stringtranslate.com

Мдм2

Мышиный гомолог двойной минуты 2 ( MDM2 ), также известный как E3 убиквитин-белковая лигаза Mdm2, представляет собой белок , который у людей кодируется геном MDM2 . [5] [6] Mdm2 является важным негативным регулятором супрессора опухоли p53 . Белок Mdm2 действует как убиквитинлигаза E3, которая распознает N-концевой домен трансактивации (TAD) опухолевого супрессора p53 , так и как ингибитор активации транскрипции p53 .

Открытие и экспрессия в опухолевых клетках

Мышиный двухминутный онкоген ( mdm2 ) , который кодирует белок Mdm2, первоначально был клонирован вместе с двумя другими генами (mdm1 и mdm3) из трансформированной клеточной линии мыши 3T3-DM. Сверхэкспрессия Mdm2 в сочетании с онкогенным Ras способствует трансформации первичных фибробластов грызунов, а экспрессия mdm2 приводит к образованию опухолей у голых мышей . Позже был идентифицирован человеческий гомолог этого белка, который иногда называют Hdm2. В подтверждение роли mdm2 как онкогена было показано, что некоторые типы опухолей человека имеют повышенные уровни Mdm2, включая саркомы мягких тканей и остеосаркомы, а также опухоли молочной железы. Онкопротеин MDM2 убиквитинирует и противодействует р53 , но может также выполнять функции, независимые от р53. MDM2 поддерживает опосредованную Polycomb репрессию генов, специфичных для линии, независимо от p53. Истощение MDM2 в отсутствие p53 способствовало дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток человека и снижению клоногенной выживаемости раковых клеток. Большинство генов, контролируемых MDM2, также ответили на инактивацию репрессорного комплекса Polycomb 2 ( PRC2 ) и его каталитического компонента EZH2 . MDM2 физически связан с EZH2 на хроматине , усиливая триметилирование гистона 3 по лизину 27 ( H3K27me3 ) и убиквитинирование гистона 2A по лизину 119 (H2AK119) в его генах-мишенях. Удаление MDM2 одновременно с лигазой H2AK119 E3 Ring1 B/ RNF2 дополнительно индуцировало эти гены и синтетически останавливало пролиферацию клеток . [7]

Был обнаружен дополнительный член семейства Mdm2, Mdm4 (также называемый MdmX), который также является важным негативным регулятором р53 .

MDM2 также необходим для развития органов и тканевого гомеостаза, поскольку беспрепятственная активация р53 приводит к зависимой от сверхактивации р53 гибели клеток, называемой подоптозом. Подоптоз не зависит от каспазы и, следовательно, отличается от апоптоза . Митогенная роль MDM2 также необходима для заживления ран при повреждении тканей , тогда как ингибирование MDM2 нарушает реэпителизацию при повреждении эпителия. Кроме того, MDM2 оказывает p53-независимый транскрипционный фактор -подобный эффект при активации ядерного фактора каппа-бета ( NFκB ). Таким образом, MDM2 способствует воспалению тканей , а ингибирование MDM2 оказывает мощное противовоспалительное действие при повреждении тканей. Таким образом, блокада MDM2 имела в основном противовоспалительный и антимитотический эффекты, которые могут иметь аддитивную терапевтическую эффективность при воспалительных и гиперпролиферативных заболеваниях, таких как некоторые виды рака или лимфопролиферативные аутоиммунитеты , такие как системная красная волчанка или серповидный гломерулонефрит . [8]

Цель убиквитинирования: p53

Ключевой мишенью Mdm2 является супрессор опухоли p53 . Mdm2 был идентифицирован как белок, взаимодействующий с p53, который подавляет транскрипционную активность p53. Mdm2 достигает этой репрессии путем связывания и блокирования N-концевого домена трансактивации p53. Mdm2 является геном, чувствительным к p53, то есть его транскрипция может быть активирована p53. Таким образом, когда р53 стабилизируется, также индуцируется транскрипция Mdm2, что приводит к более высоким уровням белка Mdm2.

