиквитинирование

Деубиквитинирующие ферменты (деубиквитиназы; DUB) противодействуют убиквитинированию, удаляя убиквитин из белков-субстратов. Это цистеиновые протеазы , которые расщепляют амидную связь между двумя белками. Они очень специфичны, как и лигазы Е3, которые присоединяют убиквитин, и содержат всего несколько субстратов на фермент. Они способны расщеплять как изопептидные (между убиквитином и лизином), так и пептидные связи (между убиквитином и N-концом ). Помимо удаления убиквитина из белков-субстратов, DUB выполняют множество других функций внутри клетки. Убикитин либо экспрессируется в виде нескольких копий, соединенных в цепь (полиубиквитин), либо прикрепленных к субъединицам рибосомы. DUB расщепляют эти белки с образованием активного убиквитина. Они также перерабатывают убиквитин, который был связан с небольшими нуклеофильными молекулами в процессе убиквитилирования. Моноубиквитин образуется из DUB, которые отщепляют убиквитин от свободных цепей полиубиквитина, ранее удаленных из белков. [87] [88]

Убиквитин-связывающие домены

Убиквитин-связывающие домены (UBD) представляют собой модульные белковые домены, которые нековалентно связываются с убиквитином. Эти мотивы контролируют различные клеточные события. Подробные молекулярные структуры известны для ряда UBD, специфичность связывания определяет их механизм действия и регуляции, а также то, как она регулирует клеточные белки и процессы. [89] [90]

Ассоциации заболеваний

Патогенез

Путь убиквитина участвует в патогенезе широкого спектра заболеваний и расстройств, в том числе: [91]

нейродегенерация

Убиквитин участвует в нейродегенеративных заболеваниях, связанных с дисфункцией протеостаза, включая болезнь Альцгеймера , болезнь двигательных нейронов , [92] болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона . [91] Варианты транскрипта, кодирующие различные изоформы убиквилина-1 , обнаруживаются при поражениях, связанных с болезнью Альцгеймера и Паркинсона . [93] Было показано, что более высокие уровни убикилина в мозге уменьшают пороки развития белка-предшественника амилоида (APP) , который играет ключевую роль в запуске болезни Альцгеймера. [94] И наоборот, более низкие уровни убикилина-1 в мозге были связаны с увеличением пороков развития АРР . [94] Мутация сдвига рамки считывания в убиквитине B может привести к тому, что в усеченном пептиде будет отсутствовать С-концевой глицин . Было показано , что этот аномальный пептид, известный как UBB+1 , избирательно накапливается при болезни Альцгеймера и других таупатиях .

Инфекция и иммунитет

Убиквитин и убиквитиноподобные молекулы широко регулируют пути передачи иммунных сигналов практически на всех стадиях, включая устойчивую репрессию, активацию во время инфекции и ослабление после клиренса. Без этой регуляции иммунная активация против патогенов может быть нарушена, что приведет к хроническому заболеванию или смерти. Альтернативно, иммунная система может стать гиперактивированной, а органы и ткани могут подвергнуться аутоиммунному повреждению .

С другой стороны, для эффективной репликации вирусы должны блокировать или перенаправлять процессы клетки-хозяина, включая иммунитет , однако многие вирусы, имеющие отношение к болезням, имеют информационно ограниченные геномы . Из-за очень большого количества ролей в клетке манипулирование системой убиквитина представляет собой эффективный способ для таких вирусов блокировать, подрывать или перенаправлять критические процессы клетки-хозяина для поддержки их собственной репликации. [95]

Белок гена I, индуцируемого ретиноевой кислотой ( RIG-I ), является первичным сенсором иммунной системы для вирусных и других инвазивных РНК в клетках человека. [96] Иммунный сигнальный путь RIG-I-подобного рецептора ( RLR ) является одним из наиболее широко изученных с точки зрения роли убиквитина в иммунной регуляции. [97]

Генетические нарушения

Диагностическое использование

Иммуногистохимия с использованием антител к убиквитину позволяет выявить аномальные скопления этого белка внутри клеток, что указывает на болезненный процесс. Эти скопления белка называются тельцами включения (это общий термин для любого микроскопически видимого скопления аномального материала в клетке). Примеры включают в себя:

Связь с раком

Посттрансляционная модификация белков является широко используемым механизмом передачи сигналов эукариотических клеток. [99] Убиквитилирование, конъюгация убиквитина с белками , является важнейшим процессом для развития клеточного цикла , а также пролиферации и развития клеток . Хотя убиквитилирование обычно служит сигналом к ​​деградации белка через 26S протеасому , оно также может служить для других фундаментальных клеточных процессов, [99] при эндоцитозе , [100] ферментативной активации [101] и репарации ДНК. [102] Более того, поскольку функция убиквитилирования жестко регулирует клеточный уровень циклинов , ожидается, что его неправильная регуляция будет иметь серьезные последствия. Первые доказательства важности убиквитин/протеасомного пути в онкогенных процессах были получены благодаря высокой противоопухолевой активности ингибиторов протеасом. [103] [104] [105] Различные исследования показали, что дефекты или изменения в процессах убиквитилирования обычно связаны с карциномой человека или присутствуют при ней. [106] [107] [108] [109] [110] [111] [112] [113] Злокачественные новообразования могут развиваться в результате утраты функции мутации непосредственно в гене-супрессоре опухоли , повышенной активности убиквитилирования и/или непрямого ослабления убиквитилирования из-за мутации в родственных белках. [114]

Мутация прямой потери функции убиквитинлигазы E3

Карцинома почек

Ген VHL ( фон Хиппель-Линдау ) кодирует компонент убиквитинлигазы Е3 . Комплекс VHL нацеливается на члена семейства факторов транскрипции, индуцируемых гипоксией (HIF), для деградации путем взаимодействия с доменом кислородзависимого разрушения в нормоксических условиях. HIF активирует нижестоящие мишени, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), способствуя ангиогенезу . Мутации в VHL предотвращают деградацию HIF и, таким образом, приводят к образованию гиперваскулярных поражений и опухолей почек. [106] [114]

Рак молочной железы

Ген BRCA1 — это еще один ген-супрессор опухоли у людей, который кодирует белок BRCA1, который участвует в ответе на повреждение ДНК. Белок содержит мотив RING с активностью убиквитинлигазы Е3. BRCA1 может образовывать димер с другими молекулами, такими как BARD1 и BAP1 , благодаря своей активности убиквитилирования. Мутации, влияющие на функцию лигазы, часто обнаруживаются и связаны с различными видами рака. [110] [114]

Циклин Е

Поскольку процессы развития клеточного цикла являются наиболее фундаментальными процессами клеточного роста и дифференцировки и чаще всего изменяются при карциномах человека, ожидается, что белки, регулирующие клеточный цикл, будут находиться под жесткой регуляцией. Уровень циклинов, как следует из названия, высок только в определенный момент клеточного цикла. Это достигается путем постоянного контроля уровней циклинов или CDK посредством убиквитилирования и деградации. Когда циклин E соединяется с CDK2 и фосфорилируется, связанный с SCF белок F-бокса Fbw7 распознает комплекс и, таким образом, нацеливает его на деградацию. Мутации Fbw7 были обнаружены более чем в 30% опухолей человека, что характеризует его как белок-супрессор опухолей. [113]

Повышенная убиквитинирующая активность

Рак шейки матки

Известно, что онкогенные типы вируса папилломы человека (ВПЧ) захватывают клеточный путь убиквитин- протеасомы для вирусной инфекции и репликации. Белки E6 ВПЧ будут связываться с N-концом клеточной убиквитинлигазы E6-AP E3, перенаправляя комплекс на связывание p53 , хорошо известного гена-супрессора опухолей, инактивация которого обнаруживается при многих типах рака. [108] Таким образом, р53 подвергается убиквитилированию и деградации, опосредованной протеасомами. Между тем, E7, еще один из рано экспрессируемых генов ВПЧ, будет связываться с Rb , также геном-супрессором опухоли, опосредуя его деградацию. [114] Потеря p53 и Rb в клетках обеспечивает безграничную пролиферацию клеток.

регуляция р53

Амплификация гена часто происходит при различных опухолях, в том числе при MDM2 , гене, кодирующем убиквитинлигазу RING E3, ответственную за подавление активности р53. MDM2 нацелен на p53 для убиквитилирования и протеасомной деградации, тем самым поддерживая его уровень, соответствующий нормальному состоянию клеток. Сверхэкспрессия MDM2 вызывает потерю активности р53 и, следовательно, позволяет клеткам иметь безграничный репликационный потенциал. [109] [114]

стр.27

Другим геном, являющимся мишенью амплификации генов, является SKP2 . SKP2 представляет собой белок F-бокса , играющий роль в распознавании субстрата для убиквитилирования и деградации. SKP2 нацелен на p27 Kip-1 , ингибитор циклин-зависимых киназ ( CDK ). CDK2/4 взаимодействуют с циклинами E/D соответственно, образуя семейство регуляторов клеточного цикла, которые контролируют прохождение клеточного цикла через фазу G1. Низкий уровень белка p27 Kip-1 часто обнаруживается при различных видах рака и обусловлен сверхактивацией убиквитин-опосредованного протеолиза за счет сверхэкспрессии SKP2. [111] [114]

Эфп

Efp , или эстроген-индуцируемый белок RING-finger, представляет собой убиквитинлигазу E3, чрезмерная экспрессия которой, как было показано, является основной причиной эстроген -независимого рака молочной железы . [105] [115] Субстратом Efp является белок 14-3-3 , который отрицательно регулирует клеточный цикл.

