Подкласс антигенов HLA-D, состоящий из альфа- и бета-цепей
HLA-DR — это рецептор клеточной поверхности MHC II класса, кодируемый комплексом человеческих лейкоцитарных антигенов на участке хромосомы 6 6p21.31. Комплекс HLA-DR ( человеческий лейкоцитарный антиген — изотип DR ) и пептида, обычно длиной от 9 до 30 аминокислот, представляет собой лиганд для рецептора Т-клеток (TCR). HLA ( человеческие лейкоцитарные антигены ) изначально были определены как антигены клеточной поверхности, которые опосредуют реакцию «трансплантат против хозяина» . Идентификация этих антигенов привела к большему успеху и долголетию при трансплантации органов.
Антигены, наиболее ответственные за потерю трансплантата, — это HLA-DR (первые шесть месяцев), HLA-B (первые два года) и HLA-A (долгосрочное выживание). [1] Хорошее соответствие этих антигенов между хозяином и донором имеет решающее значение для достижения выживаемости трансплантата.
HLA-DR также участвует в нескольких аутоиммунных состояниях, восприимчивости к болезням и устойчивости к болезням. Он также тесно связан с HLA-DQ , и эта связь часто затрудняет определение более причинного фактора заболевания.
Молекулы HLA-DR активируются в ответ на сигнализацию. В случае инфекции пептид (такой как пептид стафилококкового энтеротоксина I) связывается с молекулой DR и представляется нескольким из большого количества рецепторов Т-клеток, обнаруженных на Т-хелперных клетках. Затем эти клетки связываются с антигенами на поверхности В-клеток, стимулируя пролиферацию В-клеток.
Функция
Иллюстрация рецептора DR, представляющего антиген TCR на Т-хелперной клетке
Основная функция HLA-DR заключается в представлении пептидных антигенов, потенциально чужеродных по происхождению, иммунной системе с целью вызова или подавления ответов Т-(хелперных) клеток, которые в конечном итоге приводят к выработке антител против того же пептидного антигена. Антигенпрезентирующие клетки (макрофаги, В-клетки и дендритные клетки ) — это клетки, в которых обычно обнаруживается DR. Повышенное содержание «антигена» DR на поверхности клетки часто является ответом на стимуляцию, и, следовательно, DR также является маркером иммунной стимуляции.
Структура
HLA-DR представляет собой αβ- гетеродимер , рецептор клеточной поверхности , каждая субъединица которого содержит два внеклеточных домена, домен, охватывающий мембрану, и цитоплазматический хвост. Обе цепи α и β закреплены в мембране. N-концевой домен зрелого белка образует альфа-спираль, которая составляет открытую часть связывающей бороздки, C-концевая цитоплазматическая область взаимодействует с другой цепью, образуя бета-слой под связывающей бороздкой, охватывающей клеточную мембрану. Большинство положений контакта пептида находятся в первых 80 остатках каждой цепи.
Генетика
Генетика HLA-DR сложна. HLA-DR кодируется несколькими локусами и несколькими «генами» с различной функцией в каждом локусе. α -цепь DR кодируется локусом HLA-DRA . В отличие от других локусов DR, функциональная вариация в зрелых генных продуктах DRA отсутствует. (Примечание: см. таблицу Количество вариантных аллелей локусов HLA-DR — снижает потенциальные функциональные комбинации с ~1400 до ~400 ([таблица не точна, поскольку постоянно добавляются новые аллели; не все новые аллели являются функциональными вариантами зрелых субъединиц]).
лиганд (пептид стафилококкового энтеротоксина 1-C:pkyvkqntlklat) в связывающем кармане DR αβ 101
β-цепь DR [ 3] кодируется 4 локусами, однако у одного человека присутствует не более 3 функциональных локусов, и не более двух на одной хромосоме. Иногда у человека может быть только 2 копии одного и того же локуса, DRB1*. Локус HLA-DRB1 распространен повсеместно и кодирует очень большое количество функционально вариабельных генных продуктов ( от HLA-DR1 до HLA-DR17 ). Локус HLA-DRB3 кодирует специфичность HLA-DR52 , умеренно вариабельен и вариабельно связан с определенными типами HLA-DRB1 . Локус HLA-DRB4 кодирует специфичность HLA-DR53 , имеет некоторые вариации и связан с определенными типами HLA-DRB1 . Локус HLA-DRB5 кодирует специфичность HLA-DR51 , которая обычно неизменна и связана с типами HLA-DR2 .