Активность лигазы E3

Убиквитинлигаза E3 MDM2 является негативным регулятором белка-супрессора опухоли p53. MDM2 связывает и убиквитинирует р53, способствуя его деградации. p53 может индуцировать транскрипцию MDM2, создавая петлю отрицательной обратной связи. [9] Mdm2 также действует как убиквитинлигаза E3 , направляя как себя, так и p53 для деградации протеасомой ( см. также убиквитин ). Несколько остатков лизина на С-конце p53 были идентифицированы как сайты убиквитинирования, и было показано, что уровни белка p53 подавляются Mdm2 протеасомо-зависимым образом. Mdm2 способен к аутополиубиквитинированию, а в комплексе с p300, сотрудничающей убиквитинлигазой E3 , способен к полиубиквитинированию p53. Таким образом, Mdm2 и p53 являются членами контура управления с отрицательной обратной связью, который поддерживает низкий уровень p53 в отсутствие сигналов, стабилизирующих p53. В эту петлю могут вмешиваться киназы и гены, такие как p14arf, когда сигналы активации p53, включая повреждение ДНК , высоки.

Структура и функции

Полноразмерный транскрипт гена mdm2 кодирует белок из 491 аминокислоты с прогнозируемой молекулярной массой 56 кДа. Этот белок содержит несколько консервативных структурных доменов, включая N-концевой домен взаимодействия p53, структура которого была решена с помощью рентгеновской кристаллографии . Белок Mdm2 также содержит центральный кислый домен (остатки 230–300). Фосфорилирование остатков внутри этого домена , по-видимому, важно для регуляции функции Mdm2. Кроме того, этот регион содержит сигналы ядерного экспорта и импорта, которые необходимы для правильного ядерно-цитоплазматического транспорта Mdm2. Другим консервативным доменом белка Mdm2 является домен цинкового пальца , функция которого плохо изучена.

Mdm2 также содержит C-концевой домен RING (аминокислотные остатки 430–480), который содержит консенсус Cis3-His2-Cis3, который координирует два иона цинка . Эти остатки необходимы для связывания цинка, что важно для правильного сворачивания домена RING. Домен RING Mdm2 обеспечивает активность убиквитинлигазы E3 и достаточен для активности лигазы E3 при аутоубиквитинировании Mdm2 RING. Домен RING Mdm2 уникален тем, что он включает консервативный мотив Уокера A или P-петли, характерный для нуклеотидсвязывающих белков, а также последовательность ядрышковой локализации. Домен RING также специфически связывается с РНК , хотя его функция плохо изучена.

Регулирование

Существует несколько известных механизмов регуляции Mdm2. Одним из таких механизмов является фосфорилирование белка Mdm2. Mdm2 фосфорилируется во многих местах клеток. После повреждения ДНК фосфорилирование Mdm2 приводит к изменениям функции белка и стабилизации p53 . Кроме того, фосфорилирование определенных остатков в центральном кислотном домене Mdm2 может стимулировать его способность нацеливаться на p53 для деградации. HIPK2 — это белок, который таким образом регулирует Mdm2. Индукция белка p14arf , продукта альтернативной рамки считывания локуса p16INK4a , также является механизмом негативной регуляции взаимодействия p53-Mdm2. p14arf напрямую взаимодействует с Mdm2 и приводит к усилению транскрипционного ответа p53. ARF секвестрирует Mdm2 в ядрышке , что приводит к ингибированию ядерного экспорта и активации p53, поскольку ядерный экспорт необходим для правильной деградации p53.