Уклонение от убиквитинирования

Колоректальный рак

Ген, связанный с колоректальным раком, — это аденоматозный полипоз кишечной палочки (APC), который является классическим геном-супрессором опухоли . Продукт гена APC нацелен на деградацию бета-катенина посредством убиквитилирования на N-конце , регулируя тем самым его клеточный уровень. Большинство случаев колоректального рака обнаруживаются при мутациях в гене APC. Однако в тех случаях, когда ген APC не мутирован, мутации обнаруживаются на N-конце бета-катенина, что делает его свободным от убиквитинирования и, следовательно, повышает активность. [107] [114]

Глиобластома

Поскольку наиболее агрессивный рак возникает в головном мозге, мутации, обнаруженные у пациентов с глиобластомой , связаны с делецией части внеклеточного домена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Эта делеция приводит к тому, что лигаза CBL E3 не может связываться с рецептором для его рециркуляции и деградации по убиквитин-лизосомальному пути. Таким образом, EGFR конститутивно активен в клеточной мембране и активирует ее нижестоящие эффекторы, которые участвуют в пролиферации и миграции клеток. [112]

Зависимое от фосфорилирования убиквитилирование

Взаимодействие между убиквитилированием и фосфорилированием представляет собой постоянный исследовательский интерес, поскольку фосфорилирование часто служит маркером того, что убиквитилирование приводит к деградации. [99] Более того, убиквитилирование может также включать/выключать киназную активность белка. [116] Критическая роль фосфорилирования в значительной степени подчеркнута в активации и устранении аутоингибирования в белке Cbl . [117] Cbl представляет собой убиквитинлигазу E3 с доменом RING-пальца, который взаимодействует со своим тирозинкиназным связывающим доменом (TKB) , предотвращая взаимодействие домена RING с ферментом, конъюгирующим убиквитин E2 . Это внутримолекулярное взаимодействие представляет собой регуляцию аутоингибирования, которая предотвращает его роль в качестве негативного регулятора различных факторов роста, передачи сигналов тирозинкиназы и активации Т-клеток . [117] Фосфорилирование Y363 снимает аутоингибирование и усиливает связывание с E2. [117] Было показано, что мутации, которые приводят к дисфункции белка Cbl из-за потери его лигазной/опухолесупрессорной функции и сохранения его положительной сигнальной/онкогенной функции, вызывают развитие рака. [118] [119]

Как мишень для наркотиков

Скрининг субстратов убиквитинлигазы

Нарушение регуляции взаимодействий E3-субстрата является ключевой причиной многих заболеваний человека, поэтому идентификация субстратов лигазы E3 имеет решающее значение. В 2008 году было разработано «Профилирование глобальной стабильности белков (GPS)» для обнаружения субстратов убиквитинлигазы E3. [120] В этой высокопроизводительной системе использовались репортерные белки, независимо слитые с тысячами потенциальных субстратов. За счет ингибирования активности лигазы (посредством создания доминантно-негативного Cul1, таким образом, убиквитинирование не происходит), повышенная репортерная активность показывает, что идентифицированные субстраты накапливаются. Этот подход добавил большое количество новых субстратов к списку субстратов лигазы E3.

Возможное терапевтическое применение

Блокирование распознавания специфических субстратов лигазами Е3, например бортезомибом . [115]

Испытание

Поиск специфической молекулы, которая избирательно ингибирует активность определенной лигазы Е3 и/или белок-белковые взаимодействия, участвующие в заболевании, остается одной из важных и расширяющихся областей исследований. Более того, поскольку убиквитинирование представляет собой многоэтапный процесс с участием различных участников и промежуточных форм, при разработке низкомолекулярных ингибиторов необходимо учитывать очень сложные взаимодействия между компонентами. [105]

Похожие белки

Убиквитин является наиболее изученным модификатором посттрансляции, однако несколько семейств убиквитиноподобных белков (UBL) могут модифицировать клеточные мишени параллельным, но разными путями. Известные UBL включают: малый убиквитиноподобный модификатор ( SUMO ), перекрестно-реактивный белок убиквитина (UCRP, также известный как стимулируемый интерфероном ген-15 ISG15 ), связанный с убиквитином модификатор-1 ( URM1 ), экспрессируемый клетками-предшественниками нейронов. белок-8 с пониженной регуляцией развития ( NEDD8 , также называемый Rub1 у S. cerevisiae ), человеческий лейкоцитарный антиген F-ассоциированный ( FAT10 ), аутофагия-8 ( ATG8 ) и -12 ( ATG12 ), малое количество убиквитиноподобного белка ( FUB1 ), MUB (мембранно-заякоренный UBL), [121] убиквитин-модификатор складки-1 ( UFM1 ) и убиквитин-подобный белок-5 ( UBL5 , который известен как гомологичный убиквитину-1 [Hub1] в S. pombe ). [122] [123] Хотя эти белки имеют лишь умеренную идентичность первичной последовательности с убиквитином, они тесно связаны в трехмерном отношении. Например, SUMO имеет только 18% идентичности последовательностей, но они содержат одну и ту же структурную складку. Эта складка называется «убиквитиновая складка». FAT10 и UCRP содержат два. Эта компактная глобулярная складка бета-захвата обнаружена в убиквитине, UBL и белках, которые содержат убиквитин-подобный домен, например, в белке дупликации тела полюса веретена S. cerevisiae , Dsk2, и в белке NER, Rad23, оба содержат N-концевые убиквитиновые домены. .

Эти родственные молекулы имеют новые функции и влияют на разнообразные биологические процессы. Существует также перекрестная регуляция между различными путями конъюгации, поскольку некоторые белки могут модифицироваться более чем одним UBL, а иногда даже одним и тем же остатком лизина. Например, модификация SUMO часто действует антагонистически по отношению к модификации убиквитинирования и служит для стабилизации белковых субстратов. Белки, конъюгированные с UBL, обычно не подвергаются деградации протеасомой, а скорее выполняют различные регуляторные функции. Присоединение UBL может изменить конформацию субстрата, повлиять на сродство к лигандам или другим взаимодействующим молекулам, изменить локализацию субстрата и повлиять на стабильность белка.

UBL структурно аналогичны убиквитину и обрабатываются, активируются, конъюгируются и высвобождаются из конъюгатов посредством ферментативных стадий, которые аналогичны соответствующим механизмам для убиквитина. UBL также транслируются с помощью C-концевых расширений, которые обрабатываются для раскрытия инвариантного C-концевого LRGG. Эти модификаторы имеют свои собственные специфические ферменты E1 (активирующий), E2 (конъюгирующий) и E3 (лигирующий), которые конъюгируют UBL с внутриклеточными мишенями. Эти конъюгаты могут быть обращены UBL-специфичными изопептидазами, механизмы которых аналогичны механизмам деубиквитинирующих ферментов. [77]

У некоторых видов за утилизацию митохондрий сперматозоидов после оплодотворения отвечает распознавание и разрушение митохондрий сперматозоидов с помощью механизма, включающего убиквитин. [124]

Прокариотическое происхождение

Считается, что убиквитин произошел от бактериальных белков, подобных ThiS ( O32583 ) [125] или MoaD ( P30748 ). [126] Эти прокариотические белки, несмотря на небольшую идентичность последовательностей (ThiS имеет 14% идентичность с убиквитином), имеют одну и ту же белковую складку. Эти белки также имеют общий химический состав серы с убиквитином. MoaD, который участвует в биосинтезе молибдоптерина , взаимодействует с MoeB, который действует как фермент, активирующий убиквитин E1 для MoaD, укрепляя связь между этими прокариотическими белками и системой убиквитина. Аналогичная система существует для ThiS с его E1-подобным ферментом ThiF. Также считается, что белок Urm1 Saccharomyces cerevisiae , родственный убиквитину модификатор, представляет собой « молекулярное ископаемое », которое связывает эволюционное родство с прокариотическими убиквитиноподобными молекулами и убиквитином. [127]

У архей есть функционально более близкий гомолог системы модификации убиквитина, где осуществляется «сампилирование» с помощью SAMP (небольших белков-модификаторов архей). Система сампилирования использует только E1 для доставки белков к протеосомам . [128] Протеоархеоты , которые связаны с предком эукариот, обладают всеми ферментами E1, E2 и E3, а также регулируемой системой Rpn11. В отличие от SAMP, которые больше похожи на ThiS или MoaD, убиквитин Proteoarchaeota наиболее похож на эукариотических гомологов. [129]

Прокариотический убиквитиноподобный белок (Pup) и бактериальный убиквитин (UBact)

Прокариотический убиквитиноподобный белок (Pup) представляет собой функциональный аналог убиквитина, который был обнаружен у грамположительных бактерий типа Actinomycetota . Он выполняет одну и ту же функцию (нацеливая белки на деградацию), хотя ферментология убиквитилирования и окукливания различна, и эти два семейства не имеют гомологии. В отличие от трехстадийной реакции убиквитилирования, окукливание требует двух стадий, поэтому в окукловании участвуют только два фермента.