Неравновесное сцепление существует для многих типов DR-DQ .
Проблемы с номенклатурой. Некоторые старые исследования могут ссылаться на DR15 или 16 как на DR2, а на DQ5 и DQ6 как на DQ1, поэтому гаплотип DR2-DQ1 обычно относится к DR15-DQ6, но может относиться к DR16-DQ5. DR5 используется для обозначения DR11 и DR12, в этом случае может использоваться DQ3. В этих случаях DQ3 почти всегда можно интерпретировать как DQ7, но DR5 чаще всего является DR11 и реже DR12. Аналогичные проблемы существуют для DR6 по сравнению с DR13 и DR14. DR6-DQ1 может относиться либо к DR13-DQ6, либо, реже, к DR14-DQ5, но DR6-DQ3 или DR6-DQ7 обычно относится к DR13-DQ7. Даже в старой литературе встречаются более запутанные обозначения. Рассматривая изменение связи между заболеваниями и улучшением качества тестирования, мы можем увидеть, как со временем менялась номенклатура HLA.
Эволюция и частоты аллелей
В HLA DRB1 наблюдается высокий уровень аллельного разнообразия, он уступает только локусу HLA-B по количеству аллельных вариантов. Эти два локуса имеют самую высокую скорость вариации последовательностей в геноме человека. Это означает, что HLA-DRB1 быстро эволюционирует, гораздо быстрее, чем почти все другие локусы, кодирующие белок. Большая часть вариации в HLA DRB1 происходит в позициях пептидного контакта в связывающей бороздке, в результате чего многие аллели изменяют способ, которым DR связывает пептидные лиганды, и изменяют репертуар, который может связывать каждый рецептор. Это означает, что большинство изменений носят функциональный характер и, следовательно, находятся под селекцией. В регионе HLA гены находятся под гетерозиготным или балансирующим селекцией, хотя некоторые аллели, по-видимому, находятся под положительной или отрицательной селекцией либо в прошлом, либо в настоящем
HLA обычно развиваются посредством процесса генной конверсии , которая является формой короткой или «абортивной» генетической рекомбинации . Функциональные мотивы в генах обмениваются, образуя новые аллели и часто новые, функционально различные изоформы DR . HLA-DR представляет собой крайний пример этого. Исследование локусов, сцепленных с Х-хромосомой, показывает, что большинство человеческих локусов подверглись фиксации в течение последних 600 000 лет, а диплоидные локусы подверглись значительной доле фиксации за этот период времени.
Уровень глубокого ветвления в сцепленных с Х-хромосомой локусах указывает на то, что локусы были близки к фиксации или зафиксированы в конце бутылочного горлышка человеческой популяции 100 000–150 000 лет назад. Локус HLA-DR представляет собой важное исключение из этого наблюдения. [5] На основании распределения основных группировок в человеческой популяции можно утверждать, что более дюжины основных вариантов пережили бутылочное горлышко популяции. Это наблюдение подтверждается концепцией гетерозиготного коэффициента отбора, действующего на HLA-DR и на локус HLA-DRB1 в большей степени по сравнению с HLA-DQB1 и HLA-DPB1 . Большинство аллелей HLA, в настоящее время присутствующих в человеческой популяции, можно объяснить генной конверсией между этими древними предковыми типами, [6] некоторые из которых сохраняются в существующей популяции.
Серогруппы
В таблице ниже приведены ссылки на подстраницы с информацией о распространении, генетической связи и ассоциации заболеваний для серогрупп HLA-DR.
Межлокусная связь DRB
DRB1 связан с другими локусами DRB четырьмя способами.
Ссылки
^ Соломон С., Питосси Ф., Рао М.С. (2015). «Полагаться на iPSC — возможно ли это и стоит ли». Stem Cell Reviews . 11 (1): 1–10. doi :10.1007/s12015-014-9574-4. PMC 4333229. PMID 25516409 .