Ингибиторы взаимодействия MDM2-p53 включают аналог цис-имидазолина нутлин . [10]

Уровни и стабильность Mdm2 также модулируются убиквитилированием. Mdm2 автоматически повсеместно распространяется, что позволяет его деградировать протеасомой . Mdm2 также взаимодействует с убиквитин-специфической протеазой USP7 , которая может обратить вспять убиквитилирование Mdm2 и предотвратить его разрушение протеасомой. USP7 также защищает от деградации белок p53, который является основной мишенью Mdm2. Таким образом, Mdm2 и USP7 образуют сложную цепь, тонко регулирующую стабильность и активность p53, уровни которого имеют решающее значение для его функции.

Взаимодействия

Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе .

Было показано, что Mdm2 взаимодействует с:

Mdm2 p53-независимая роль

Было показано, что сверхэкспрессия Mdm2 ингибирует репарацию двухцепочечных разрывов ДНК, опосредованную новым прямым взаимодействием между Mdm2 и Nbs1 и независимым от p53. Независимо от статуса p53, повышенные уровни Mdm2, но не Mdm2, лишенного Nbs1-связывающего домена, вызывали задержки в репарации разрывов ДНК, хромосомные аномалии и нестабильность генома. Эти данные продемонстрировали, что нестабильность генома, индуцированная Mdm2, может быть опосредована взаимодействиями Mdm2:Nbs1 и независимо от его ассоциации с p53.

