Этерификация Фишера или этерификация Фишера-Шпейера — это особый тип этерификации путем кипячения карбоновой кислоты и спирта в присутствии кислотного катализатора . Реакция была впервые описана Эмилем Фишером и Артуром Шпейером в 1895 году. [1] Большинство карбоновых кислот подходят для реакции, но спирт, как правило, должен быть первичным или вторичным. Третичные спирты склонны к элиминированию . Вопреки распространенному заблуждению, встречающемуся в учебниках по органической химии, фенолы также могут быть этерифицированы с получением хорошего или почти количественного выхода продуктов. [2] [3] Обычно используемые катализаторы для этерификации Фишера включают серную кислоту , п -толуолсульфоновую кислоту и кислоты Льюиса , такие как трифлат скандия (III) . Для более ценных или чувствительных субстратов (например, биоматериалов ) используются другие, более мягкие процедуры, такие как этерификация Штеглиха . Реакцию часто проводят без растворителя (особенно, когда используется большой избыток спиртового реагента) или в неполярном растворителе (например, толуоле , гексане ), который может облегчить перегонку Дина-Старка для удаления побочного продукта — воды. [4] Типичное время реакции варьируется от 1 до 10 часов при температуре 60–110 °C.
Прямое ацилирование спиртов карбоновыми кислотами предпочтительнее ацилирования ангидридами ( плохая атомная экономичность реакции) или хлорангидридами (реагенты, чувствительные к влаге). Главным недостатком прямого ацилирования является неблагоприятное химическое равновесие , которое необходимо исправить (например, большим избытком одного из реагентов) или удалением воды (например, с помощью перегонки Дина-Старка или включением осушающего агента , такого как безводные соли, [5] молекулярные сита или большое количество определенных кислот в качестве катализатора в реакционную смесь).
Этерификация Фишера — это реакция ацильного замещения, основанная на электрофильности карбонильного углерода и нуклеофильности спирта. Карбоновые кислоты имеют тенденцию депротонироваться нуклеофилами, что дает нереакционноспособный карбоксилат. Хотя кинетически они очень стабильны в отсутствие катализаторов, сложные эфиры имеют тенденцию в конечном итоге гидролизоваться в присутствии воды.
Можно предпринять несколько шагов, чтобы превратить эту неблагоприятную реакцию в благоприятную. [4]
Механизм этой реакции состоит из нескольких стадий :
Ниже показан общий механизм кислотной этерификации Фишера.
Основные преимущества этерификации Фишера по сравнению с другими процессами этерификации основаны на ее относительной простоте. Простые кислотные условия могут быть использованы, если кислоточувствительные функциональные группы не являются проблемой; можно использовать серную кислоту; можно использовать более слабые кислоты с компромиссом в виде более длительного времени реакции. Поскольку используемые реагенты являются «прямыми», меньше воздействие на окружающую среду с точки зрения отходов и вредности реагентов. Алкилгалогениды являются потенциальными парниковыми газами или озоноразрушителями , канцерогенами и возможными экологическими ядами. Хлорангидриды кислот выделяют газообразный хлористый водород при контакте с атмосферной влагой, являются едкими, бурно реагируют с водой и другими нуклеофилами (иногда опасно); они легко гасятся другими нуклеофилами, помимо желаемого спирта; их наиболее распространенные пути синтеза включают выделение токсичных газов оксида углерода или диоксида серы (в зависимости от используемого процесса синтеза).
Ангидриды кислот более реакционноспособны, чем эфиры, поскольку уходящая группа представляет собой карбоксилатный анион — более уходящая группа, чем алкоксидный анион, поскольку их отрицательный заряд более делокализован. Однако такие пути обычно приводят к плохой атомной экономии . Например, при реакции этанола с уксусным ангидридом образуется этилацетат , а уксусная кислота удаляется как уходящая группа, которая значительно менее реакционноспособна, чем ангидрид кислоты, и останется в качестве побочного продукта (в расточительном соотношении 1:1 с продуктом эфира), если продукт собрать немедленно. Если условия достаточно кислые, уксусная кислота может далее реагировать по пути этерификации Фишера, но гораздо медленнее. Однако во многих тщательно разработанных синтезах реагенты могут быть разработаны таким образом, что ангидриды кислот образуются in situ, а побочные продукты карбоновой кислоты реактивируются, и пути этерификации Фишера не обязательно являются взаимоисключающими с путями уксусного ангидрида. Примерами этого [ противоречивого ] являются обычные лабораторные эксперименты по органической химии, проводимые студентами старших курсов, включающие ацетилирование салициловой кислоты для получения аспирина .
Этерификация Фишера — это в первую очередь термодинамически контролируемый процесс : из-за своей медленности наиболее стабильный эфир, как правило, является основным продуктом. Это может быть желательной чертой, если есть несколько мест реакции и побочных продуктов — эфиров, которых следует избегать. Напротив, быстрые реакции с участием ангидридов кислот или хлоридов кислот часто контролируются кинетически .
Основными недостатками методов этерификации Фишера являются термодинамическая обратимость и относительно медленные скорости реакции — часто в масштабе от нескольких часов до лет, в зависимости от условий реакции. Обходные пути могут быть неудобны, если есть другие функциональные группы, чувствительные к сильной кислоте, в этом случае можно выбрать другие каталитические кислоты. Если полученный эфир имеет более низкую температуру кипения, чем вода или реагенты, продукт может быть перегнан, а не вода; это обычное явление, поскольку эфиры без протонных функциональных групп, как правило, имеют более низкие температуры кипения, чем их исходные протонные реагенты. Очистка и экстракция облегчаются, если продукт эфира можно отогнать от реагентов и побочных продуктов, но скорость реакции может быть замедлена, поскольку общая температура реакции может быть ограничена в этом сценарии. Более неудобный сценарий — если реагенты имеют более низкую температуру кипения, чем продукт эфира или вода, в этом случае реакционную смесь необходимо закрыть [ необходимо осветление ] и кипятить с обратным холодильником, а также добавить большой избыток исходного материала. В этом случае безводные соли, такие как сульфат меди (II) или пиросульфат калия , также могут быть добавлены для связывания воды путем образования гидратов , смещая равновесие в сторону продуктов сложного эфира. [5] Реакционную смесь, содержащую продукт, затем можно декантировать или отфильтровать для удаления осушителя перед окончательной обработкой .
Естественная этерификация, которая происходит в винах и других алкогольных напитках в процессе выдержки, является примером кислотно-катализируемой этерификации. Со временем кислотность уксусной кислоты и танинов в вызревающем вине будет каталитически протонировать другие органические кислоты (включая саму уксусную кислоту), побуждая этанол реагировать как нуклеофил. В результате этилацетат — эфир этанола и уксусной кислоты — является наиболее распространенным эфиром в винах. Другие комбинации органических спиртов (таких как фенолсодержащие соединения) и органических кислот приводят к образованию различных эфиров в винах, что способствует их различным вкусам, запахам и ароматам. Конечно, по сравнению с условиями серной кислоты, кислотные условия в вине мягкие, поэтому выход низкий (часто в десятых или сотых долях процентного пункта по объему) и для накопления эфира требуются годы.
Тетрабутиламмонийтрибромид (TBATB) может служить эффективным, но нетрадиционным катализатором для этой реакции. [6] Считается, что бромистоводородная кислота , выделяемая TBATB, протонирует спирт, а не карбоновую кислоту, делая карбоксилат фактическим нуклеофилом. Это было бы обращением стандартного механизма этерификации. Примером этого метода является ацилирование 3-фенилпропанола с использованием ледяной уксусной кислоты и TBATB. Реакция генерирует эфир за 15 минут с выходом 95% без необходимости удаления воды.