В 2017 г. гомологи Pup были обнаружены в пяти типах грамотрицательных бактерий, в семи типах бактерий-кандидатов и в одной архее [130]. ​​Последовательности гомологов Pup сильно отличаются от последовательностей Pup у грамположительных бактерий и были обнаружены в 2017 г. назван бактериальным убиквитином (UBact), хотя еще не доказано, что это различие филогенетически подтверждено отдельным эволюционным происхождением и не имеет экспериментальных подтверждений. [130]

Обнаружение системы протеасом Pup/UBact как у грамположительных, так и у грамотрицательных бактерий позволяет предположить, что либо система протеасом Pup/UBact развилась у бактерий до разделения на грамположительные и отрицательные клады более 3000 миллионов лет назад, либо, [131] установили, что эти системы были приобретены различными бактериальными линиями посредством горизонтального переноса генов от третьего, пока неизвестного организма. В подтверждение второй возможности в геноме некультивируемого анаэробного метанотрофного архея были обнаружены два локуса UBact (ANME-1; локус CBH38808.1 и локус CBH39258.1).

Белки человека, содержащие домен убиквитина

К ним относятся убиквитиноподобные белки.

АНУБЛ1; СУМКА1 ; БАТ3/БАГ6 ; C1orf131 ; ДДИ1 ; ДДИ2; ФАУ ; ГЕРПУД1 ; ГЕРПУД2; Хмель; ИКБКБ ; ИСГ15 ; ЛОК391257; МИДН; НЭДД8 ; ОАСЛ ; ПАРК2 ; РАД23А ; РАД23Б ; РПС27А ; САКС ; 8У СФ3А1 ; СУМО1 ; СУМО2 ; СУМО3 ; СУМО4 ; ТМУБ1; ТМУБ2 ; УБА52 ; УББ ; ЮБК ; УБД ; УБФД1; УБЛ4А ; УБЛ4Б; УБЛ7 ; УБЛКП1; УБКЛН1 ; УБКЛН2 ; УБКЛН3; УБКЛН4 ; УБКЛНЛ; УБТД1; УБТД2; УХРФ1 ; УХРФ2 ;

Родственные белки

Прогнозирование убиквитинирования

В настоящее время доступны следующие программы прогнозирования:

Подкаст

Исследование протеасомной системы убиквитина было в центре внимания подкаста Dementia Researcher. [135] Подкаст был опубликован 16 августа 2021 года под руководством профессора Селины Рэй из Университетского колледжа Лондона.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ ab Гольдштейн Г., Шайд М., Хаммерлинг Ю., Шлезингер Д.Х., Найл Х.Д., Бойс Э.А. (январь 1975 г.). «Выделение полипептида, обладающего лимфоцит-дифференцирующими свойствами и, вероятно, универсально представленного в живых клетках». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 72 (1): 11–5. Бибкод : 1975ПНАС...72...11Г. дои : 10.1073/pnas.72.1.11 . ПМЦ  432229 . ПМИД  1078892.
  2. ^ Уилкинсон К.Д. (октябрь 2005 г.). «Открытие убиквитин-зависимого протеолиза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (43): 15280–2. Бибкод : 2005PNAS..10215280W. дои : 10.1073/pnas.0504842102 . ПМК 1266097 . ПМИД  16230621. 
  3. ^ аб Кимура Ю, Танака К (июнь 2010 г.). «Регуляторные механизмы, участвующие в контроле гомеостаза убиквитина». Журнал биохимии . 147 (6): 793–8. дои : 10.1093/jb/mvq044 . ПМИД  20418328.
  4. ^ abc Glickman MH, Ciechanover A (апрель 2002 г.). «Убиквитин-протеасомный протеолитический путь: разрушение ради строительства». Физиологические обзоры . 82 (2): 373–428. doi : 10.1152/physrev.00027.2001. ПМИД  11917093.
  5. ^ аб Мухопадхьяй Д., Ризман Х. (январь 2007 г.). «Независимые от протеасом функции убиквитина в эндоцитозе и передаче сигналов». Наука . 315 (5809): 201–5. Бибкод : 2007Sci...315..201M. дои : 10.1126/science.1127085. PMID  17218518. S2CID  35434448.
  6. ^ abc Schnell JD, Hicke L (сентябрь 2003 г.). «Нетрадиционные функции убиквитина и убиквитин-связывающих белков». Журнал биологической химии . 278 (38): 35857–60. дои : 10.1074/jbc.R300018200 . ПМИД  12860974.
  7. ^ ab Pickart CM, Эддинс MJ (ноябрь 2004 г.). «Убиквитин: структуры, функции, механизмы». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1695 (1–3): 55–72. дои : 10.1016/j.bbamcr.2004.09.019 . ПМИД  15571809.
  8. ^ abcde Komander D, Rape M (2012). «Код убиквитина». Ежегодный обзор биохимии . 81 : 203–29. doi : 10.1146/annurev-biochem-060310-170328. ПМИД  22524316.
  9. ^ аб Макдауэлл Г.С., Филпотт А. (август 2013 г.). «Неканоническое убиквитилирование: механизмы и последствия». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 45 (8): 1833–42. doi : 10.1016/j.biocel.2013.05.026 . ПМИД  23732108.
  10. ^ abcde Миранда М, Соркин А (июнь 2007 г.). «Регуляция рецепторов и транспортеров путем убиквитинирования: новый взгляд на удивительно похожие механизмы». Молекулярные вмешательства . 7 (3): 157–67. дои : 10.1124/ми.7.3.7. ПМИД  17609522.
  11. ^ ab «Нобелевская премия по химии 2004 г.». Нобелевская премия.org . Проверено 16 октября 2010 г.
  12. ^ «Нобелевская премия по химии 2004 г.: популярная информация». Нобелевская премия . Проверено 14 декабря 2013 г.
  13. ^ Цехановер А, Ход Ю, Гершко А (август 2012 г.). «Термостабильный полипептидный компонент АТФ-зависимой протеолитической системы ретикулоцитов. 1978». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 425 (3): 565–70. дои : 10.1016/j.bbrc.2012.08.025. ПМИД  22925675.
  14. ^ Шарп, премьер-министр; Ли, WH (ноябрь 1987 г.). «Молекулярная эволюция генов убиквитина». Тенденции в экологии и эволюции . 2 (11): 328–32. дои : 10.1016/0169-5347(87)90108-X. ПМИД  21227875.
  15. ^ ab Pickart CM (2001). «Механизмы, лежащие в основе убиквитилирования». Ежегодный обзор биохимии . 70 : 503–33. doi :10.1146/annurev.biochem.70.1.503. ПМИД  11395416.
  16. ^ Маротти Л.А., Ньюитт Р., Ван Ю., Эберсольд Р., Долман Х.Г. (апрель 2002 г.). «Прямая идентификация сайта убиквитилирования G-белка методом масс-спектрометрии». Биохимия . 41 (16): 5067–74. дои : 10.1021/bi015940q. ПМИД  11955054.
  17. ^ аб Пэн Дж., Шварц Д., Элиас Дж. Э., Торин CC, Ченг Д., Марсиски Г., Рулофс Дж., Финли Д., Гиги С. П. (август 2003 г.). «Протеомный подход к пониманию убиквитилирования белков». Природная биотехнология . 21 (8): 921–6. дои : 10.1038/nbt849. PMID  12872131. S2CID  11992443.
  18. ^ Брайтшопф К., Бенгал Э., Зив Т., Адмон А., Цехановер А. (октябрь 1998 г.). «Новый сайт убиквитилирования: N-концевой остаток, а не внутренние лизины MyoD, важен для конъюгации и деградации белка». Журнал ЭМБО . 17 (20): 5964–73. дои : 10.1093/emboj/17.20.5964. ПМК 1170923 . ПМИД  9774340. 
  19. ^ Блум Дж., Амадор В., Бартолини Ф., ДеМартино Г., Пагано М. (октябрь 2003 г.). «Протеасомная деградация p21 посредством N-концевого убиквитинилирования». Клетка . 115 (1): 71–82. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00755-4 . PMID  14532004. S2CID  15114828.
  20. ^ Скальоне К.М., Басрур В., Ашраф Н.С., Конен Дж.Р., Эленитоба-Джонсон К.С., Тоди С.В., Полсон Х.Л. (июнь 2013 г.). «Убиквитин-конъюгирующий фермент (E2) Ube2w убиквитинирует N-конец субстратов». Журнал биологической химии . 288 (26): 18784–8. дои : 10.1074/jbc.C113.477596 . ПМЦ 3696654 . ПМИД  23696636. 
  21. ^ Саде Р, Брайтшопф К, Беркович Б, Зоаби М, Кравцова-Иванцив Ю, Корницер Д, Шварц А, Чехановер А (октябрь 2008 г.). «N-концевой домен MyoD необходим и достаточен для его деградации, зависящей от ядерной локализации, с помощью убиквитиновой системы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (41): 15690–5. Бибкод : 2008PNAS..10515690S. дои : 10.1073/pnas.0808373105 . ПМК 2560994 . ПМИД  18836078. 
  22. ^ Куломб П., Родье Г., Боннейл Э., Тибо П., Мелош С. (июль 2004 г.). «N-концевое убиквитилирование киназы 3, регулируемой внеклеточными сигналами, и p21 управляет их деградацией протеасомой». Молекулярная и клеточная биология . 24 (14): 6140–50. дои : 10.1128/MCB.24.14.6140-6150.2004. ПМК 434260 . ПМИД  15226418. 
  23. ^ Куо М.Л., ден Бестен В., Бертвистл Д., Руссель М.Ф., Шерр С.Дж. (август 2004 г.). «N-концевое полиубиквитилирование и деградация супрессора опухоли Arf». Гены и развитие . 18 (15): 1862–74. дои : 10.1101/gad.1213904. ПМК 517406 . ПМИД  15289458. 
  24. ^ Бен-Саадон Р., Фаджерман И., Зив Т., Хеллман У., Шварц А.Л., Чехановер А. (октябрь 2004 г.). «Белок-супрессор опухоли p16 (INK4a) и онкопротеин-58 E7 вируса папилломы человека представляют собой природные белки, не содержащие лизина, которые разлагаются под действием убиквитиновой системы. Прямые доказательства убиквитилирования по N-концевому остатку». Журнал биологической химии . 279 (40): 41414–21. дои : 10.1074/jbc.M407201200 . ПМИД  15254040.
  25. ^ Ли Х, Окамото К., Пирт М.Дж., Привес С. (февраль 2009 г.). «Лизин-независимый оборот циклина G1 может быть стабилизирован субъединицами B'альфа протеинфосфатазы 2А». Молекулярная и клеточная биология . 29 (3): 919–28. дои : 10.1128/MCB.00907-08. ПМК 2630686 . ПМИД  18981217. 
  26. ^ Райнштейн Э., Шеффнер М., Орен М., Чехановер А., Шварц А. (ноябрь 2000 г.). «Деградация онкобелка вируса папилломы человека E7 системой убиквитин-протеасома: нацеливание посредством убиквитилирования N-концевого остатка». Онкоген . 19 (51): 5944–50. дои : 10.1038/sj.onc.1203989 . ПМИД  11127826.
  27. ^ Авиэль С., Винберг Г., Массуччи М., Чехановер А. (август 2000 г.). «Деградация латентного мембранного белка 1 вируса Эпштейна-Барра (LMP1) по пути убиквитин-протеасома. Нацеливание посредством убиквитилирования N-концевого остатка». Журнал биологической химии . 275 (31): 23491–9. дои : 10.1074/jbc.M002052200 . ПМИД  10807912.
  28. ^ Икеда М., Икеда А., Лонгнекер Р. (август 2002 г.). «Лизин-независимое убиквитилирование вируса Эпштейна-Барра LMP2A». Вирусология . 300 (1): 153–9. дои : 10.1006/виро.2002.1562 . ПМИД  12202215.