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000135679 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020184 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Олинер Дж.Д., Кинцлер К.В., Мельцер П.С., Джордж Д.Л., Фогельштейн Б. (июль 1992 г.). «Амплификация гена, кодирующего белок, связанный с p53, в саркомах человека». Природа . 358 (6381): 80–3. Бибкод : 1992Natur.358...80O. дои : 10.1038/358080a0. hdl : 2027.42/62637 . PMID  1614537. S2CID  1056405.
  6. ^ Уэйд М., Вонг Э.Т., Тан М., Стоммел Дж.М., Вал Г.М. (ноябрь 2006 г.). «Hdmx модулирует результат активации р53 в опухолевых клетках человека». Журнал биологической химии . 281 (44): 33036–44. дои : 10.1074/jbc.M605405200 . PMID  16905769. S2CID  16619596.
  7. ^ Винкен М, Дикманнс А, Немаерова А, Крамер Д, Наджафова З, Вайс М, Карпюк О, Кассем М, Чжан Ю, Лозано Г, Джонсен С.А., Молл УМ, Чжан Х, Доббельштейн М (январь 2016 г.). «MDM2 связывается с репрессорным комплексом 2 Polycomb и усиливает модификации хроматина, способствующие стеблю, независимо от p53». Молекулярная клетка . 61 (1): 68–83. doi :10.1016/j.molcel.2015.12.008. ПМК 6284523 . ПМИД  26748827. 
  8. ^ Эбрагим М., Мулай С.Р., Андерс Х.Дж., Томасова Д. (ноябрь 2015 г.). «MDM2 за пределами рака: подоптоз, развитие, воспаление и регенерация тканей». Гистология и гистопатология . 30 (11): 1271–82. дои : 10.14670/HH-11-636. ПМИД  26062755.
  9. ^ Хуун Дж., Гансмо Л.Б., Маннсокер Б., Иверсен Г.Т., Зоммерфельт-Петтерсен Дж., Овребё Дж.И., Лённинг П.Е., Кнаппског С. (октябрь 2017 г.). «Функциональная роль вариантов сплайсинга MDM2 P2-MDM2-10 и MDM2-∆5 в клетках рака молочной железы». Трансляционная онкология . 10 (5): 806–817. doi :10.1016/j.tranon.2017.07.006. ПМК 5576977 . ПМИД  28844019. 
  10. ^ Василев Л.Т., Ву Б.Т., Грейвс Б., Карвахал Д., Подласки Ф., Филипович З., Конг Н., Каммлотт У., Лукач С., Кляйн С., Фотоухи Н., Лю Э.А. (февраль 2004 г.). «In vivo активация пути p53 низкомолекулярными антагонистами MDM2». Наука . 303 (5659): 844–8. Бибкод : 2004Sci...303..844В. дои : 10.1126/science.1092472. PMID  14704432. S2CID  16132757.
  11. ^ Гольдберг З., Фогт Сионов Р., Бергер М., Цванг Ю., Перец Р., Ван Эттен Р.А., Орен М., Тая Ю., Хаупт Ю. (июль 2002 г.). «Тирозиновое фосфорилирование Mdm2 с помощью c-Abl: значение для регуляции p53». Журнал ЭМБО . 21 (14): 3715–27. doi : 10.1093/emboj/cdf384. ПМК 125401 . ПМИД  12110584. 
  12. ^ Аб Ван П, Ву Ю, Ге Х, Ма Л, Пей Г (март 2003 г.). «Субклеточная локализация бета-аррестинов определяется их интактным N-доменом и сигналом ядерного экспорта на С-конце». Журнал биологической химии . 278 (13): 11648–53. дои : 10.1074/jbc.M208109200 . PMID  12538596. S2CID  8453277.
  13. ^ аб Шеной С.К., Сяо К., Венкатараманан В., Снайдер П.М., Фридман Нью-Джерси, Вайсман А.М. (август 2008 г.). «Nedd4 опосредует агонист-зависимое убиквитинирование, лизосомальное нацеливание и деградацию бета2-адренергического рецептора». Журнал биологической химии . 283 (32): 22166–76. дои : 10.1074/jbc.M709668200 . ПМК 2494938 . ПМИД  18544533. 