^ Klitz W, Maiers M, Spellman S, Baxter-Lowe LA, Schmeckpeper B, Williams TM, Fernandez-Vina M (2003). "Новые стандарты частоты гаплотипов HLA: типирование гаплотипов HLA DR-DQ с высоким разрешением и большой выборкой в выборке американцев европейского происхождения". Tissue Antigens . 62 (4): 296–307. doi :10.1034/j.1399-0039.2003.00103.x. PMID 12974796.
^ Robinson J, Waller M, Parham P, de Groot N, Bontrop R, Kennedy L, Stoehr P, Marsh S (2003). "IMGT/HLA и IMGT/MHC: базы данных последовательностей для изучения главного комплекса гистосовместимости". Nucleic Acids Res . 31 (1): 311–4. doi :10.1093/nar/gkg070. PMC 165517. PMID 12520010 .
^ Ayala F (1995). «Миф о Еве: молекулярная биология и происхождение человека» (PDF) . Science . 270 (5244): 1930–6. Bibcode :1995Sci...270.1930A. doi : 10.1126/science.270.5244.1930 . PMID 8533083.
^ Parham P, Ohta T (1996). "Популяционная биология презентации антигена молекулами MHC класса I". Science . 272 (5258): 67–74. Bibcode :1996Sci...272...67P. doi :10.1126/science.272.5258.67. PMID 8600539. S2CID 22209086.
Дальнейшее чтение
Бенишу С., Бенмера А. (2003). «Белки nef ВИЧ и вируса K3/K5, ассоциированного с саркомой Капоши: «паразиты» пути эндоцитоза». Med Sci (Париж) . 19 (1): 100–6. doi : 10.1051/medsci/2003191100 . PMID 12836198.
Толструп М., Остергаард Л., Лаурсен А.Л. и др. (2004). «ВИЧ/ВИV ускользают от иммунного надзора: сосредоточьтесь на Нефе». Курс. ВИЧ Рез . 2 (2): 141–51. дои : 10.2174/1570162043484924. ПМИД 15078178.
Андерсон Дж. Л., Хоуп Т. Дж. (2005). «Вспомогательные белки ВИЧ и выживание клетки-хозяина». Current HIV/AIDS Reports . 1 (1): 47–53. doi :10.1007/s11904-004-0007-x. PMID 16091223. S2CID 34731265.
Ли Л., Ли Х. С., Пауза К. Д. и др. (2006). «Роль вспомогательных белков ВИЧ-1 в вирусном патогенезе и взаимодействиях хозяина и патогена». Cell Res . 15 (11–12): 923–34. doi : 10.1038/sj.cr.7290370 . PMID 16354571.
Stove V, Verhasselt B (2006). «Моделирование эффектов тимического ВИЧ-1 Nef». Curr. HIV Res . 4 (1): 57–64. doi :10.2174/157016206775197583. PMID 16454711.
Matsushima GK, Itoh-Lindstrom Y, Ting JP (1992). «Активация гена HLA-DRA в первичных человеческих Т-лимфоцитах: новое использование TATA и элементов промотора X и Y». Mol. Cell. Biol . 12 (12): 5610–9. doi :10.1128/MCB.12.12.5610. PMC 360500. PMID 1448091 .
Schaiff WT, Hruska KA, McCourt DW и др. (1992). «HLA-DR ассоциируется со специфическими белками стресса и сохраняется в эндоплазматическом ретикулуме в инвариантных цепных отрицательных клетках». J. Exp. Med . 176 (3): 657–66. doi :10.1084/jem.176.3.657. PMC 2119345. PMID 1512535 .
Piatier-Tonneau D, Gastinel LN, Amblard F, et al. (1991). "Взаимодействие CD4 с антигенами HLA класса II и ВИЧ gp120". Иммуногенетика . 34 (2): 121–8. doi :10.1007/BF00211424. PMID 1869305. S2CID 10116507.
Nong Y, Kandil O, Tobin EH и др. (1991). "Основной белок ВИЧ p24 ингибирует вызванное интерфероном-гамма увеличение уровней мРНК тяжелой цепи HLA-DR и цитохрома b в моноцитоподобной клеточной линии человека THP1". Cell. Immunol . 132 (1): 10–6. doi :10.1016/0008-8749(91)90002-S. PMID 1905983.
Rosenstein Y, Burakoff SJ, Herrmann SH (1990). "ВИЧ-gp120 может блокировать адгезию, опосредованную CD4-класса II MHC". J. Immunol . 144 (2): 526–31. doi : 10.4049/jimmunol.144.2.526 . PMID 1967269. S2CID 23550626.
Callahan KM, Fort MM, Obah EA и др. (1990). «Генетическая изменчивость gp120 ВИЧ-1 влияет на взаимодействие с молекулами HLA и рецептором Т-клеток». J. Immunol . 144 (9): 3341–6. doi : 10.4049/jimmunol.144.9.3341 . PMID 1970352. S2CID 23599258.
Bowman MR, MacFerrin KD, Schreiber SL, Burakoff SJ (1991). "Идентификация и структурный анализ остатков в области V1 CD4, участвующих во взаимодействии с гликопротеином оболочки вируса иммунодефицита человека gp120 и молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 87 (22): 9052–6. doi : 10.1073/pnas.87.22.9052 . PMC 55099 . PMID 1978941.
Коппельман Б., Крессвелл П. (1990). «Быстрая нелизосомальная деградация собранных гликопротеинов HLA класса II, включающих мутантную альфа-цепь DR». J. Immunol . 145 (8): 2730–6. doi : 10.4049/jimmunol.145.8.2730 . PMID 2212658. S2CID 26256828.
Clayton LK, Sieh M, Pious DA, Reinherz EL (1989). «Идентификация остатков человеческого CD4, влияющих на класс II MHC, по сравнению со связыванием gp120 ВИЧ-1». Nature . 339 (6225): 548–51. Bibcode :1989Natur.339..548C. doi : 10.1038/339548a0 . PMID 2543930. S2CID 4246781.
Diamond DC, Sleckman BP, Gregory T и др. (1988). «Ингибирование функции Т-клеток CD4+ оболочечным белком ВИЧ gp120». J. Immunol . 141 (11): 3715–7. doi : 10.4049/jimmunol.141.11.3715 . PMID 2846691. S2CID 2607172.
Tjernlund U, Scheynius A, Johansson C, et al. (1989). "Т-клеточный ответ на очищенное производное белка после удаления клеток Лангерганса из суспензий эпидермальных клеток, содержащих кератиноциты, экспрессирующие трансплантационные антигены класса II". Scand. J. Immunol . 28 (6): 667–73. doi :10.1111/j.1365-3083.1988.tb01500.x. PMID 3266023. S2CID 25824282.
Andrieu JM, Even P, Venet A (1986). «СПИД и родственные синдромы как вирусно-индуцированное аутоиммунное заболевание иммунной системы: нарушение анти-MHC II. Терапевтические аспекты». AIDS Research . 2 (3): 163–74. doi :10.1089/aid.1.1986.2.163. PMID 3489470.
Das HK, Lawrance SK, Weissman SM (1983). «Структура и нуклеотидная последовательность гена тяжелой цепи HLA-DR». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 80 (12): 3543–7. Bibcode : 1983PNAS...80.3543D. doi : 10.1073 /pnas.80.12.3543 . PMC 394085. PMID 6304715.
Schamboeck A, Korman AJ, Kamb A, Strominger JL (1984). «Организация транскрипционной единицы антигена гистосовместимости человека II класса: тяжелая цепь HLA-DR». Nucleic Acids Res . 11 (24): 8663–75. doi :10.1093/nar/11.24.8663. PMC 326615. PMID 6324094 .
Das HK, Biro PA, Cohen SN и др. (1983). «Использование синтетических олигонуклеотидных зондов, комплементарных генам для человеческого HLA-DR альфа и бета, в качестве удлиняющих праймеров для изоляции 5'-специфичных геномных клонов». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 80 (6): 1531–5. Bibcode :1983PNAS...80.1531D. doi : 10.1073/pnas.80.6.1531 . PMC 393635 . PMID 6403940.