  29. ^ Ян Дж, Хун Ю, Ван В, Ву В, Чи Ю, Цзун Х, Конг X, Вэй Ю, Юнь X, Ченг С, Чен К, Гу Дж (май 2009 г.). «HSP70 защищает BCL2L12 и BCL2L12A от N-концевой протеасомной деградации, опосредованной убиквитилированием». Письма ФЭБС . 583 (9): 1409–14. дои : 10.1016/j.febslet.2009.04.011 . PMID  19376117. S2CID  32330510.
  30. ^ Ван Ю, Шао Q, Ю X, Конг В, Хилдрет Дж. Э., Лю Б (май 2011 г.). «N-концевая метка гемагглютинина делает APOBEC3G с дефицитом лизина устойчивым к деградации, индуцированной ВИЧ-1 Vif, за счет снижения полиубиквитилирования». Журнал вирусологии . 85 (9): 4510–9. дои : 10.1128/JVI.01925-10. ПМК 3126286 . ПМИД  21345952. 
  31. ^ Трауш-Азар Дж. С., Лингбек Дж., Чехановер А., Шварц А. Л. (июль 2004 г.). «Убиквитин-протеасомная деградация Id1 модулируется MyoD». Журнал биологической химии . 279 (31): 32614–9. дои : 10.1074/jbc.M403794200 . ПМИД  15163661.
  32. ^ Трауш-Азар Дж., Леоне Т.К., Келли Д.П., Шварц А.Л. (декабрь 2010 г.). «Убиквитин-протеасомо-зависимая деградация коактиватора транскрипции PGC-1 {альфа} через N-концевой путь». Журнал биологической химии . 285 (51): 40192–200. дои : 10.1074/jbc.M110.131615 . ПМК 3001001 . ПМИД  20713359. 
  33. ^ Фаджерман I, Шварц А.Л., Чехановер А. (февраль 2004 г.). «Деградация регулятора развития Id2: нацеливание через N-концевое убиквитилирование». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 314 (2): 505–12. дои : 10.1016/j.bbrc.2003.12.116. ПМИД  14733935.
  34. ^ abc Воспер Дж.М., Макдауэлл Г.С., Хиндли С.Дж., Фиоре-Хериш К.С., Куцерова Р., Хоран И., Филпотт А. (июнь 2009 г.). «Убиквитилирование на канонических и неканонических сайтах нацелено на транскрипционный фактор нейрогенин для убиквитин-опосредованного протеолиза». Журнал биологической химии . 284 (23): 15458–68. дои : 10.1074/jbc.M809366200 . ПМЦ 2708843 . ПМИД  19336407. 
  35. ^ abc Макдауэлл Г.С., Куцерова Р., Филпотт А. (октябрь 2010 г.). «Неканоническое убиквитилирование пронейрального белка Ngn2 происходит как в эмбрионах Xenopus, так и в клетках млекопитающих». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 400 (4): 655–60. дои : 10.1016/j.bbrc.2010.08.122. ПМИД  20807509.
  36. ^ Татэм М.Х., Плеханова А., Джафрей Э.Г., Салмен Х., Хэй RT (июль 2013 г.). «Ube2W конъюгирует убиквитин с α-аминогруппами N-конца белка». Биохимический журнал . 453 (1): 137–45. дои : 10.1042/BJ20130244. ПМЦ 3778709 . ПМИД  23560854. 
  37. ^ Виттал В., Ши Л., Венцель Д.М., Скальоне К.М., Дункан Э.Д., Басрур В., Эленитоба-Джонсон К.С., Бейкер Д., Полсон Х.Л., Бржович П.С., Клевит Р.Э. (январь 2015 г.). «Внутреннее расстройство приводит к убиквитилированию N-конца с помощью Ube2w». Химическая биология природы . 11 (1): 83–9. дои : 10.1038/nchembio.1700. ПМК 4270946 . ПМИД  25436519. 
  38. ^ Джонсон Э.С., Ма ПК, Ота И.М., Варшавский А. (июль 1995 г.). «Протеолитический путь, который распознает убиквитин как сигнал деградации». Журнал биологической химии . 270 (29): 17442–56. дои : 10.1074/jbc.270.29.17442 . ПМИД  7615550.
  39. ^ abc Кирисако Т, Камей К, Мурата С, Като М, Фукумото Х, Кани М, Сано С, Токунага Ф, Танака К, Иваи К (октябрь 2006 г.). «Комплекс убиквитинлигазы собирает линейные полиубиквитиновые цепи». Журнал ЭМБО . 25 (20): 4877–87. дои : 10.1038/sj.emboj.7601360. ПМК 1618115 . ПМИД  17006537. 
  40. ^ Ab Wang X, Herr RA, Chua WJ, Lybarger L, Wiertz EJ, Hansen TH (май 2007 г.). «Убиквитинирование остатков серина, треонина или лизина на цитоплазматическом хвосте может индуцировать ERAD MHC-I с помощью вирусной лигазы E3 mK3». Журнал клеточной биологии . 177 (4): 613–24. дои : 10.1083/jcb.200611063. ПМК 2064207 . ПМИД  17502423. 
  41. ^ Кэдвелл К., Коской Л. (июль 2005 г.). «Убиквитинирование нелизиновых остатков вирусной убиквитинлигазой E3». Наука . 309 (5731): 127–30. Бибкод : 2005Sci...309..127C. дои : 10.1126/science.1110340 . ПМИД  15994556.
  42. ^ Кэдвелл К., Коской Л. (апрель 2008 г.). «Специфика убиквитинлигаз E3, кодируемых саркомой Капоши, кодируемой герпесвирусом, определяется положением остатков лизина или цистеина внутри внутрицитоплазматических доменов их мишеней». Журнал вирусологии . 82 (8): 4184–9. дои : 10.1128/JVI.02264-07. ПМК 2293015 . ПМИД  18272573. 
  43. ^ Уильямс С., ван ден Берг М., Шпренгер Р.Р., Дистел Б (август 2007 г.). «Консервативный цистеин необходим для Pex4p-зависимого убиквитинирования пероксисомального рецептора импорта Pex5p». Журнал биологической химии . 282 (31): 22534–43. дои : 10.1074/jbc.M702038200 . ПМИД  17550898.
  44. ^ Карвалью А.Ф., Пинто MP, Grou CP, Аленкастр И.С., Франсен М., Са-Миранда С., Азеведо Дж.Е. (октябрь 2007 г.). «Убиквитинирование Pex5p млекопитающих, пероксисомального рецептора импорта». Журнал биологической химии . 282 (43): 31267–72. дои : 10.1074/jbc.M706325200 . ПМИД  17726030.
  45. ^ Леон С., Субрамани С. (март 2007 г.). «Консервативный остаток цистеина Pichia Pastoris Pex20p необходим для его рециркуляции из пероксисомы в цитозоль». Журнал биологической химии . 282 (10): 7424–30. дои : 10.1074/jbc.M611627200 . ПМЦ 3682499 . ПМИД  17209040. 
  46. ^ ab Тейт С.В., де Врис Э., Маас С., Келлер А.М., Д'Сантос К.С., Борст Дж. (декабрь 2007 г.). «Индукция апоптоза с помощью Bid требует нетрадиционного убиквитинирования и деградации его N-концевого фрагмента». Журнал клеточной биологии . 179 (7): 1453–66. дои : 10.1083/jcb.200707063. ПМК 2373500 . ПМИД  18166654. 
  47. ^ аб Роарк Р., Ицхаки Л., Филпотт А. (декабрь 2012 г.). «Комплексная регуляция контролирует протеолиз нейрогенина3». Биология Открытая . 1 (12): 1264–72. дои : 10.1242/bio.20121750. ПМЦ 3522888 . ПМИД  23259061. 
  48. ^ Магадан Дж. Г., Перес-Виктория Ф. Дж., Сугра Р., Йе Ю, Штребель К., Бонифачино Дж. С. (апрель 2010 г.). «Многоуровневый механизм подавления CD4 с помощью Vpu ВИЧ-1, включающий отдельные этапы удержания ER и нацеливания на ERAD». ПЛОС Патогены . 6 (4): e1000869. дои : 10.1371/journal.ppat.1000869 . ПМЦ 2861688 . ПМИД  20442859. 
  49. ^ Токарев А.А., Мунгия Дж., Гуателли Дж.К. (январь 2011 г.). «Убиквитинирование серин-треонина опосредует подавление BST-2/тетерина и облегчение ограниченного высвобождения вириона с помощью Vpu ВИЧ-1». Журнал вирусологии . 85 (1): 51–63. дои : 10.1128/JVI.01795-10. ПМК 3014196 . ПМИД  20980512. 
  50. ^ Исикура С., Вайсман А.М., Бонифачино Дж.С. (июль 2010 г.). «Остатки серина в цитозольном хвосте альфа-цепи рецептора антигена Т-клеток опосредуют убиквитинирование и деградацию несобранного белка, связанную с эндоплазматическим ретикулумом». Журнал биологической химии . 285 (31): 23916–24. дои : 10.1074/jbc.M110.127936 . ПМЦ 2911338 . ПМИД  20519503. 
  51. ^ Симидзу Ю., Окуда-Симидзу Ю., Хендершот Л.М. (декабрь 2010 г.). «Убиквитилирование субстрата ERAD происходит по нескольким типам аминокислот». Молекулярная клетка . 40 (6): 917–26. doi :10.1016/j.molcel.2010.11.033. ПМК 3031134 . ПМИД  21172657. 
  52. ^ Дикич I, Робертсон М (март 2012 г.). «Убиквитинлигазы и не только». БМК Биология . 10:22 . дои : 10.1186/1741-7007-10-22 . ПМК 3305657 . ПМИД  22420755. 
  53. ^ Шульман Б.А., Харпер Дж.В. (май 2009 г.). «Активация убиквитиноподобного белка ферментами E1: вершина последующих сигнальных путей». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 10 (5): 319–31. дои : 10.1038/nrm2673. ПМЦ 2712597 . ПМИД  19352404. 
  54. ^ Гроэттруп М., Пельцер С., Шмидтке Г., Хофманн К. (май 2008 г.). «Активация семейства убиквитинов: UBA6 бросает вызов этой области». Тенденции биохимических наук . 33 (5): 230–7. doi :10.1016/j.tibs.2008.01.005. ПМИД  18353650.
  55. ^ ван Вейк SJ, Тиммерс HT (апрель 2010 г.). «Семейство убиквитин-конъюгирующих ферментов (E2): решение между жизнью и смертью белков». Журнал ФАСЭБ . 24 (4): 981–93. дои : 10.1096/fj.09-136259 . PMID  19940261. S2CID  21280193.
  56. ^ Мецгер М.Б., Христова В.А., Вайсман А.М. (февраль 2012 г.). «Краткий обзор семейств убиквитинлигаз E3 HECT и RING Finger». Журнал клеточной науки . 125 (Часть 3): 531–7. дои : 10.1242/jcs.091777. ПМЦ 3381717 . ПМИД  22389392. 
  57. ^ Скаар-младший, Пагано М (декабрь 2009 г.). «Контроль роста клеток с помощью убиквитинлигаз SCF и APC/C». Современное мнение в области клеточной биологии . 21 (6): 816–24. doi :10.1016/j.ceb.2009.08.004. ПМК 2805079 . ПМИД  19775879. 
  58. ^ Кершер О, Фельбербаум Р, Хохштрассер М (2006). «Модификация белков убиквитином и убиквитиноподобными белками». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 22 : 159–80. doi : 10.1146/annurev.cellbio.22.010605.093503. ПМИД  16753028.
  59. ^ Коегль М., Хоппе Т., Шленкер С., Ульрих Х.Д., Майер Т.У., Йентш С. (март 1999 г.). «Новый фактор убиквитинирования, E4, участвует в сборке мультиубиквитиновой цепи». Клетка . 96 (5): 635–44. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80574-7 . ПМИД  10089879.
  60. ^ Лай З., Ферри К.В., Даймонд М.А., Ви К.Е., Ким Ю.Б., Ма Дж., Ян Т., Бенфилд П.А., Коупленд Р.А., Огер К.Р. (август 2001 г.). «Человеческий mdm2 опосредует множественное моноубиквитинирование р53 по механизму, требующему изомеризации фермента». Журнал биологической химии . 276 (33): 31357–67. дои : 10.1074/jbc.M011517200 . ПМИД  11397792.
  61. ^ Гроссман С.Р., Деато М.Э., Бриньон С., Чан Х.М., Кунг А.Л., Тагами Х., Накатани Ю., Ливингстон Д.М. (апрель 2003 г.). «Полюбиквитинирование р53 за счет активности убиквитинлигазы р300». Наука . 300 (5617): 342–4. Бибкод : 2003Sci...300..342G. дои : 10.1126/science.1080386. PMID  12690203. S2CID  11526100.
  62. ^ Ши Д., Поп М.С., Куликов Р., Лав ИМ, Кунг А.Л., Кунг А., Гроссман С.Р. (сентябрь 2009 г.). «CBP и p300 представляют собой цитоплазматические полиубиквитинлигазы E4 для p53». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (38): 16275–80. Бибкод : 2009PNAS..10616275S. дои : 10.1073/pnas.0904305106 . ПМЦ 2752525 . ПМИД  19805293. 
  63. ^ abcde Komander D (октябрь 2009 г.). «Новая сложность убиквитинирования белков». Труды Биохимического общества . 37 (Часть 5): 937–53. дои : 10.1042/BST0370937. ПМИД  19754430.
  64. ^ abc Икеда Ф, Дикич I (июнь 2008 г.). «Атипичные цепи убиквитина: новые молекулярные сигналы. Серия обзоров «Модификации белков: за пределами обычных подозреваемых». Отчеты ЭМБО . 9 (6): 536–42. дои : 10.1038/embor.2008.93. ПМЦ 2427391 . ПМИД  18516089. 
  65. ^ Сюй П, Пэн Дж (май 2008 г.). «Характеристика структуры полиубиквитиновой цепи с помощью масс-спектрометрии среднего уровня». Аналитическая химия . 80 (9): 3438–44. дои : 10.1021/ac800016w. ПМЦ 2663523 . ПМИД  18351785. 
  66. ^ аб Хике Л. (март 2001 г.). «Регуляция белка моноубиквитином». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 2 (3): 195–201. дои : 10.1038/35056583. PMID  11265249. S2CID  205013847.
  67. ^ Лекер С.Х., Голдберг А.Л., Митч В.Е. (июль 2006 г.). «Деградация белка по пути убиквитин-протеасома в норме и при заболеваниях». Журнал Американского общества нефрологов . 17 (7): 1807–19. дои : 10.1681/ASN.2006010083 . ПМИД  16738015.
  68. ^ аб Кравцова-Иванцив Ю., Цехановер А (февраль 2012 г.). «Неканонические сигналы на основе убиквитина для протеасомной деградации». Журнал клеточной науки . 125 (Часть 3): 539–48. дои : 10.1242/jcs.093567 . ПМИД  22389393.
  69. ^ Натан Дж.А., Ким Х.Т., Тинг Л., Гиги С.П., Голдберг А.Л. (февраль 2013 г.). «Почему клеточные белки, связанные с цепями K63-полиубиквитина, не связываются с протеасомами?». Журнал ЭМБО . 32 (4): 552–65. дои : 10.1038/emboj.2012.354. ПМЦ 3579138 . ПМИД  23314748. 
  70. ^ Баче К.Г., Райборг С., Мелум А., Стенмарк Х. (апрель 2003 г.). «STAM и Hrs являются субъединицами мультивалентного убиквитин-связывающего комплекса на ранних эндосомах». Журнал биологической химии . 278 (14): 12513–21. дои : 10.1074/jbc.M210843200 . ПМИД  12551915.
  71. ^ Накамура, Мунехиро; Токунага, Фуминори; Саката, Синъити; Иваи, Казухиро (декабрь 2006 г.). «Взаимная регуляция обычной протеинкиназы С и комплекса убиквитинлигазы». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 351 (2): 340–347. дои : 10.1016/j.bbrc.2006.09.163. ПМИД  17069764.
  72. ^ Токунага, Фуминори; Саката, Синъити; Саэки, Ясуси; Сатоми, Ёсинори; Кирисако, Такаёси; Камей, Киёко; Накагава, Томоко; Като, Мичико; Мурата, Сигео; Ямаока, Сёдзи; Ямамото, Масахиро; Акира, Шизуо; Такао, Тосифуми; Танака, Кейджи; Иваи, Казухиро (февраль 2009 г.). «Участие линейного полиубиквитилирования NEMO в активации NF-κB». Природная клеточная биология . 11 (2): 123–132. дои : 10.1038/ncb1821. ISSN  1465-7392. PMID  19136968. S2CID  23733705.
  73. ^ Герлах, Бьёрн; Кордье, Стефани М.; Шмукле, Анна С.; Эммерих, Кристоф Х.; Ризер, Ева; Хаас, Тобиас Л.; Уэбб, Эндрю И.; Рикард, Джеймс А.; Андертон, Холли; Вонг, Венди В.-Л.; Нахбур, Ули; Гангода, Лахиру; Варнкен, Уве; Перселл, Энтони В.; Силке, Джон (март 2011 г.). «Линейное убиквитинирование предотвращает воспаление и регулирует передачу иммунных сигналов». Природа . 471 (7340): 591–596. Бибкод : 2011Natur.471..591G. дои : 10.1038/nature09816. ISSN  0028-0836. PMID  21455173. S2CID  4384869.
  74. ^ аб Чжао С., Ульрих HD (апрель 2010 г.). «Отличные последствия посттрансляционной модификации линейными и K63-связанными полиубиквитиновыми цепями». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (17): 7704–9. Бибкод : 2010PNAS..107.7704Z. дои : 10.1073/pnas.0908764107 . ПМЦ 2867854 . ПМИД  20385835. 
  75. ^ Ким Х.Т., Ким КП, Лледиас Ф., Киселев А.Ф., Скальоне К.М., Сковира Д., Гиги С.П., Гольдберг А.Л. (июнь 2007 г.). «Определенные пары убиквитин-конъюгирующих ферментов (E2) и убиквитин-белковых лигаз (E3) синтезируют неразлагаемые раздвоенные убиквитиновые цепи, содержащие все возможные изопептидные связи». Журнал биологической химии . 282 (24): 17375–86. дои : 10.1074/jbc.M609659200 . ПМИД  17426036.
  76. ^ Мишель М.А., Эллиотт П.Р., Сватек К.Н., Симичек М., Прунеда Дж.Н., Вагстафф Дж.Л., Фрейнд С.М., Командер Д. (апрель 2015 г.). «Сборка и специфическое распознавание k29- и k33-связанного полиубиквитина». Молекулярная клетка . 58 (1): 95–109. doi :10.1016/j.molcel.2015.01.042. ПМК 4386031 . ПМИД  25752577. 
  77. ^ ab «Обзор пути протеасомы убиквитина». Архивировано из оригинала 30 марта 2008 г. Проверено 30 апреля 2008 г.
  78. ^ Бакс, М. (июнь 2019 г.). «Протеасомная система убиквитина является ключевым регулятором выживания плюрипотентных стволовых клеток и дифференцировки двигательных нейронов». Клетки . 8 (6): 581. doi : 10.3390/cells8060581 . ПМК 6627164 . ПМИД  31200561. 
  79. ^ Сони Д., Ван Д.М., Регми СК, Миттал М., Фогель С.М., Шлютер Д., Тируппати С. (май 2018 г.). «Дебиквитиназная функция А20 поддерживает и восстанавливает эндотелиальный барьер после повреждения сосудов легких». Открытие клеточной смерти . 4 (60): 60. дои : 10.1038/s41420-018-0056-3. ПМЦ 5955943 . ПМИД  29796309. 
  80. ^ Шахин М., Шанмугам I, Хромас Р. (август 2010 г.). «Роль посттрансляционных модификаций PCNA в синтезе транслезий». Журнал нуклеиновых кислот . 2010 : 1–8. дои : 10.4061/2010/761217 . ПМЦ 2935186 . ПМИД  20847899. 
  81. ^ Джексон С.П., Дюрошер Д. (март 2013 г.). «Регуляция реакции на повреждение ДНК с помощью убиквитина и СУМО». Молекулярная клетка . 49 (5): 795–807. doi : 10.1016/j.molcel.2013.01.017 . ПМИД  23416108.
  82. ^ Кэмпбелл С.Дж., Эдвардс Р.А., Люнг CC, Некулай Д., Ходж CD, Де-Паганон С., Гловер Дж.Н. (июль 2012 г.). «Молекулярное понимание функции белков, содержащих RING-палец (RNF) hRNF8 и hRNF168, в Ubc13/Mms2-зависимом убиквитилировании». Журнал биологической химии . 287 (28): 23900–10. дои : 10.1074/jbc.M112.359653 . ПМК 3390666 . ПМИД  22589545. 
  83. ^ Икура Т, Таширо С, Какино А, Сима Х, Джейкоб Н, Амунугама Р, Йодер К, Изуми С, Кураока И, Танака К, Кимура Х, Икура М, Нисикубо С, Ито Т, Муто А, Миягава К, Такеда С., Фишел Р., Игараси К., Камия К. (октябрь 2007 г.). «Зависимое от повреждения ДНК ацетилирование и убиквитинирование H2AX усиливает динамику хроматина». Молекулярная и клеточная биология . 27 (20): 7028–40. дои : 10.1128/MCB.00579-07. ПМК 2168918 . ПМИД  17709392. 
  84. ^ Ким Х, Чен Дж, Юй Х (май 2007 г.). «Убиквитин-связывающий белок RAP80 опосредует BRCA1-зависимую реакцию на повреждение ДНК». Наука . 316 (5828): 1202–5. Бибкод : 2007Sci...316.1202K. дои : 10.1126/science.1139621. PMID  17525342. S2CID  31636419.
  85. ^ Хофманн К. (апрель 2009 г.). «Убиквитин-связывающие домены и их роль в реакции на повреждение ДНК». Восстановление ДНК . 8 (4): 544–56. doi :10.1016/j.dnarep.2009.01.003. ПМИД  19213613.
  86. ^ Хаммонд-Мартель I, Ю Х, Аффар эль Б (февраль 2012 г.). «Роль передачи сигналов убиквитина в регуляции транскрипции». Сотовая сигнализация . 24 (2): 410–21. doi : 10.1016/j.cellsig.2011.10.009. ПМИД  22033037.
  87. ^ Рейес-Турку Ф.Е., Вентии К.Х., Уилкинсон К.Д. (2009). «Регуляция и клеточная роль убиквитин-специфичных деубиквитинирующих ферментов». Ежегодный обзор биохимии . 78 : 363–97. doi : 10.1146/annurev.biochem.78.082307.091526. ПМК 2734102 . ПМИД  19489724. 
  88. ^ Нейман С.М., член парламента Луны-Варгаса, Вельдс А., Бруммелькамп Т.Р., Дирак А.М., Сиксма Т.К., Бернардс Р. (декабрь 2005 г.). «Геномный и функциональный перечень деубиквитинирующих ферментов». Клетка . 123 (5): 773–86. дои : 10.1016/j.cell.2005.11.007. hdl : 1874/20959 . PMID  16325574. S2CID  15575576.
  89. ^ аб Хике Л., Шуберт Х.Л., Хилл С.П. (август 2005 г.). «Убиквитин-связывающие домены». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 6 (8): 610–21. дои : 10.1038/nrm1701. PMID  16064137. S2CID  3056635.
  90. ^ Хусняк К., Дикич I (1 января 2012 г.). «Убиквитин-связывающие белки: декодеры убиквитин-опосредованных клеточных функций». Ежегодный обзор биохимии . 81 : 291–322. doi : 10.1146/annurev-biochem-051810-094654. ПМИД  22482907.
  91. ^ Аб Попович, Д. (ноябрь 2014 г.). «Убиквитинирование в патогенезе и лечении заболеваний». Природная медицина . 20 (11): 1242–1253. дои : 10.1038/нм.3739. PMID  25375928. S2CID  205394130.
  92. ^ Йербери, Джастин (май 2020 г.). «Дисфункция протеомного гомеостаза: объединяющий принцип патогенеза БАС». Тенденции в нейронауках . 43 (5): 274–284. doi :10.1016/j.tins.2020.03.002. PMID  32353332. S2CID  216095994.
  93. ^ «UBQLN1 убиквилин 1 [Homo sapiens]» . Джин . Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 9 мая 2012 г.
  94. ^ ab Stieren ES, El Ayadi A, Xiao Y, Siller E, Landsverk ML, Oberhauser AF, Barral JM, Boehning D (октябрь 2011 г.). «Убикилин-1 является молекулярным шапероном белка-предшественника амилоида». Журнал биологической химии . 286 (41): 35689–98. дои : 10.1074/jbc.M111.243147 . ПМК 3195644 . ПМИД  21852239. 
    • «Обнаружено, что в мозге при болезни Альцгеймера снижен уровень ключевого белка». ScienceDaily (пресс-релиз). 1 сентября 2011 г.
  95. ^ Хитон С.М., Борг Н.А., Диксит В.М. (январь 2016 г.). «Убиквитин в активации и ослаблении врожденного противовирусного иммунитета». Журнал экспериментальной медицины . 213 (1): 1–13. дои : 10.1084/jem.20151531. ПМК 4710203 . ПМИД  26712804. 
  96. ^ Такеучи О, Акира С (март 2010 г.). «Рецепторы распознавания образов и воспаление». Клетка . 140 (6): 805–20. дои : 10.1016/j.cell.2010.01.022 . PMID  20303872. S2CID  223338.
  97. ^ Окамото М., Коуваки Т., Фукусима Ю., Осиуми Х. (2018). «Регуляция активации RIG-I посредством K63-связанного полиубиквитинирования». Границы в иммунологии . 8 : 1942. дои : 10.3389/fimmu.2017.01942 . ПМК 5760545 . ПМИД  29354136. 
  98. ^ Хубер С, Диас-Сантагата Д, Глейзер А, О'Салливан Дж, Браунер Р, Ву К, Сюй Икс, Пирс К, Ван Р, Узиелли МЛ, Дагоно Н, Чемайтилли В, Суперти-Фурга А, Дос Сантос Х, Мегарбане А, Морен Г, Гиллессен-Кесбах Г, Хеннекам Р, Ван дер Бургт И, Блэк GC, Клейтон П.Е., Рид А, Ле Меррер М, Скамблер П.Дж., Мюнних А, Пан ZQ, Винтер Р., Кормье-Дэр В (октябрь) 2005). «Идентификация мутаций CUL7 при синдроме 3-М». Природная генетика . 37 (10): 1119–24. дои : 10.1038/ng1628. PMID  16142236. S2CID  44003147.
  99. ^ abc Нгуен Л.К., Колх В., Холоденко Б.Н. (июль 2013 г.). «Когда убиквитинирование встречается с фосфорилированием: взгляд системной биологии на передачу сигналов EGFR/MAPK». Сотовая связь и сигнализация . 11:52 . дои : 10.1186/1478-811X-11-52 . ПМЦ 3734146 . ПМИД  23902637. 
  100. ^ Соркин А, Го Л.К. (октябрь 2008 г.). «Эндоцитоз и внутриклеточный транспорт ErbB». Экспериментальные исследования клеток . 314 (17): 3093–106. doi : 10.1016/j.yexcr.2008.07.029. ПМК 2605728 . ПМИД  18793634. 
  101. ^ Нгуен Л.К., Муньос-Гарсиа Дж., Маккарио Х., Чехановер А., Колх В., Холоденко Б.Н. (декабрь 2011 г.). «Переключатели, возбудимые реакции и колебания в системе убиквитинирования Ring1B/Bmi1». PLOS Вычислительная биология . 7 (12): e1002317. Бибкод : 2011PLSCB...7E2317N. дои : 10.1371/journal.pcbi.1002317 . ПМК 3240587 . ПМИД  22194680. 
  102. ^ Чжоу В, Ван X, Розенфельд М.Г. (январь 2009 г.). «Убиквитинирование гистонов H2A в регуляции транскрипции и восстановлении повреждений ДНК». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 41 (1): 12–5. doi :10.1016/j.biocel.2008.09.016. ПМИД  18929679.
  103. ^ Доу QP, Ли Б (август 1999 г.). «Ингибиторы протеасом как потенциальные новые противораковые средства». Обновления по лекарственной устойчивости . 2 (4): 215–223. дои : 10.1054/drup.1999.0095 . ПМИД  11504494.
  104. ^ Фрис Э.Г., Вервей Дж. (2000). «Клинические исследования рака 2000: Новые агенты и методы лечения». Обновления по лекарственной устойчивости . 3 (4): 197–201. дои : 10.1054/drup.2000.0153. ПМИД  11498385.
  105. ^ abc Pray TR, Парлати Ф, Хуанг Дж, Вонг БР, Паян Д.Г., Беннетт М.К., Иссакани С.Д., Молино С., Демо С.Д. (декабрь 2002 г.). «Регуляторы клеточного цикла убиквитинлигазы E3 как противораковые мишени». Обновления по лекарственной устойчивости . 5 (6): 249–58. дои : 10.1016/s1368-7646(02)00121-8. ПМИД  12531181.
  106. ^ ab Клиффорд СК, Кокман М.Э., Смоллвуд AC, Моул ДР, Вудворд ER, Максвелл PH, Рэтклифф П.Дж., Махер ER (2001). «Контрастные эффекты на регуляцию HIF-1альфа болезнетворными мутациями pVHL коррелируют с паттернами онкогенеза при болезни фон Хиппеля-Линдау». Молекулярная генетика человека . 10 (10): 1029–38. дои : 10.1093/hmg/10.10.1029 . ПМИД  11331613.
  107. ^ ab Sparks AB, Морин П.Дж., Фогельштейн Б., Кинцлер К.В. (март 1998 г.). «Мутационный анализ пути APC/бета-катенин/Tcf при колоректальном раке». Исследования рака . 58 (6): 1130–4. ПМИД  9515795.
  108. ^ аб Шеффнер М., Хуибрегце Дж. М., Виерстра Р. Д., Хоули П. М. (ноябрь 1993 г.). «Комплекс E6 и E6-AP HPV-16 действует как убиквитин-белковая лигаза при убиквитинировании p53». Клетка . 75 (3): 495–505. дои : 10.1016/0092-8674(93)90384-3. PMID  8221889. S2CID  27437768.
  109. ^ аб Моманд Дж., Юнг Д., Вильчински С., Ниланд Дж. (август 1998 г.). «База данных амплификации гена MDM2». Исследования нуклеиновых кислот . 26 (15): 3453–9. дои : 10.1093/нар/26.15.3453. ПМЦ 147746 . ПМИД  9671804. 
  110. ^ аб Хашизуме Р., Фукуда М., Маэда И., Нисикава Х., Ояке Д., Ябуки Ю., Огата Х., Охта Т. (май 2001 г.). «Гетеродимер RING BRCA1-BARD1 представляет собой убиквитинлигазу, инактивированную мутацией, вызванной раком молочной железы». Журнал биологической химии . 276 (18): 14537–40. дои : 10.1074/jbc.C000881200 . ПМИД  11278247.
  111. ^ ab Zhu CQ, Blackhall FH, Pintilie M, Iyengar P, Liu N, Ho J, Chomiak T, Lau D, Winton T, Shepherd FA, Tsao MS (2004). «Аберрации числа копий гена Skp2 часто встречаются при немелкоклеточной карциноме легкого, а его сверхэкспрессия в опухолях с мутацией ras является плохим прогностическим маркером». Клинические исследования рака . 10 (6): 1984–91. дои : 10.1158/1078-0432.ccr-03-0470 . ПМИД  15041716.
  112. ^ аб Шмидт М.Х., Фурнари Ф.Б., Кавени В.К., Бёглер О. (май 2003 г.). «Интенсивность передачи сигналов рецептора эпидермального фактора роста определяет внутриклеточные белковые взаимодействия, убиквитинирование и интернализацию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (11): 6505–10. Бибкод : 2003PNAS..100.6505S. дои : 10.1073/pnas.1031790100 . ПМК 164476 . ПМИД  12734385. 
  113. ^ ab Кнуутила С, Аалто Ю, Аутио К, Бьёркквист AM, Эль-Рифаи В, Хеммер С, Хухта Т, Кеттунен Е, Киуру-Кулефельт С, Ларраменди МЛ, Лушникова Т, Монни О, Пере Х, Таппер Дж, Таркканен М , Варис А., Васениус В.М., Вольф М., Чжу Ю. (сентябрь 1999 г.). «Потери числа копий ДНК при новообразованиях человека». Американский журнал патологии . 155 (3): 683–94. дои : 10.1016/S0002-9440(10)65166-8. ПМК 1866903 . ПМИД  10487825. 
  114. ^ abcdefg Мани А, Гельманн EP (июль 2005 г.). «Путь убиквитин-протеасома и его роль в развитии рака». Журнал клинической онкологии . 23 (21): 4776–89. дои : 10.1200/JCO.2005.05.081. ПМИД  16034054.
  115. ^ аб Налепа Г., Уэйд Харпер Дж. (май 2003 г.). «Терапевтические противораковые мишени выше протеасомы». Обзоры лечения рака . 29 (Приложение 1): 49–57. дои : 10.1016/s0305-7372(03)00083-5. ПМИД  12738243.
  116. ^ Витовский Дж. А., Джонсон Г. Л. (январь 2003 г.). «Убиквитилирование MEKK1 ингибирует фосфорилирование MKK1 и MKK4 и активацию путей ERK1/2 и JNK». Журнал биологической химии . 278 (3): 1403–6. дои : 10.1074/jbc.C200616200 . ПМИД  12456688.
  117. ^ abc Кобашигава Ю, Томитака А, Кумета Х, Нода НН, Ямагути М, Инагаки Ф (декабрь 2011 г.). «Механизмы активации аутоингибирования и фосфорилирования рака человека и белка E3 Cbl-b, связанного с аутоиммунными заболеваниями». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (51): 20579–84. Бибкод : 2011PNAS..10820579K. дои : 10.1073/pnas.1110712108 . ПМЦ 3251137 . ПМИД  22158902. 
  118. ^ Нимейер CM, Канг MW, Шин Д.Х., Фурлан I, Эрлахер М, Бунин Н.Дж., Бунда С., Финклештейн Дж.З., Сакамото К.М., Горр Т.А., Мехта П., Шмид I, Кропшофер Г., Корбачиоглу С., Ланг П.Дж., Кляйн С., Шлегель П.Г., Хайнцманн А., Шнайдер М., Стари Дж., ван ден Хевел-Эйбринк М.М., Хасле Х., Локателли Ф., Сакаи Д., Аршамбо С., Чен Л., Рассел Р.К., Сибинко С.С., Ох М., Браун Б.С., Флото С., Лох М.Л. (сентябрь 2010 г.). «Зародышевые мутации CBL вызывают аномалии развития и предрасполагают к ювенильному миеломоноцитарному лейкозу». Природная генетика . 42 (9): 794–800. дои : 10.1038/ng.641. ПМЦ 4297285 . ПМИД  20694012. 
  119. ^ Калес СК, Райан П.Е., Нау М.М., Липковиц С. (июнь 2010 г.). «Cbl и миелоидные новообразования человека: онкоген Cbl достигает совершеннолетия». Исследования рака . 70 (12): 4789–94. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-0610. ПМЦ 2888780 . ПМИД  20501843. 
  120. ^ Йен ХК, Элледж С.Дж. (2008). «Идентификация субстратов убиквитинлигазы SCF путем глобального профилирования стабильности белков». Наука . 322 (5903): 923–9. Бибкод : 2008Sci...322..923Y. дои : 10.1126/science.1160462. PMID  18988848. S2CID  23586705.
  121. ^ Даунс Б.П., Саракко С.А., Ли С.С., Кроуэлл Д.Н., Виерстра Р.Д. (сентябрь 2006 г.). «MUB, семейство белков убиквитиновой складки, которые закрепляются на плазматической мембране посредством пренилирования». Журнал биологической химии . 281 (37): 27145–57. дои : 10.1074/jbc.M602283200 . ПМИД  16831869.
  122. ^ Уэлчман Р.Л., Гордон С., Майер Р.Дж. (август 2005 г.). «Убиквитин и убиквитиноподобные белки как многофункциональные сигналы». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 6 (8): 599–609. дои : 10.1038/nrm1700. PMID  16064136. S2CID  7373421.
  123. ^ Граббе С, Дикич I (апрель 2009 г.). «Функциональные роли белков, содержащих убиквитин-подобный домен (ULD) и убиквитин-связывающий домен (UBD). Химические обзоры . 109 (4): 1481–94. дои : 10.1021/cr800413p. ПМИД  19253967.
  124. ^ Сутовский П., Морено Р.Д., Рамальо-Сантос Дж., Доминко Т., Симерли С., Шаттен Г. (август 2000 г.). «Убиквитинированные митохондрии сперматозоидов, селективный протеолиз и регуляция митохондриальной наследственности у эмбрионов млекопитающих». Биология размножения . 63 (2): 582–90. дои : 10.1095/biolreprod63.2.582 . ПМИД  10906068.
  125. ^ Ван С., Си Дж., Бегли Т.П., Николсон Л.К. (январь 2001 г.). «Структура решения ThiS и последствия для эволюционных корней убиквитина». Структурная биология природы . 8 (1): 47–51. дои : 10.1038/83041. PMID  11135670. S2CID  29632248.
  126. ^ Lake MW, Wuebbens MM, Rajagopalan KV, Schindelin H (ноябрь 2001 г.). «Механизм активации убиквитина, выявленный структурой бактериального комплекса MoeB-MoaD». Природа . 414 (6861): 325–9. Бибкод : 2001Natur.414..325L. дои : 10.1038/35104586. PMID  11713534. S2CID  3224437.
  127. ^ Хохштрассер М (март 2009 г.). «Происхождение и функция убиквитиноподобных белков». Природа . 458 (7237): 422–9. Бибкод : 2009Natur.458..422H. дои : 10.1038/nature07958. ПМК 2819001 . ПМИД  19325621. 
  128. ^ Мопен-Фурлоу Дж. А. (2013). «Архейные протеасомы и сампилирование». Регулируемый протеолиз в микроорганизмах . Субклеточная биохимия. Том. 66. стр. 297–327. дои : 10.1007/978-94-007-5940-4_11. ISBN 978-94-007-5939-8. ПМЦ  3936409 . ПМИД  23479445.
  129. ^ Фукс AC, Мальдонер Л., Войтынек М., Хартманн М.Д., Мартин Дж. (июль 2018 г.). «Rpn11-опосредованный процессинг убиквитина в системе убиквитинирования предков архей». Природные коммуникации . 9 (1): 2696. Бибкод : 2018NatCo...9.2696F. дои : 10.1038/s41467-018-05198-1. ПМК 6043591 . ПМИД  30002364. 
  130. ^ аб Леманн Г., Удасин Р.Г., Ливне И., Чехановер А. (февраль 2017 г.). «Идентификация UBact, убиквитиноподобного белка, а также других гомологичных компонентов системы конъюгации и протеасомы у различных грамотрицательных бактерий». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 483 (3): 946–950. дои : 10.1016/j.bbrc.2017.01.037. ПМИД  28087277.
  131. ^ Марин Дж, Баттистуци Ф.У., Браун AC, Хеджес С.Б. (февраль 2017 г.). «Древо времени прокариотов: новый взгляд на их эволюцию и видообразование». Молекулярная биология и эволюция . 34 (2): 437–446. дои : 10.1093/molbev/msw245 . ПМИД  27965376.
  132. ↑ Tung CW, Ho SY (июль 2008 г.). «Компьютерная идентификация сайтов убиквитилирования по белковым последовательностям». БМК Биоинформатика . 9 : 310. дои : 10.1186/1471-2105-9-310 . ПМЦ 2488362 . ПМИД  18625080. 
  133. ^ Радивояк П., Вачич В., Хейнс С., Коклин Р.Р., Мохан А., Хейен Дж.В., Гебл М.Г., Якучева Л.М. (февраль 2010 г.). «Идентификация, анализ и прогнозирование сайтов убиквитинирования белков». Белки . 78 (2): 365–80. дои : 10.1002/прот.22555. ПМК 3006176 . ПМИД  19722269. 
  134. ^ Чен Z, Чен YZ, Ван XF, Ван C, Ян RX, Чжан Z (2011). Братья Ф (ред.). «Прогнозирование сайтов убиквитинирования с использованием состава пар аминокислот, расположенных через k». ПЛОС ОДИН . 6 (7): e22930. Бибкод : 2011PLoSO...622930C. дои : 10.1371/journal.pone.0022930 . ПМК 3146527 . ПМИД  21829559. 
  135. ^ «Эпизод трансляции подкаста Dementia Researcher «Исследование протеасомной системы убиквитина» | Слушайте онлайн бесплатно на SoundCloud» .

Внешние ссылки