  14. ^ Ван П, Гао Х, Ни Ю, Ван Б, Ву Ю, Цзи Л, Цинь Л, Ма Л, Пей Г (февраль 2003 г.). «Бета-аррестин 2 действует как связанный с G-белком рецептор-активируемый регулятор онкопротеина Mdm2». Журнал биологической химии . 278 (8): 6363–70. дои : 10.1074/jbc.M210350200 . PMID  12488444. S2CID  28251970.
  15. ^ Чжао Л., Сэмюэлс Т., Винклер С., Коргаонкар С., Томпкинс В., Хорн MC, Квелле DE (январь 2003 г.). «Циклин G1 обладает ингибирующей рост активностью, связанной с путями супрессора опухолей ARF-Mdm2-p53 и pRb». Молекулярные исследования рака . 1 (3): 195–206. ПМИД  12556559.
  16. ^ аб Мирнезами А.Х., Кэмпбелл С.Дж., Дарли М., Примроуз Дж.Н., Джонсон П.В., Блейдс Дж.П. (июль 2003 г.). «Hdm2 привлекает чувствительный к гипоксии корепрессор для негативной регуляции p53-зависимой транскрипции» (PDF) . Современная биология . 13 (14): 1234–9. Бибкод : 2003CBio...13.1234M. дои : 10.1016/S0960-9822(03)00454-8. PMID  12867035. S2CID  2451241.
  17. ^ abc Иванчук С.М., Мондал С., Рутка Дж.Т. (июнь 2008 г.). «p14ARF взаимодействует с DAXX: влияние на HDM2 и p53». Клеточный цикл . 7 (12): 1836–50. дои : 10.4161/cc.7.12.6025 . PMID  18583933. S2CID  13168647.
  18. ^ Магуайр М., Нилд ПК, Девлинг Т., Дженкинс Р.Э., Парк Б.К., Полански Р., Влаткович Н., Бойд М.Т. (май 2008 г.). «MDM2 регулирует активность дигидрофолатредуктазы посредством моноубиквитинирования». Исследования рака . 68 (9): 3232–42. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-5271. ПМЦ 3536468 . ПМИД  18451149. 
  19. ^ Гроссман С.Р., Перес М., Кунг А.Л., Джозеф М., Мансур С., Сяо ZX, Кумар С., Хоули П.М., Ливингстон Д.М. (октябрь 1998 г.). «Комплексы p300/MDM2 участвуют в MDM2-опосредованной деградации p53». Молекулярная клетка . 2 (4): 405–15. дои : 10.1016/S1097-2765(00)80140-9 . ПМИД  9809062.
  20. ^ Миямото-Сато Э, Фухимори С, Ишизака М, Хираи Н, Масуока К, Сайто Р, Одзава Ю, Хино К, Васио Т, ​​Томита М, Ямасита Т, Осикубо Т, Акасака Х, Сугияма Дж, Мацумото Ю, Янагава Х (февраль 2010 г.). «Комплексный ресурс взаимодействующих белковых областей для уточнения сетей транскрипционных факторов человека». ПЛОС ОДИН . 5 (2): е9289. Бибкод : 2010PLoSO...5.9289M. дои : 10.1371/journal.pone.0009289 . ПМЦ 2827538 . ПМИД  20195357. 
  21. ^ Очока А.М., Кампанис П., Никол С., Альенде-Вега Н., Кокс М., Маркар Л., Милн Д., Фуллер-Пейс Ф., Мик Д. (февраль 2009 г.). «FKBP25, новый регулятор пути p53, вызывает деградацию MDM2 и активацию p53». Письма ФЭБС . 583 (4): 621–6. дои : 10.1016/j.febslet.2009.01.009 . PMID  19166840. S2CID  6110.
  22. ^ Бренкман AB, де Кейзер PL, ван ден Брук, Нью-Джерси, Йохемсен AG, Burgering BM (2008). «Mdm2 индуцирует моноубиквитинирование FOXO4». ПЛОС ОДИН . 3 (7): e2819. Бибкод : 2008PLoSO...3.2819B. дои : 10.1371/journal.pone.0002819 . ПМК 2475507 . ПМИД  18665269. 
  23. ^ abc Dai MS, Sun XX, Lu H (июль 2008 г.). «Аберрантная экспрессия нуклеостемина активирует р53 и вызывает остановку клеточного цикла посредством ингибирования MDM2». Молекулярная и клеточная биология . 28 (13): 4365–76. дои : 10.1128/MCB.01662-07. ПМК 2447154 . ПМИД  18426907. 
  24. ^ Ито А., Кавагути Ю., Лай Ч., Ковач Дж.Дж., Хигасимото Ю., Аппелла Э., Яо Т.П. (ноябрь 2002 г.). «Для его деградации необходимо деацетилирование р53, опосредованное MDM2-HDAC1». Журнал ЭМБО . 21 (22): 6236–45. doi : 10.1093/emboj/cdf616. ПМК 137207 . ПМИД  12426395. 
  25. ^ Чен Д., Ли М., Луо Дж., Гу В. (апрель 2003 г.). «Прямое взаимодействие между HIF-1 альфа и Mdm2 модулирует функцию p53». Журнал биологической химии . 278 (16): 13595–8. дои : 10.1074/jbc.C200694200 . PMID  12606552. S2CID  85351036.
  26. ^ Рави Р., Мукерджи Б., Бхуджвалла З.М., Саттер Ч., Артемов Д., Зенг К., Диллехай Л.Е., Мадан А., Семенза Г.Л., Беди А. (январь 2000 г.). «Регуляция опухолевого ангиогенеза посредством p53-индуцированной деградации индуцируемого гипоксией фактора 1альфа». Гены и развитие . 14 (1): 34–44. дои : 10.1101/gad.14.1.34. ПМК 316350 . ПМИД  10640274. 
  27. ^ Легубе Г., Линарес Л.К., Лемерсье С., Шеффнер М., Хохбин С., Труш Д. (апрель 2002 г.). «Tip60 нацелен на опосредованную протеасомами деградацию Mdm2 и накапливается после УФ-облучения». Журнал ЭМБО . 21 (7): 1704–12. дои : 10.1093/emboj/21.7.1704. ПМК 125958 . ПМИД  11927554. 
  28. ^ Сехат Б, Андерссон С, Гирнита Л, Ларссон О (июль 2008 г.). «Идентификация c-Cbl как новой лигазы для рецептора инсулиноподобного фактора роста-I с отличной от Mdm2 ролью в убиквитинировании и эндоцитозе рецептора». Исследования рака . 68 (14): 5669–77. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6364 . ПМИД  18632619.
  29. ^ Кадакия М., Браун Т.Л., МакГорри М.М., Берберих С.Дж. (декабрь 2002 г.). «MdmX подавляет трансактивацию Smad». Онкоген . 21 (57): 8776–85. дои : 10.1038/sj.onc.1205993 . PMID  12483531. S2CID  38919290.
  30. ^ Танимура С., Оцука С., Мицуи К., Ширузу К., Ёсимура А., Оцубо М. (март 1999 г.). «MDM2 взаимодействует с MDMX через их домены RING». Письма ФЭБС . 447 (1): 5–9. дои : 10.1016/S0014-5793(99)00254-9. PMID  10218570. S2CID  20021952.
  31. ^ Бадчионг Дж.К., Хаас А.Л. (декабрь 2002 г.). «MdmX представляет собой убиквитинлигазу RING-пальца, способную синергически усиливать убиквитинирование Mdm2». Журнал биологической химии . 277 (51): 49668–75. дои : 10.1074/jbc.M208593200 . PMID  12393902. S2CID  21036861.
  32. ^ Линке К., Мейс П.Д., Смит Калифорния, Во Д.Л., Силке Дж., Дэй CL (май 2008 г.). «Структура гетеродимера домена MDM2 / MDMX RING показывает, что для их убиквитилирования в транс необходима димеризация». Смерть клеток и дифференцировка . 15 (5): 841–8. дои : 10.1038/sj.cdd.4402309 . PMID  18219319. S2CID  24048476.
  33. ^ Йогосава С., Мияучи Ю., Хонда Р., Танака Х., Ясуда Х. (март 2003 г.). «Mammalian Numb — это целевой белок Mdm2, убиквитинлигазы». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 302 (4): 869–72. дои : 10.1016/S0006-291X(03)00282-1. ПМИД  12646252.
  34. ^ Колалука И.Н., Тосони Д., Нусифоро П., Сеник-Матуглиа Ф., Галимберти В., Виале Г., Пече С., Ди Фиоре ПП (январь 2008 г.). «NUMB контролирует активность опухолевого супрессора p53». Природа . 451 (7174): 76–80. Бибкод : 2008Natur.451...76C. дои : 10.1038/nature06412. PMID  18172499. S2CID  4431258.
  35. ^ abc Чжан Ю, Вольф Г.В., Бхат К, Джин А, Аллио Т, ​​Буркхарт В.А., Сюн Ю (декабрь 2003 г.). «Рибосомальный белок L11 отрицательно регулирует онкопротеин MDM2 и опосредует p53-зависимый путь контрольной точки рибосомального стресса». Молекулярная и клеточная биология . 23 (23): 8902–12. дои : 10.1128/MCB.23.23.8902-8912.2003. ПМК 262682 . ПМИД  14612427. 
  36. ^ Чжан Ю, Сюн Ю, Ярбро WG (март 1998 г.). «ARF способствует деградации MDM2 и стабилизирует p53: делеция локуса ARF-INK4a нарушает пути подавления опухоли как Rb, так и p53». Клетка . 92 (6): 725–34. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81401-4 . PMID  9529249. S2CID  334187.
  37. ^ Кларк П.А., Льянос С., Питерс Г. (июль 2002 г.). «Множество взаимодействующих доменов способствуют опосредованному p14ARF ингибированию MDM2». Онкоген . 21 (29): 4498–507. дои : 10.1038/sj.onc.1205558 . PMID  12085228. S2CID  5636220.
  38. ^ Померанц Дж., Шрайбер-Агус Н., Льежуа Н.Дж., Сильверман А., Алланд Л., Чин Л., Потес Дж., Чен К., Орлоу I, Ли Х.В., Кордон-Кардо С., ДеПиньо Р.А. (март 1998 г.). «Продукт гена-супрессора опухоли Ink4a, p19Arf, взаимодействует с MDM2 и нейтрализует ингибирование MDM2 р53». Клетка . 92 (6): 713–23. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81400-2 . PMID  9529248. S2CID  17190271.
  39. ^ Хаупт Ю, Майя Р, Казаз А, Орен М (май 1997 г.). «Mdm2 способствует быстрой деградации p53». Природа . 387 (6630): 296–9. Бибкод : 1997Natur.387..296H. дои : 10.1038/387296a0. PMID  9153395. S2CID  4336620.
  40. ^ Хонда Р., Танака Х., Ясуда Х (декабрь 1997 г.). «Онкопротеин MDM2 представляет собой убиквитинлигазу E3 для супрессора опухоли p53». Письма ФЭБС . 420 (1): 25–7. дои : 10.1016/S0014-5793(97)01480-4 . PMID  9450543. S2CID  29014813.
  41. ^ Балинт Э., Бейтс С., Вусден К.Х. (июль 1999 г.). «Mdm2 связывает p73 альфа, не нацеливая на деградацию». Онкоген . 18 (27): 3923–9. дои : 10.1038/sj.onc.1202781 . PMID  10435614. S2CID  36277590.
  42. ^ Цзэн X, Чен Л., Йост CA, Майя Р., Келлер Д., Ван X, Кэлин В.Г., Орен М., Чен Дж., Лу Х (май 1999 г.). «MDM2 подавляет функцию p73, не способствуя деградации p73». Молекулярная и клеточная биология . 19 (5): 3257–66. дои : 10.1128/mcb.19.5.3257. ПМЦ 84120 . ПМИД  10207051. 
  43. ^ Джин Ю, Цзэн SX, Дай М.С., Ян XJ, Лу Х (август 2002 г.). «MDM2 ингибирует PCAF (фактор, связанный с белком p300 / CREB), опосредованное ацетилирование p53». Журнал биологической химии . 277 (34): 30838–43. дои : 10.1074/jbc.M204078200 . PMID  12068014. S2CID  45597631.
  44. ^ Цю В, Ву Дж, Уолш Э.М., Чжан Ю, Чен С.И., Фудзита Дж., Сяо ZX (июль 2008 г.). «Белок ретинобластомы модулирует ганкирин-MDM2 в регуляции стабильности р53 и химиочувствительности в раковых клетках». Онкоген . 27 (29): 4034–43. дои : 10.1038/onc.2008.43 . PMID  18332869. S2CID  7815368.
  45. ^ Чжан З, Чжан Р (март 2008 г.). «Протеосомный активатор гамма PA28 регулирует р53, усиливая его деградацию, опосредованную MDM2». Журнал ЭМБО . 27 (6): 852–64. дои : 10.1038/emboj.2008.25. ПМК 2265109 . ПМИД  18309296. 
  46. ^ Марешаль В., Эленбаас Б., Пиетт Дж., Николас Дж.К., Левин А.Дж. (ноябрь 1994 г.). «Рибосомальный белок L5 связан с комплексами mdm-2 и mdm-2-p53». Молекулярная и клеточная биология . 14 (11): 7414–20. дои : 10.1128/mcb.14.11.7414. ПМК 359276 . ПМИД  7935455. 
  47. ^ Бернарди Р., Скальони П.П., Бергманн С., Хорн Х.Ф., Вусден К.Х., Пандольфи П.П. (июль 2004 г.). «PML регулирует стабильность p53 путем секвестрации Mdm2 в ядрышке». Природная клеточная биология . 6 (7): 665–72. дои : 10.1038/ncb1147. PMID  15195100. S2CID  26281860.
  48. ^ Чжу Х, Ву Л, Маки К.Г. (декабрь 2003 г.). «MDM2 и промиелоцитарный лейкоз противодействуют друг другу посредством прямого взаимодействия с p53». Журнал биологической химии . 278 (49): 49286–92. дои : 10.1074/jbc.M308302200 . PMID  14507915. S2CID  21775225.
  49. ^ Курки С., Латонен Л., Лайхо М. (октябрь 2003 г.). «Клеточный стресс и повреждение ДНК вызывают различные во времени комплексы Mdm2, p53 и PML и ядерную релокализацию, специфичную для повреждения». Журнал клеточной науки . 116 (Часть 19): 3917–25. дои : 10.1242/jcs.00714 . PMID  12915590. S2CID  10448090.
  50. ^ Вэй X, Ю З.К., Рамалингам А., Гроссман С.Р., Ю Дж.Х., Блох Д.Б., Маки К.Г. (август 2003 г.). «Физические и функциональные взаимодействия между PML и MDM2». Журнал биологической химии . 278 (31): 29288–97. дои : 10.1074/jbc.M212215200 . PMID  12759344. S2CID  27707203.
  51. ^ Офир-Розенфельд Ю., Боггс К., Майкл Д., Кастан М.Б., Орен М. (октябрь 2008 г.). «Mdm2 регулирует трансляцию мРНК p53 посредством ингибирующих взаимодействий с рибосомальным белком L26». Молекулярная клетка . 32 (2): 180–9. doi :10.1016/j.molcel.2008.08.031. ПМК 2587494 . ПМИД  18951086. 
  52. ^ Чанг Л., Чжоу Б., Ху С., Го Р., Лю Х, Джонс С.Н., Йен Ю (ноябрь 2008 г.). «АТМ-опосредованное фосфорилирование серина 72 стабилизирует белок малой субъединицы рибонуклеотидредуктазы p53R2 против MDM2 и повреждения ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (47): 18519–24. Бибкод : 2008PNAS..10518519C. дои : 10.1073/pnas.0803313105 . ПМЦ 2587585 . ПМИД  19015526. 
  53. ^ Чен Д., Чжан Дж., Ли М., Рэйберн Э.Р., Ван Х., Чжан Р. (февраль 2009 г.). «RYBP стабилизирует p53 путем модуляции MDM2». Отчеты ЭМБО . 10 (2): 166–72. дои : 10.1038/embor.2008.231. ПМЦ 2637313 . ПМИД  19098711. 
  54. ^ Левейяр Т., Василик Б. (декабрь 1997 г.). «С-концевая область MDM2 связывается с TAFII250 и необходима для регуляции MDM2 промотора циклина А». Журнал биологической химии . 272 (49): 30651–61. дои : 10.1074/jbc.272.49.30651 . PMID  9388200. S2CID  8983914.
  55. ^ Тут С.Дж., Гудрич Дж.А., Тиан Р. (август 1997 г.). «Репрессия p53-опосредованной транскрипции с помощью MDM2: двойной механизм». Гены и развитие . 11 (15): 1974–86. дои :10.1101/гад.15.11.1974. ПМК 316412 . ПМИД  9271120. 
  56. ^ Сон М.С., Сонг SJ, Ким С.И., О HJ, Лим Д.С. (июль 2008 г.). «Супрессор опухоли RASSF1A способствует самоубиквитинированию MDM2, разрушая комплекс MDM2-DAXX-HAUSP». Журнал ЭМБО . 27 (13): 1863–74. дои : 10.1038/emboj.2008.115. ПМЦ 2486425 . ПМИД  18566590. 
  57. ^ Ян В., Дикер Д.Т., Чен Дж., Эль-Дейри В.С. (март 2008 г.). «CARPs усиливают обмен p53 за счет разрушения 14-3-3сигмы и стабилизации MDM2». Клеточный цикл . 7 (5): 670–82. дои : 10.4161/cc.7.5.5701 . PMID  18382127. S2CID  83606690.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки