stringtranslate.com

Соматическая эволюция при раке

Соматическая эволюция — это накопление мутаций и эпимутаций в соматических клетках (клетках тела, в отличие от зародышевой плазмы и стволовых клеток ) в течение жизни, а также влияние этих мутаций и эпимутаций на приспособленность этих клеток. Этот эволюционный процесс впервые был продемонстрирован исследованиями Берта Фогельштейна при раке толстой кишки. Соматическая эволюция важна в процессе старения, а также в развитии некоторых заболеваний, включая рак.

Естественный отбор при раке

Клетки в предраковых и злокачественных новообразованиях ( опухолях ) развиваются путем естественного отбора . [1] [2] Это объясняет, как рак развивается из нормальной ткани и почему его трудно вылечить. Существует три необходимых и достаточных условия для естественного отбора, все из которых выполняются в неоплазме:

  1. Должно быть, в популяции есть вариации . Новообразования представляют собой мозаики различных мутантных клеток с генетическими и эпигенетическими изменениями, которые отличают их от нормальных клеток.
  2. Переменные признаки должны быть наследуемыми. Когда раковая клетка делится, обе дочерние клетки наследуют генетические и эпигенетические аномалии родительской клетки, а также могут приобретать новые генетические и эпигенетические аномалии в процессе клеточного размножения.
  3. Это изменение должно влиять на выживание или воспроизводство ( приспособленность ). Хотя многие генетические и эпигенетические аномалии в новообразованиях, вероятно, являются нейтральной эволюцией, было показано, что многие из них увеличивают пролиферацию мутантных клеток или снижают скорость их смерти ( апоптоз ). [3] (См. отличительные признаки ниже)

Клетки в новообразованиях конкурируют за ресурсы, такие как кислород и глюкоза, а также за пространство. Таким образом, клетка, которая приобретает мутацию, повышающую ее приспособленность, будет генерировать больше дочерних клеток, чем клетки-конкуренты, у которых эта мутация отсутствует. Таким образом, популяция мутантных клеток, называемая клоном, может расширяться в новообразованиях. Клональное расширение является признаком естественного отбора при раке.

Терапия рака действует как форма искусственного отбора, убивая чувствительные раковые клетки, но оставляя резистентные клетки. Часто опухоль вырастает заново из этих резистентных клеток, у пациента случается рецидив, и ранее применявшаяся терапия больше не убивает раковые клетки. Этот отбор на резистентность похож на многократное опрыскивание посевов пестицидом и отбор резистентных вредителей до тех пор, пока пестицид не перестанет быть эффективным.

Эволюция в сложных биологических системах

Современные описания биологической эволюции обычно подробно останавливаются на основных факторах, способствующих эволюции, таких как формирование локальной микросреды, мутационная устойчивость, молекулярная дегенерация и скрытые генетические вариации. [4] Многие из этих факторов, способствующих эволюции, были выделены и описаны для рака. [5]

Многоуровневый выбор

Рак является классическим примером того, что эволюционные биологи называют многоуровневым отбором : на уровне организма рак обычно смертелен, поэтому существует отбор генов и организации тканей [6] [7] , которые подавляют рак. На уровне клетки существует отбор на повышенную пролиферацию и выживаемость клеток, так что мутантная клетка, которая приобретает один из признаков рака [3] (см. ниже), будет иметь конкурентное преимущество перед клетками, которые не приобрели этот признак. Таким образом, на уровне клетки существует отбор на рак.

История

Пре-Ноуэлл и Кэрнс

Самые ранние идеи об эволюции опухолей исходят от Бовери [8] , который предположил, что опухоли возникают из-за хромосомных аномалий, переданных дочерним клеткам. В последующие десятилетия рак был признан имеющим клональное происхождение, связанное с хромосомными аберрациями. [9] [10] [11] [12]

Раннее математическое моделирование рака, проведенное Армитиджем и Доллом , подготовило почву для будущего развития соматической эволюционной теории рака. Армитидж и Долл объяснили данные о заболеваемости раком, как функцию возраста, как процесс последовательного накопления соматических мутаций (или других этапов, ограничивающих скорость). [13]

Достижения в цитогенетике способствовали обнаружению хромосомных аномалий в новообразованиях, включая филадельфийскую хромосому при хроническом миелоидном лейкозе [14] и транслокации при остром миелобластном лейкозе. [15] Последовательности кариотипов, заменяющих друг друга в опухоли, наблюдались по мере ее прогрессирования. [16] [17] [18] Исследователи выдвинули гипотезу, что рак развивается в последовательности хромосомных мутаций и отбора [6] [17] [19] [20] и что терапия может дополнительно отбирать клоны. [12]

Кнудсон, Кэрнс и Ноуэлл

В 1971 году Кнудсон опубликовал гипотезу 2-х ударов для мутации и рака, основанную на статистическом анализе наследственных и спорадических случаев ретинобластомы. [21] Он предположил, что ретинобластома развилась в результате двух мутаций; одна из которых могла быть наследственной или соматической, за которой следовала вторая соматическая мутация. Цитогенетические исследования локализовали область в длинном плече хромосомы 13, а молекулярно-генетические исследования продемонстрировали, что возникновение опухолей было связано с хромосомными механизмами, такими как митотическая рекомбинация или нерасхождение, которые могли привести к гомозиготности мутации. [22] Ген ретинобластомы был первым геном-супрессором опухолей, клонированным в 1986 году.

Кэрнс выдвинул гипотезу о другом, но дополнительном механизме подавления опухолей в 1975 году, основанном на архитектуре ткани для защиты от отбора вариантных соматических клеток с повышенной приспособленностью в пролиферирующих эпителиальных популяциях, таких как кишечник и другие эпителиальные органы. [6] Он предположил, что это может быть достигнуто путем ограничения количества стволовых клеток, например, в основании кишечных крипт, и ограничения возможностей для конкуренции между клетками путем сброса дифференцированных кишечных клеток в кишечник. Основные предсказания этой модели были подтверждены, хотя мутации в некоторых генах-супрессорах опухолей, включая CDKN2A (p16), предрасполагают к клональным экспансиям, которые охватывают большое количество крипт при некоторых состояниях, таких как пищевод Барретта. Он также предположил бессмертную цепь ДНК, которая обсуждается в Гипотезе бессмертной цепи ДНК .

Ноуэлл синтезировал эволюционный взгляд на рак в 1976 году как на процесс генетической нестабильности и естественного отбора. [1] Большинство происходящих изменений вредны для клетки, и эти клоны, как правило, вымирают, но иногда возникают селективно выгодные мутации, которые приводят к клональным экспансиям. Эта теория предсказывает уникальный генетический состав в каждой неоплазме из-за случайного процесса мутаций, генетических полиморфизмов в популяции человека и различий в селекционном давлении микросреды новообразования. Прогнозируется, что вмешательства будут иметь разные результаты у разных пациентов. Что еще важнее, теория предсказывает появление резистентных клонов под селективным давлением терапии. С 1976 года исследователи идентифицировали клональные экспансии [23] [24] [25] [26] [27] [28] и генетическую гетерогенность [29] [30] [31] [32] [33] [34] во многих различных типах новообразований.

Соматическая эволюция в прогрессии

Генетическая гетерогенность новообразований

Существует несколько уровней генетической гетерогенности, связанной с раком, включая полиморфизм одиночных нуклеотидов (SNP), [35] мутации последовательностей, [30] сдвиги микросателлитов [29] и нестабильность, [36] потерю гетерозиготности (LOH), [34] вариации числа копий (обнаруживаемые как сравнительной геномной гибридизацией (CGH), [31] так и массивом CGH, [37] ) и кариотипические вариации, включая структурные аберрации хромосом и анеуплоидию. [32] [33] [38] [39] [40] Исследования этого вопроса были сосредоточены в основном на уровне мутации генов, поскольку вариация числа копий, LOH и специфические хромосомные транслокации объясняются в контексте мутации генов. Таким образом, необходимо интегрировать несколько уровней генетической вариации в контексте сложной системы и многоуровневого отбора.

Нестабильность системы является основным фактором, способствующим генетической гетерогенности. [41] Для большинства видов рака нестабильность генома отражается в большой частоте мутаций во всей последовательности ДНК генома (не только в областях кодирования белков, которые составляют всего 1,5% генома [42] ). При секвенировании всего генома различных типов рака большое количество мутаций было обнаружено в двух случаях рака груди (около 20 000 точечных мутаций [43] ), 25 меланомах (от 9 000 до 333 000 точечных мутаций [44] ) и раке легких (50 000 точечных мутаций и 54 000 небольших добавлений и делеций [45] ). Нестабильность генома также упоминается как благоприятная характеристика для достижения конечных точек эволюции рака. [3]

Многие из соматических эволюционных исследований традиционно были сосредоточены на клональной экспансии, поскольку повторяющиеся типы изменений можно проследить, чтобы проиллюстрировать эволюционный путь на основе доступных методов. Недавние исследования как прямого секвенирования ДНК, так и анализа кариотипа иллюстрируют важность высокого уровня гетерогенности в соматической эволюции. Для образования солидных опухолей существует участие множественных циклов клональной и неклональной экспансии. [39] [46] Даже на типичной фазе клональной экспансии существуют значительные уровни гетерогенности в популяции клеток, однако большинство из них недоопределяются, когда для молекулярного анализа используются смешанные популяции клеток. В солидных опухолях большинство генных мутаций не являются повторяющимися типами, [47] и также не являются кариотипами. [39] [41] Эти анализы предлагают объяснение выводов о том, что нет общих мутаций, общих для большинства видов рака. [48]

Соматическая эволюция по эпигенетике

Состояние клетки может быть изменено эпигенетически , в дополнение к генетическим изменениям. Наиболее изученными эпигенетическими изменениями в опухолях являются подавление или экспрессия генов за счет изменений в метилировании пар CG нуклеотидов в промоторных областях генов. Эти паттерны метилирования копируются в новые хромосомы, когда клетки реплицируют свои геномы, и поэтому изменения метилирования являются наследуемыми и подвержены естественному отбору. Считается, что изменения метилирования происходят чаще, чем мутации в ДНК, и поэтому могут объяснять многие изменения во время неопластической прогрессии (процесс, при котором нормальная ткань становится раковой), особенно на ранних стадиях. Например, когда потеря экспрессии белка репарации ДНК MGMT происходит при раке толстой кишки, это вызвано мутацией только примерно в 4% случаев, тогда как в большинстве случаев потеря происходит из-за метилирования его промоторной области. [49] Аналогично, когда при раке толстой кишки происходит потеря экспрессии белка репарации ДНК PMS2 , это вызвано мутацией примерно в 5% случаев, тогда как в большинстве случаев потеря экспрессии обусловлена ​​метилированием промотора его партнера по спариванию MLH1 (PMS2 нестабилен при отсутствии MLH1). [50] Эпигенетические изменения в прогрессии взаимодействуют с генетическими изменениями. Например, эпигенетическое подавление генов, ответственных за восстановление ошибочных пар или повреждений в ДНК (например, MLH1 или MSH2), приводит к увеличению генетических мутаций.

Дефицит белков репарации ДНК PMS2 , MLH1 , MSH2 , MSH3 , MSH6 или BRCA2 может вызвать до 100-кратного увеличения частоты мутаций [51] [52] [53] Эпигенетические дефициты экспрессии генов репарации ДНК были обнаружены во многих видах рака, хотя не все дефициты были оценены во всех видах рака. Эпигенетически дефицитные белки репарации ДНК включают BRCA1 , WRN , MGMT , MLH1 , MSH2 , ERCC1 , PMS2 , XPF, P53 , PCNA и OGG1 , и они, как было обнаружено, имеют дефицит с частотой от 13% до 100% при различных видах рака. [ необходима цитата ] (Также см. Частоты эпимутаций в генах репарации ДНК .)

В дополнение к хорошо изученному метилированию эпигенетического промотора, совсем недавно были получены существенные данные об эпигенетических изменениях при раке из-за изменений в архитектуре гистонов и хроматина и изменений в экспрессии микроРНК (микроРНК либо вызывают деградацию матричных РНК , либо блокируют их трансляцию ) [54]. Например, гипометилирование промотора для микроРНК miR-155 увеличивает экспрессию miR-155, и эта повышенная miR-155 нацеливается на гены репарации ДНК MLH1, MSH2 и MSH6, вызывая снижение экспрессии каждого из них. [ 55]

При раке потеря экспрессии генов происходит примерно в 10 раз чаще из-за подавления транскрипции (вызванного соматически наследуемым гиперметилированием промотора CpG-островков), чем из-за мутаций. Как отмечают Фогельштейн и др., при колоректальном раке обычно наблюдается около 3–6 мутаций драйвера и от 33 до 66 мутаций попутчика или пассажира. [56] Напротив, в опухолях толстой кишки по сравнению с прилегающей нормальной слизистой оболочкой толстой кишки наблюдается около 600–800 соматически наследуемых сильно метилированных CpG-островков в промоторах генов в опухолях, в то время как эти CpG-островки не метилированы в прилегающей слизистой оболочке. [57] [58] [59]

Метилирование цитозина динуклеотидов CpG является соматически наследуемой и сохраняющейся регуляторной меткой, которая обычно связана с репрессией транскрипции. Островки CpG сохраняют свое общее неметилированное состояние (или метилированное состояние) чрезвычайно стабильно на протяжении нескольких поколений клеток. [60]

Клональные расширения

Одной из общих черт неопластической прогрессии является расширение клона с генетическим или эпигенетическим изменением. Это может быть делом случая, но более вероятно, что это связано с тем, что расширяющийся клон имеет конкурентное преимущество (преимущество в плане репродуктивности или выживания) по сравнению с другими клетками в ткани. Поскольку клоны часто имеют множество генетических и эпигенетических изменений в своих геномах, часто неясно, какие из этих изменений вызывают репродуктивное или выживательное преимущество, а какие другие изменения являются просто мутациями -автостопщиками или пассажирами (см. Глоссарий ниже) в клональной экспансии.

Клональные расширения чаще всего связаны с потерей генов-супрессоров опухолей p53 (TP53) или p16 (CDKN2A/INK4a). При раке легких наблюдалось распространение клона с мутацией p53 по всей поверхности одного легкого и в другое легкое. [27] При раке мочевого пузыря наблюдалось распространение клонов с потерей p16 по всей поверхности мочевого пузыря. [61] [62] Аналогично, большие расширения клонов с потерей p16 наблюдались в полости рта [24] и в пищеводе Барретта . [25] Клональные расширения, связанные с инактивацией p53, также наблюдались в коже, [23] [63] пищеводе Барретта , [25] мозге, [64] и почках. [65] Дальнейшее клональное расширение наблюдалось в желудке, [66] мочевом пузыре, [67] толстой кишке, [68] легких, [69] кроветворных (кровяных) клетках, [70] и простате. [71]

Эти клональные расширения важны по крайней мере по двум причинам. Во-первых, они генерируют большую целевую популяцию мутантных клеток и, таким образом, увеличивают вероятность того, что множественные мутации, необходимые для возникновения рака, будут приобретены внутри этого клона. Во-вторых, по крайней мере в одном случае размер клона с потерей p53 был связан с повышенным риском превращения предраковой опухоли в раковую. [72] Считается, что процесс развития рака включает в себя последовательные волны клональных расширений внутри опухоли. [73]

Дефекты поля

Продольно открытый свежерезецированный сегмент толстой кишки, показывающий рак и четыре полипа. Плюс схематическая диаграмма, указывающая на вероятный дефект поля (область ткани, которая предшествует и предрасполагает к развитию рака) в этом сегменте толстой кишки. Диаграмма указывает на субклоны и суб-субклоны, которые были предшественниками опухолей.

Термин «полевая канцеризация» был впервые использован в 1953 году для описания области или «поля» эпителия, которое было предварительно обусловлено (в то время) в значительной степени неизвестными процессами, чтобы предрасположить его к развитию рака. [74] С тех пор термины «полевая канцеризация» и «полевой дефект» использовались для описания предраковой ткани, в которой, вероятно, возникнут новые раковые заболевания. Полевые дефекты, например, были выявлены в большинстве основных областей, подверженных опухолеобразованию в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). [75] Рак желудочно-кишечного тракта, который, как было показано, в некоторой степени обусловлен дефектами полей, включает плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) , рак ротоглотки/гортани , аденокарциному пищевода и плоскоклеточный рак пищевода , рак желудка , рак желчных протоков , рак поджелудочной железы , рак тонкого кишечника и рак толстой кишки .

В толстой кишке дефект поля , вероятно, возникает в результате естественного отбора мутантной или эпигенетически измененной клетки среди стволовых клеток в основании одной из кишечных крипт на внутренней поверхности толстой кишки. Мутантная или эпигенетически измененная стволовая клетка, если она имеет селективное преимущество, может заменить другие близлежащие стволовые клетки путем естественного отбора. Это может вызвать участок аномальной ткани или дефект поля. Рисунок в этом разделе включает фотографию свежерезецированного и продольно вскрытого сегмента толстой кишки, который может представлять собой большой дефект поля, в котором есть рак толстой кишки и четыре полипа . Четыре полипа, в дополнение к раку, могут представлять собой субклоны с пролиферативными преимуществами.

Последовательность событий, приводящих к этому возможному дефекту поля, указана под фотографией. Схематическая диаграмма показывает большую область желтого цвета, указывающую на большой участок мутантных или эпигенетически измененных клеток, которые образовались путем клональной экспансии исходной клетки на основе селективного преимущества. Внутри этого первого большого участка могла произойти вторая такая мутация или эпигенетическое изменение, так что данная стволовая клетка приобрела дополнительное селективное преимущество по сравнению с другими стволовыми клетками в пределах участка, и эта измененная стволовая клетка клонально расширилась, образуя вторичный участок или субклон внутри исходного участка. Это обозначено на диаграмме четырьмя меньшими участками разного цвета внутри большой желтой исходной области. Внутри этих новых участков (субклонов) процесс мог повторяться несколько раз, на что указывают еще меньшие участки внутри четырех вторичных участков (с еще разными цветами на диаграмме), которые клонально расширялись, пока не возникла стволовая клетка, которая генерировала либо небольшие полипы (которые могут быть доброкачественными новообразованиями ), либо злокачественное новообразование (рак). Эти новообразования также обозначены на схеме под фотографией четырьмя маленькими коричневыми кружками (полипы) и более крупной красной областью (рак). Рак на фотографии возник в слепой области толстой кишки, где толстая кишка соединяется с тонкой кишкой (отмечено) и где находится аппендикс (отмечено). Жир на фотографии находится снаружи наружной стенки толстой кишки. В сегменте толстой кишки, показанном здесь, толстая кишка была разрезана продольно, чтобы обнажить внутреннюю поверхность толстой кишки и показать рак и полипы, возникающие внутри внутренней эпителиальной выстилки толстой кишки.

Филогенетический анализ

Филогенетика может применяться к клеткам в опухолях для выявления эволюционных связей между клетками, так же как она используется для выявления эволюционных связей между организмами и видами. Шибата, Таваре и коллеги использовали это для оценки времени между возникновением опухоли и ее обнаружением в клинике. [29] Лоуэлайнен и др. использовали экономию для реконструкции связей между образцами биопсии на основе потери гетерозиготности. [76] Филогенетические деревья не следует путать с онкогенетическими деревьями, [77] которые представляют общие последовательности генетических событий во время неопластической прогрессии и не представляют связи общего происхождения, которые необходимы для филогении. Для актуального обзора в этой области см. Bast 2012. [78]

Адаптивные ландшафты

Адаптивный ландшафт — это гипотетический топологический ландшафт, на котором, как предполагается, происходит эволюция. Он похож на ландшафт приспособленности Райта [79] [80] , в котором местоположение каждой точки представляет генотип организма, а высота представляет приспособленность этого организма в текущей среде. Однако, в отличие от жесткого ландшафта Райта, адаптивный ландшафт является гибким. Он легко меняет форму с изменениями плотности популяции и стратегий выживания/воспроизводства, используемых внутри и между различными видами.

Теория эволюции Райта смещающегося баланса объединяет генетический дрейф (случайная ошибка выборки при передаче генов) и естественный отбор , чтобы объяснить, как могут быть заняты множественные пики на ландшафте приспособленности или как популяция может достичь более высокого пика на этом ландшафте. Эта теория, основанная на предположении о плотностно-зависимом отборе как основных формах отбора, приводит к относительно жесткому ландшафту приспособленности. Жесткий ландшафт — это тот, который не меняется в ответ даже на большие изменения в положении и составе стратегий вдоль ландшафта.

В отличие от ландшафта приспособленности, адаптивный ландшафт строится с учетом того, что задействованы как плотность, так и частотно-зависимый отбор (отбор зависит от частоты, когда приспособленность вида зависит не только от стратегии этого вида, но и от стратегии всех других видов). Таким образом, форма адаптивного ландшафта может кардинально меняться в ответ даже на небольшие изменения в стратегиях и плотностях. [81]

Гибкость адаптивных ландшафтов предоставляет несколько способов для естественного отбора пересекать долины и занимать несколько пиков без необходимости вносить большие изменения в свои стратегии. В контексте дифференциальных или разностных моделей уравнений для динамики популяций адаптивный ландшафт может быть фактически построен с использованием функции генерации приспособленности. [82] Если данный вид способен эволюционировать, он со временем «поднимется» по адаптивному ландшафту к пику приспособленности посредством постепенных изменений в своем среднем фенотипе в соответствии со стратегической динамикой, которая включает наклон адаптивного ландшафта. Поскольку адаптивный ландшафт не является жестким и может менять форму в ходе эволюционного процесса, возможно, что вид может быть доведен до максимальной, минимальной или седловой точки на адаптивном ландшафте. Популяция на глобальном максимуме на адаптивном ландшафте соответствует эволюционно стабильной стратегии (ESS) и станет доминирующей, подталкивая все остальные к вымиранию. Популяции на минимуме или седловой точке не устойчивы к вторжению, поэтому введение немного другого мутантного штамма может продолжить эволюционный процесс к незанятым локальным максимумам.

Адаптивный ландшафт предоставляет полезный инструмент для изучения соматической эволюции, поскольку он может описать процесс того, как мутантная клетка развивается из небольшой опухоли в инвазивный рак. Понимание этого процесса в терминах адаптивного ландшафта может привести к контролю рака посредством внешнего манипулирования формой ландшафта. [83] [84]

Признаки ракакак эволюционные адаптации в неоплазме

В своей эпохальной статье «Признаки рака » [3] Ханахан и Вайнберг предполагают, что рак можно описать с помощью небольшого количества базовых принципов, несмотря на сложность заболевания. Авторы описывают, как прогрессирование опухоли происходит посредством процесса, аналогичного дарвиновской эволюции, где каждое генетическое изменение дает клетке преимущество в росте. Эти генетические изменения можно сгруппировать в шесть «признаков», которые заставляют популяцию нормальных клеток становиться раковыми. Шесть признаков таковы:

  1. Самодостаточность в сигналах роста
  2. нечувствительность к сигналам, препятствующим росту
  3. уклонение от апоптоза
  4. безграничный репликативный потенциал
  5. устойчивый ангиогенез и
  6. инвазия тканей и метастазирование.

Генетическая нестабильность определяется как «благоприятная характеристика», которая способствует приобретению других мутаций из-за дефектов репарации ДНК.

Отличительная черта «самодостаточность в сигналах роста» описывает наблюдение, что опухолевые клетки производят множество собственных сигналов роста и, таким образом, больше не полагаются на сигналы пролиферации из микросреды. Нормальные клетки поддерживаются в неделящемся состоянии с помощью антиростовых сигналов, от которых раковые клетки учатся уклоняться с помощью генетических изменений, вызывающих «нечувствительность к антиростовым сигналам». Нормальная клетка инициирует запрограммированную гибель клеток (апоптоз) в ответ на такие сигналы, как повреждение ДНК, сверхэкспрессия онкогенов и недостаточность факторов выживания, но раковая клетка учится «уклоняться от апоптоза», что приводит к накоплению аберрантных клеток. Большинство клеток млекопитающих могут реплицироваться ограниченное количество раз из-за прогрессирующего укорочения теломер; практически все злокачественные раковые клетки приобретают способность поддерживать свои теломеры, что обеспечивает «безграничный репликативный потенциал». Поскольку клетки не могут выживать на расстоянии более 100 мкм от источника крови, раковые клетки должны инициировать образование новых кровеносных сосудов для поддержки своего роста посредством процесса «устойчивого ангиогенеза». В ходе развития большинства видов рака первичные опухолевые клетки приобретают способность подвергаться «инвазии и метастазированию», посредством чего они мигрируют в окружающие ткани и перемещаются в отдаленные участки тела, образуя вторичные опухоли.

Пути, по которым клетки становятся злокачественными раковыми образованиями, изменчивы, и порядок, в котором приобретаются отличительные признаки, может варьироваться от опухоли к опухоли. Ранние генетические события в опухолеобразовании трудно измерить клинически, но их можно смоделировать в соответствии с известной биологией. [85] Макроскопические опухоли теперь начинают описывать с точки зрения их основных генетических изменений, что дает дополнительные данные для уточнения структуры, описанной в The Hallmarks of Cancer.

Клональная эволюция и раковые стволовые клетки

Моноклональная теория происхождения рака

Теория о моноклональном происхождении рака гласит, что, как правило, новообразования возникают из одной исходной клетки. [1] Хотя возможно, что некоторые канцерогены могут мутировать более чем одну клетку одновременно, опухолевая масса обычно представляет собой потомство одной клетки или очень небольшого количества клеток. [1] В процессе канцерогенеза требуется серия мутаций для того, чтобы клетка перешла из состояния нормы в предраковое, а затем в раковую клетку. [86] Мутировавшие гены обычно принадлежат к классам генов смотрителей, привратников, ландшафтных генов или нескольким другим. Мутация в конечном итоге приводит к приобретению десяти отличительных признаков рака.

Раковые стволовые клетки

Первую злокачественную клетку, дающую начало опухоли, часто называют раковой стволовой клеткой. [87]

Гипотеза стволовых клеток рака основана на том факте , что многие опухоли неоднородны — клетки в опухоли различаются по фенотипу и функциям. [87] [88] [89] Современные исследования показывают, что во многих видах рака существует очевидная иерархия среди клеток. [87] [88] [89] В целом, в опухоли есть небольшая популяция клеток — около 0,2%–1% [88] — которые проявляют свойства, подобные свойствам стволовых клеток. Эти клетки обладают способностью давать начало различным клеткам в опухолевой ткани, самообновляться неограниченно долго и при переносе могут образовывать новые опухоли. Согласно этой гипотезе, стволовые клетки рака являются единственными клетками, способными к опухолеобразованию — инициированию новой опухоли. [87] Гипотеза стволовых клеток рака может объяснить такие явления, как метастазирование и ремиссия .

Моноклональная модель рака и модель раковых стволовых клеток не являются взаимоисключающими. [87] Раковые стволовые клетки возникают путем клональной эволюции в результате отбора клеток с наивысшей приспособленностью в неоплазме . Таким образом, гетерогенную природу неоплазмы можно объяснить двумя процессами — клональной эволюцией или иерархической дифференциацией клеток, регулируемой раковыми стволовыми клетками. [87] Все раковые заболевания возникают в результате соматической эволюции, но только некоторые из них соответствуют гипотезе раковых стволовых клеток. [87] Эволюционные процессы не прекращаются, когда в опухоли возникает популяция раковых стволовых клеток. Препараты для лечения рака оказывают сильное селективное воздействие на все типы клеток в опухолях, включая раковые стволовые клетки, которые будут вынуждены развить устойчивость к лечению. Раковые стволовые клетки не всегда должны иметь самую высокую устойчивость среди клеток в опухоли, чтобы пережить химиотерапию и вновь появиться после нее. Выжившие клетки могут находиться в особой микросреде , которая защищает их от неблагоприятных последствий лечения. [87]

В настоящее время неясно, возникают ли раковые стволовые клетки в результате трансформации взрослых стволовых клеток, остановки созревания клеток-предшественников или в результате дедифференциации зрелых клеток. [88]

Соматическая эволюция терапевтической резистентности

Терапевтическая резистентность наблюдалась практически при каждой форме терапии с самого начала терапии рака. [90] В большинстве случаев терапия, по-видимому, выбирает мутации в генах или путях, на которые нацелен препарат.

Устойчивость к метотрексату

Некоторые из первых доказательств генетической основы приобретенной терапевтической резистентности были получены в ходе исследований метотрексата. Метотрексат ингибирует ген дигидрофолатредуктазы (DHFR). Однако терапия метотрексатом, по-видимому, отбирает клетки с дополнительными копиями (амплификацией) DHFR, которые устойчивы к метотрексату. Это было замечено как в клеточной культуре [91], так и в образцах опухолей у пациентов, которых лечили метотрексатом. [92] [93] [94] [95]

Устойчивость к 5-фторурацилу

Распространенная цитотоксическая химиотерапия, используемая при различных видах рака, 5-фторурацил (5-FU), воздействует на путь TYMS, и резистентность может развиться за счет эволюции дополнительных копий TYMS, тем самым ослабляя эффект препарата. [96]

Устойчивость к препаратам, нацеленным на BCR-ABL

В случае с препаратом Гливек (Иматиниб), который воздействует на ген слияния BCR-ABL при хроническом миелоидном лейкозе , резистентность часто развивается из-за мутации, которая изменяет форму сайта связывания препарата. [97] [98] Последовательное применение препаратов может привести к последовательному развитию мутаций резистентности к каждому препарату по очереди. [99]

Гливек не настолько избирателен, как изначально считалось. Оказывается, он воздействует на другие гены тирозинкиназы и может использоваться для контроля желудочно-кишечных стромальных опухолей (GIST) , вызванных мутациями в c-KIT. Однако у пациентов с GIST иногда случаются рецидивы с дополнительными мутациями в c-KIT, которые делают раковые клетки устойчивыми к Гливеку. [100] [101]

Устойчивость к препаратам, воздействующим на EGFR

Гефитиниб (Иресса) и Эрлотиниб (Тарцева) являются ингибиторами тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), используемыми для пациентов с немелкоклеточным раком легких , опухоли которых имеют соматические мутации в EGFR. Однако опухоли большинства пациентов в конечном итоге становятся устойчивыми к этим препаратам. У пациентов, у которых развилась клиническая резистентность к Гефитинибу или Эрлотинибу, были обнаружены два основных механизма приобретенной резистентности: [102] точечные мутации в гене EGFR, на который нацелены препараты, [103] и амплификация MET, другой рецепторной тирозинкиназы, которая может обходить EGFR для активации нисходящей сигнализации в клетке. В первоначальном исследовании 22% опухолей с приобретенной резистентностью к Гефитинибу или Эрлотинибу имели амплификацию MET. [104] Для решения этих проблем в настоящее время проводятся клинические испытания необратимых ингибиторов EGFR (которые подавляют рост даже в клеточных линиях с мутациями в EGFR), комбинации ингибиторов EGFR и MET-киназы и ингибиторов Hsp90 (EGFR и MET требуют, чтобы белки Hsp90 были правильно свернуты). Кроме того, повторные биопсии опухолей у пациентов по мере развития у них резистентности к этим препаратам помогут понять динамику опухоли.

Устойчивость к селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM) являются широко используемой вспомогательной терапией при эстроген-рецептор-положительном (ERα+) раке груди и профилактическим лечением для женщин с высоким риском заболевания. Существует несколько возможных механизмов резистентности к SERM, хотя относительное клиническое значение каждого из них является предметом споров. К ним относятся: [105] [106]

Резистентность к антиандрогенной терапии

Большинство видов рака простаты возникают из клеток, которые стимулируются к пролиферации андрогенами. Поэтому большинство методов лечения рака простаты основаны на удалении или блокировании андрогенов. Мутации в рецепторе андрогена (AR) наблюдались при антиандроген-резистентном раке простаты, что делает AR гиперчувствительным к низким уровням андрогенов, которые остаются после терапии. [111] Аналогичным образом, дополнительные копии гена AR (амплификация) наблюдались при антиандроген-резистентном раке простаты. [112] Считается, что эти дополнительные копии гена делают клетку гиперчувствительной к низким уровням андрогенов и, таким образом, позволяют ей пролиферировать при антиандрогенной терапии.

Устойчивость к радиотерапии

Также часто наблюдается устойчивость к радиотерапии. Однако на сегодняшний день не проводилось сравнение злокачественной ткани до и после радиотерапии для выявления генетических и эпигенетических изменений, вызванных воздействием радиации. При глиомах , форме рака мозга, лучевая терапия, по-видимому, отбирает стволовые клетки, [113] [114] хотя неясно, возвращается ли опухоль к пропорции стволовых клеток рака до терапии или лучевая терапия выбирает изменение, которое сохраняет клетки глиомы в состоянии стволовых клеток.

Использование эволюции в терапии

Лекарства от рака и методы лечения, которые обычно используются сегодня, эволюционно инертны и представляют собой мощную силу отбора, что приводит к устойчивости к лекарствам. [115] Возможный способ избежать этого — использовать лечебный агент, который будет ко-эволюционировать вместе с раковыми клетками.

Аноксические бактерии

Аноксические бактерии могут использоваться в качестве конкурентов или хищников в гипоксических средах внутри опухолей. [115] Ученые интересовались идеей использования аноксических бактерий более 150 лет, но до недавнего времени в этой области не было большого прогресса. По словам Джейна и Форбса, чтобы считаться эффективной противораковой бактерией, клетки должны удовлетворять нескольким требованиям: [116]

В процессе лечения раковые клетки, скорее всего, выработают некоторую форму устойчивости к бактериальному лечению. Однако, будучи живым организмом, бактерии будут коэволюционировать с опухолевыми клетками, что потенциально исключает возможность устойчивости. [116]

Возможные ограничения

Поскольку бактерии предпочитают бескислородную среду, они неэффективны в уничтожении клеток на периферии опухоли, где подача кислорода эффективна. Сочетание бактериального лечения с химическими препаратами увеличит шансы на уничтожение опухоли. [116]

Онколитические вирусы

Онколитические вирусы созданы для заражения раковых клеток. Ограничения этого метода включают иммунный ответ на вирус и возможность развития вируса в патоген . [115]

Естественный отбор

Манипулируя средой опухоли, можно создать благоприятные условия для клеток с наименьшей устойчивостью к химиотерапевтическим препаратам, чтобы они стали более приспособленными и превзошли остальную часть популяции. Химиотерапия, проводимая сразу после этого, должна уничтожить преобладающие опухолевые клетки. [115]

Глоссарий

Сопоставление общих терминов из биологии рака и эволюционной биологии:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcd Nowell PC (октябрь 1976). «Клональная эволюция популяций опухолевых клеток». Science . 194 (4260): 23–28. Bibcode :1976Sci...194...23N. doi :10.1126/science.959840. PMID  959840.
  2. ^ Merlo LM, Pepper JW, Reid BJ, Maley CC (декабрь 2006 г.). «Рак как эволюционный и экологический процесс». Nature Reviews. Рак . 6 (12): 924–935. doi : 10.1038/nrc2013 . PMID  17109012. S2CID  8040576.
  3. ^ abcd Hanahan D, Weinberg RA (январь 2000 г.). «Признаки рака». Cell . 100 (1): 57–70. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 . PMID  10647931. S2CID  1478778.
  4. ^ Whitacre JM (2011). «Генетические и обусловленные окружающей средой пути к инновациям: о возможности универсальной связи между надежностью и адаптацией в сложных биологических системах». Эволюционная экология . 25 (5): 965–975. Bibcode : 2011EvEco..25..965W. doi : 10.1007/s10682-011-9464-z .
  5. ^ Tian T, Olson S, Whitacre JM, Harding A (январь 2011 г.). «Истоки устойчивости и эволюционируемости рака» (PDF) . Интегративная биология . 3 (1): 17–30. doi :10.1039/c0ib00046a. PMID  20944865.
  6. ^ abc Cairns J (май 1975). «Отбор мутаций и естественная история рака». Nature . 255 (5505): 197–200. Bibcode :1975Natur.255..197C. doi :10.1038/255197a0. PMID  1143315. S2CID  4216433.
  7. ^ Pepper JW, Sprouffske K, Maley CC (декабрь 2007 г.). «Шаблоны дифференциации клеток животных подавляют соматическую эволюцию». PLOS Computational Biology . 3 (12): e250. Bibcode : 2007PLSCB...3..250P. doi : 10.1371/journal.pcbi.0030250 . PMC 2134960. PMID  18085819 . Также см. комментарий
  8. ^ Manchester KL (октябрь 1995 г.). «Теодор Бовери и происхождение злокачественных опухолей». Trends in Cell Biology . 5 (10): 384–387. doi :10.1016/S0962-8924(00)89080-7. PMID  14732055.
  9. ^ Макино С. (март 1956 г.). «Дополнительные доказательства в пользу концепции стволовой клетки в асцитных опухолях крыс». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 63 (5): 818–830. Bibcode : 1956NYASA..63..818M. doi : 10.1111/j.1749-6632.1956.tb50894.x. PMID  13314436. S2CID  28319058.
  10. ^ Hauschka TS (сентябрь 1961 г.). «Хромосомы в онтогенезе и онкогенезе». Cancer Research . 21 : 957–974. PMID  13712320.
  11. ^ Levan A, Biesele JJ (сентябрь 1958 г.). «Роль хромосом в канцерогенезе, как изучено в серийной культуре тканей клеток млекопитающих». Annals of the New York Academy of Sciences . 71 (6): 1022–1053. Bibcode : 1958NYASA..71.1022L. doi : 10.1111/j.1749-6632.1958.tb46820.x (неактивен 2024-07-12). PMID  13583868. Архивировано из оригинала 2013-01-05.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на июль 2024 г. ( ссылка )
  12. ^ ab de Grouchy J, de Nava C (август 1968). «Хромосомная теория канцерогенеза». Annals of Internal Medicine . 69 (2): 381–391. doi :10.7326/0003-4819-69-2-381. PMID  5243847.
  13. ^ Armitage P, Doll R (март 1954). «Возрастное распределение рака и многостадийная теория канцерогенеза». British Journal of Cancer . 8 (1): 1–12. doi :10.1038/bjc.1954.1. PMC 2007940. PMID  13172380 . 
  14. ^ Nowell PC, Hungerford DA (июль 1960). «Хромосомные исследования нормальных и лейкемических лейкоцитов человека». Журнал Национального института рака . 25 : 85–109. doi :10.1093/jnci/25.1.85. PMID  14427847.
  15. ^ Rowley JD (июнь 1973 г.). «Идентификация транслокации с помощью флуоресценции хинакрина у пациента с острым лейкозом». Annales de Génétique . 16 (2): 109–112. PMID  4125056.
  16. ^ Ford CE, Clarke CM (1963). «Цитогенетические доказательства клональной пролиферации в первичных ретикулярных новообразованиях». Труды. Канадская онкологическая конференция . 5 : 129–146. PMID  14278854.
  17. ^ ab Yosida TH (1966). «Связь между хромосомными изменениями и развитием опухолей». Японский журнал генетики . 41 (6): 439–51. doi : 10.1266/jjg.41.439 .
  18. ^ de Grouchy J, de Nava C, Cantu JM, Bilski-Pasquier G, Bousser J (сентябрь 1966 г.). «Модели клональных эволюций: исследование хронического миелоидного лейкоза». American Journal of Human Genetics . 18 (5): 485–503. PMC 1706184. PMID  5224748 . 
  19. ^ de Grouchy J (январь 1973). «Рак и эволюция видов: выкуп». Biomédicine . 18 (1): 6–8. PMID  4197290.
  20. ^ Ryser HJ (сентябрь 1971 г.). «Химический канцерогенез». The New England Journal of Medicine . 285 (13): 721–734. doi :10.1056/NEJM197109232851305. PMID  4942982.
  21. ^ Knudson AG (апрель 1971 г.). «Мутация и рак: статистическое исследование ретинобластомы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (4): 820–823. Bibcode :1971PNAS...68..820K. doi : 10.1073/pnas.68.4.820 . PMC 389051 . PMID  5279523. 
  22. ^ Cavenee WK, Dryja TP, Phillips RA, Benedict WF, Godbout R, Gallie BL и др. (1983). «Экспрессия рецессивных аллелей хромосомными механизмами при ретинобластоме». Nature . 305 (5937): 779–784. Bibcode :1983Natur.305..779C. doi :10.1038/305779a0. PMID  6633649. S2CID  4248936.
  23. ^ ab Brash DE, Zhang W, Grossman D, Takeuchi S (апрель 2005 г.). «Колонизация смежных компартментов стволовых клеток мутантными кератиноцитами». Семинары по биологии рака . 15 (2): 97–102. doi :10.1016/j.semcancer.2004.08.006. PMID  15652454.
  24. ^ ab Braakhuis BJ, Leemans CR, Brakenhoff RH (апрель 2005 г.). «Расширение полей генетически измененных клеток при плоскоклеточном канцерогенезе головы и шеи». Семинары по биологии рака . 15 (2): 113–120. doi :10.1016/j.semcancer.2004.08.004. PMID  15652456.
  25. ^ abc Maley CC, Galipeau PC, Li X, Sanchez CA, Paulson TG, Reid BJ (май 2004 г.). «Избирательно выгодные мутации и попутчики в новообразованиях: поражения p16 выбираются в пищеводе Барретта». Cancer Research . 64 (10): 3414–3427. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-03-3249 . PMID  15150093.
  26. ^ Habuchi T (август 2005 г.). «Происхождение мультифокальных карцином мочевого пузыря и верхних мочевыводящих путей: молекулярный анализ и клинические последствия». Международный журнал урологии . 12 (8): 709–716. doi : 10.1111/j.1442-2042.2005.01155.x . PMID  16174043. S2CID  30176505.
  27. ^ аб Франклин В.А., Газдар А.Ф., Хейни Дж., Вистуба II, Ла Роза Ф.Г., Кеннеди Т. и др. (октябрь 1997 г.). «Широко распространенная мутация р53 в респираторном эпителии. Новый механизм полевого канцерогенеза». Журнал клинических исследований . 100 (8): 2133–2137. дои : 10.1172/JCI119748. ПМК 508406 . ПМИД  9329980. 
  28. ^ Brentnall TA, Crispin DA, Rabinovitch PS, Haggitt RC, Rubin CE, Stevens AC, Burmer GC (август 1994 г.). «Мутации в гене p53: ранний маркер неопластической прогрессии при язвенном колите». Гастроэнтерология . 107 (2): 369–378. doi :10.1016/0016-5085(94)90161-9. PMID  8039614.
  29. ^ abc Tsao JL, Yatabe Y, Salovaara R, Järvinen HJ, Mecklin JP, Aaltonen LA и др. (февраль 2000 г.). «Генетическая реконструкция историй отдельных колоректальных опухолей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (3): 1236–1241. Bibcode : 2000PNAS...97.1236T. doi : 10.1073/pnas.97.3.1236 . PMC 15581. PMID  10655514 . 
  30. ^ ab González-García I, Solé RV, Costa J (октябрь 2002 г.). «Динамика метапопуляции и пространственная гетерогенность при раке». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (20): 13085–13089. Bibcode : 2002PNAS...9913085G. doi : 10.1073 /pnas.202139299 . PMC 130590. PMID  12351679. 
  31. ^ ab Harada T, Okita K, Shiraishi K, Kusano N, Kondoh S, Sasaki K (февраль 2002 г.). «Межжелезистая цитогенетическая гетерогенность, обнаруженная с помощью сравнительной геномной гибридизации при раке поджелудочной железы». Cancer Research . 62 (3): 835–839. PMID  11830540.
  32. ^ ab Murphy DS, Hoare SF, Going JJ, Mallon EE, George WD, Kaye SB и др. (ноябрь 1995 г.). «Характеристика обширных генетических изменений в протоковой карциноме in situ с помощью флуоресцентной гибридизации in situ и молекулярного анализа». Журнал Национального института рака . 87 (22): 1694–1704. doi :10.1093/jnci/87.22.1694. PMID  7473818.
  33. ^ ab Castro MA, Onsten TT, de Almeida RM, Moreira JC (июнь 2005 г.). «Профилирование цитогенетического разнообразия с помощью кариотипического анализа на основе энтропии». Журнал теоретической биологии . 234 (4): 487–495. Bibcode : 2005JThBi.234..487C. doi : 10.1016/j.jtbi.2004.12.006. PMID  15808870.
  34. ^ ab Barrett MT, Sanchez CA, Prevo LJ, Wong DJ, Galipeau PC, Paulson TG и др. (май 1999 г.). «Эволюция линий неопластических клеток в пищеводе Барретта». Nature Genetics . 22 (1): 106–109. doi :10.1038/8816. PMC 1559997 . PMID  10319873. 
  35. ^ Hu W, Feng Z, Ma L, Wagner J, Rice JJ, Stolovitzky G, Levine AJ (март 2007 г.). «Полиморфизм одного нуклеотида в гене MDM2 нарушает колебания уровней p53 и MDM2 в клетках». Cancer Research . 67 (6): 2757–2765. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2656 . PMID  17363597.
  36. ^ Goel A, Arnold CN, Niedzwiecki D, Carethers JM, Dowell JM, Wasserman L, et al. (Май 2004). "Частая инактивация PTEN гиперметилированием промотора при спорадических колоректальных раках с высокой микросателлитной нестабильностью". Cancer Research . 64 (9): 3014–3021. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-2401-2 . PMID  15126336.
  37. ^ Kallioniemi A (февраль 2008 г.). «CGH-микрочипы и рак». Current Opinion in Biotechnology . 19 (1): 36–40. doi :10.1016/j.copbio.2007.11.004. PMID  18162393.
  38. ^ Duesberg P, Rausch C, Rasnick D, Hehlmann R (ноябрь 1998 г.). «Генетическая нестабильность раковых клеток пропорциональна степени их анеуплоидии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (23): 13692–13697. Bibcode : 1998PNAS...9513692D. doi : 10.1073 /pnas.95.23.13692 . PMC 24881. PMID  9811862. 
  39. ^ abc Heng HH, Stevens JB, Liu G, Bremer SW, Ye KJ, Reddy PV и др. (август 2006 г.). «Стохастическое прогрессирование рака, вызванное неклональными хромосомными аберрациями». Журнал клеточной физиологии . 208 (2): 461–472. doi :10.1002/jcp.20685. PMID  16688757. S2CID  33441988.
  40. ^ Heng HH, Bremer SW, Stevens J, Ye KJ, Miller F, Liu G, Ye CJ (август 2006 г.). «Прогрессирование рака из-за неклональных хромосомных аберраций». Журнал клеточной биохимии . 98 (6): 1424–1435. doi :10.1002/jcb.20964. PMID  16676347. S2CID  23123441.
  41. ^ ab Ye CJ, Liu G, Bremer SW, Heng HH (2007). «Динамика раковых хромосом и геномов». Cytogenetic and Genome Research . 118 (2–4): 237–246. doi :10.1159/000108306. PMID  18000376. S2CID  22867025.
  42. ^ Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, et al. (Февраль 2001). «Первоначальное секвенирование и анализ генома человека». Nature . 409 (6822): 860–921. Bibcode :2001Natur.409..860L. doi : 10.1038/35057062 . hdl : 2027.42/62798 . PMID  11237011.
  43. ^ Yost SE, Smith EN, Schwab RB, Bao L, Jung H, Wang X и др. (август 2012 г.). «Идентификация высоконадежных соматических мутаций в последовательности всего генома образцов рака молочной железы, фиксированных формалином». Nucleic Acids Research . 40 (14): e107. doi :10.1093/nar/gks299. PMC 3413110. PMID  22492626 . 
  44. ^ Berger MF, Hodis E, Heffernan TP, Deribe YL, Lawrence MS, Protopopov A и др. (май 2012 г.). «Секвенирование генома меланомы выявляет частые мутации PREX2». Nature . 485 (7399): 502–506. Bibcode :2012Natur.485..502B. doi :10.1038/nature11071. PMC 3367798 . PMID  22622578. 
  45. ^ Lee W, Jiang Z, Liu J, Haverty PM, Guan Y, Stinson J и др. (май 2010 г.). «Спектр мутаций, выявленный парными геномными последовательностями у пациента с раком легких». Nature . 465 (7297): 473–477. Bibcode :2010Natur.465..473L. doi :10.1038/nature09004. PMID  20505728. S2CID  4354035.
  46. ^ Heng HH (август 2007 г.). «Секвенирование генома рака: предстоящие задачи». BioEssays . 29 (8): 783–794. doi :10.1002/bies.20610. PMID  17621658.
  47. ^ Bielas JH, Loeb KR, Rubin BP, True LD, Loeb LA (ноябрь 2006 г.). «Человеческие раковые опухоли выражают фенотип мутатора». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (48): 18238–18242. doi : 10.1073/pnas.0607057103 . PMC 1636340. PMID  17108085 . 
  48. ^ Wood LD, Parsons DW, Jones S, Lin J, Sjöblom T, Leary RJ и др. (ноябрь 2007 г.). «Геномные ландшафты рака молочной железы и колоректального рака человека». Science . 318 (5853): 1108–1113. Bibcode :2007Sci...318.1108W. CiteSeerX 10.1.1.218.5477 . doi :10.1126/science.1145720. PMID  17932254. S2CID  7586573. 
  49. ^ Halford S, Rowan A, Sawyer E, Talbot I, Tomlinson I (июнь 2005 г.). «O(6)-метилгуанинметилтрансфераза при колоректальном раке: обнаружение мутаций, потеря экспрессии и слабая связь с переходами G:C>A:T». Gut . 54 (6): 797–802. doi :10.1136/gut.2004.059535. PMC 1774551 . PMID  15888787. 
  50. ^ Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO и др. (май 2005 г.). «Иммуногистохимический анализ выявляет высокую частоту дефектов PMS2 при колоректальном раке». Гастроэнтерология . 128 (5): 1160–1171. doi : 10.1053/j.gastro.2005.01.056 . PMID  15887099.
  51. ^ Narayanan L, Fritzell JA, Baker SM, Liskay RM, Glazer PM (апрель 1997 г.). «Повышенные уровни мутаций во множественных тканях мышей с дефицитом гена репарации несоответствий ДНК Pms2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (7): 3122–3127. Bibcode : 1997PNAS...94.3122N. doi : 10.1073 /pnas.94.7.3122 . PMC 20332. PMID  9096356. 
  52. ^ Hegan DC, Narayanan L, Jirik FR, Edelmann W, Liskay RM, Glazer PM (декабрь 2006 г.). «Различные закономерности генетической нестабильности у мышей с дефицитом генов репарации несоответствий Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 и Msh6». Carcinogenesis . 27 (12): 2402–2408. doi :10.1093/carcin/bgl079. PMC 2612936 . PMID  16728433. 
  53. ^ Tutt AN, van Oostrom CT, Ross GM, van Steeg H, Ashworth A (март 2002 г.). «Нарушение Brca2 увеличивает скорость спонтанных мутаций in vivo: синергизм с ионизирующим излучением». EMBO Reports . 3 (3): 255–260. doi : 10.1093/embo-reports/kvf037. PMC 1084010. PMID  11850397. 
  54. ^ Goel A, Boland CR (декабрь 2012 г.). «Эпигенетика колоректального рака». Гастроэнтерология . 143 (6): 1442–1460.e1. doi : 10.1053/j.gastro.2012.09.032. PMC 3611241. PMID  23000599. 
  55. ^ Шнекенбургер М., Дидерих М. (март 2012 г.). «Эпигенетика открывает новые горизонты для профилактики колоректального рака». Current Colorectal Cancer Reports . 8 (1): 66–81. doi :10.1007/s11888-011-0116-z. PMC 3277709. PMID  22389639 . 
  56. ^ Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (март 2013 г.). «Пейзажи генома рака». Science . 339 (6127): 1546–1558. Bibcode :2013Sci...339.1546V. doi :10.1126/science.1235122. PMC 3749880 . PMID  23539594. 
  57. ^ Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ и др. (сентябрь 2010 г.). «Острова CpG-сироты идентифицируют многочисленные консервативные промоторы в геноме млекопитающих». PLOS Genetics . 6 (9): e1001134. doi : 10.1371/journal.pgen.1001134 . PMC 2944787 . PMID  20885785. 
  58. ^ Wei J, Li G, Dang S, Zhou Y, Zeng K, Liu M (2016). «Открытие и проверка гиперметилированных маркеров колоректального рака». Маркеры заболеваний . 2016 : 2192853. doi : 10.1155/2016/2192853 . PMC 4963574. PMID  27493446 . 
  59. ^ Beggs AD, Jones A, El-Bahrawy M, El-Bahwary M, Abulafi M, Hodgson SV, Tomlinson IP (апрель 2013 г.). «Анализ метилирования всего генома доброкачественных и злокачественных колоректальных опухолей». The Journal of Pathology . 229 (5): 697–704. doi :10.1002/path.4132. PMC 3619233. PMID  23096130 . 
  60. ^ Bird A (январь 2002 г.). «Паттерны метилирования ДНК и эпигенетическая память». Гены и развитие . 16 (1): 6–21. doi : 10.1101/gad.947102 . PMID  11782440.
  61. ^ Czerniak B, Chaturvedi V, Li L, Hodges S, Johnston D, Roy JY и др. (февраль 1999 г.). «Наложенное гистологическое и генетическое картирование хромосомы 9 в прогрессировании неоплазии мочевого пузыря человека: последствия для генетической модели многоступенчатого уротелиального канцерогенеза и раннего выявления рака мочевого пузыря». Oncogene . 18 (5): 1185–1196. doi : 10.1038/sj.onc.1202385 . PMID  10022124.
  62. ^ Majewski T, Lee S, Jeong J, Yoon DS, Kram A, Kim MS и др. (Июль 2008 г.). «Понимание развития рака мочевого пузыря человека с использованием стратегии геномного картирования всего органа». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 88 (7): 694–721. doi :10.1038/labinvest.2008.27. PMC 2849658. PMID 18458673  . 
  63. ^ Zhang W, Hanks AN, Boucher K, Florell SR, Allen SM, Alexander A и др. (январь 2005 г.). «Апоптоз, вызванный УФ-излучением, стимулирует клональную экспансию во время развития опухоли кожи». Carcinogenesis . 26 (1): 249–257. doi :10.1093/carcin/bgh300. PMC 2292404 . PMID  15498793. 
  64. ^ Sidransky D, Mikkelsen T, Schwechheimer K, Rosenblum ML, Cavanee W, Vogelstein B (февраль 1992 г.). «Клональная экспансия мутантных клеток p53 связана с прогрессированием опухоли мозга». Nature . 355 (6363): 846–847. Bibcode :1992Natur.355..846S. doi :10.1038/355846a0. PMID  1311419. S2CID  4318673.
  65. ^ Bardeesy N, Beckwith JB, Pelletier J (январь 1995). «Клональная экспансия и ослабленный апоптоз в опухолях Вильмса связаны с мутациями гена p53». Cancer Research . 55 (2): 215–219. PMID  7812946.
  66. ^ McDonald SA, Greaves LC, Gutierrez-Gonzalez L, Rodriguez-Justo M, Deheragoda M, Leedham SJ, et al. (Февраль 2008). «Механизмы полевой канцеризации в человеческом желудке: расширение и распространение мутировавших желудочных стволовых клеток». Гастроэнтерология . 134 (2): 500–510. doi :10.1053/j.gastro.2007.11.035. PMID  18242216.
  67. ^ Lee S, Jeong J, Majewski T, Scherer SE, Kim MS, Tuziak T и др. (август 2007 г.). «Гены-предшественники, смежные с RB1, способствуют развитию неоплазии in situ». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (34): 13732–13737. Bibcode : 2007PNAS..10413732L. doi : 10.1073/pnas.0701771104 . PMC 1949496. PMID  17702869 . 
  68. ^ McDonald SA, Preston SL, Greaves LC, Leedham SJ, Lovell MA, Jankowski JA и др. (апрель 2006 г.). «Клональная экспансия в кишечнике человека: мутации митохондриальной ДНК указывают нам путь». Cell Cycle . 5 (8): 808–811. doi : 10.4161/cc.5.8.2641 . PMID  16628008.
  69. ^ Park IW, Wistuba II, Maitra A, Milchgrub S, Virmani AK, Minna JD, Gazdar AF (ноябрь 1999 г.). «Множественные клональные аномалии в бронхиальном эпителии пациентов с раком легких». Журнал Национального института рака . 91 (21): 1863–1868. doi : 10.1093/jnci/91.21.1863 . PMID  10547393.
  70. ^ Tiu R, Gondek L, O'Keefe C, Maciejewski JP (август 2007 г.). «Клональность компартмента стволовых клеток во время эволюции миелодиспластических синдромов и других синдромов недостаточности костного мозга». Leukemia . 21 (8): 1648–1657. doi : 10.1038/sj.leu.2404757 . PMID  17554386.
  71. ^ Mehra R, Tomlins SA, Yu J, Cao X, Wang L, Menon A и др. (май 2008 г.). «Характеристика аберраций гена TMPRSS2-ETS при андроген-независимом метастатическом раке простаты». Cancer Research . 68 (10): 3584–3590. doi :10.1158/0008-5472.CAN-07-6154. PMC 2677168 . PMID  18483239. 
  72. ^ Maley CC, Galipeau PC, Li X, Sanchez CA, Paulson TG, Blount PL, Reid BJ (октябрь 2004 г.). «Сочетание генетической нестабильности и клональной экспансии предсказывает прогрессирование аденокарциномы пищевода». Cancer Research . 64 (20): 7629–7633. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1738 . PMID  15492292.
  73. ^ Beerenwinkel N, Antal T, Dingli D, Traulsen A, Kinzler KW, Velculescu VE и др. (ноябрь 2007 г.). «Генетическая прогрессия и время ожидания рака». PLOS Computational Biology . 3 (11): e225. arXiv : 0707.3770 . Bibcode : 2007PLSCB...3..225B. doi : 10.1371/journal.pcbi.0030225 . PMC 2065895. PMID  17997597 . 
  74. ^ Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W (сентябрь 1953 г.). «Полевая канцеризация в многослойном плоском эпителии полости рта; клинические проявления многоцентрового происхождения». Cancer . 6 (5): 963–968. doi : 10.1002/1097-0142(195309)6:5<963::AID-CNCR2820060515>3.0.CO;2-Q . PMID  13094644. S2CID  6736946.
  75. ^ Bernstein C, Bernstein H, Payne CM, Dvorak K, Garewal H (февраль 2008 г.). «Полевые дефекты при прогрессировании рака желудочно-кишечного тракта». Cancer Letters . 260 (1–2): 1–10. doi :10.1016/j.canlet.2007.11.027. PMC 2744582 . PMID  18164807. 
  76. ^ Louhelainen J, Wijkström H, Hemminki K (июль 2000 г.). «Моделирование инициации-развития аллельных потерь на хромосоме 9 при мультифокальном раке мочевого пузыря». European Journal of Cancer . 36 (11): 1441–1451. doi :10.1016/S0959-8049(00)00127-1. PMID  10899659.
  77. ^ Desper R, Jiang F, Kallioniemi OP, Moch H, Papadimitriou CH, Schäffer AA (1999). «Вывод древовидных моделей онкогенеза из данных сравнительной гибридизации генома». Журнал вычислительной биологии . 6 (1): 37–51. CiteSeerX 10.1.1.53.9617 . doi :10.1089/cmb.1999.6.37. PMID  10223663. 
  78. ^ Баст, Ф. 2012. Филогенетика рака: вычислительное моделирование эволюции опухолей. В R. Tuteja (ред.), Биоинформатика: геномная биоинформатика и вычислительная биология (стр. 211-230). Nova Publishers, Нью-Йорк. 211-230
  79. ^ Райт С. (март 1931 г.). «Эволюция в менделевских популяциях». Генетика . 16 (2): 97–159. doi : 10.1093/genetics/16.2.97. PMC 1201091. PMID  17246615. 
  80. ^ Райт С. Эволюция и генетика популяций. Том 2, Издательство Чикагского университета (1969)
  81. ^ Nowak MA, Sigmund K (февраль 2004 г.). "Эволюционная динамика биологических игр" (PDF) . Science . 303 (5659): 793–799. Bibcode :2004Sci...303..793N. doi :10.1126/science.1093411. PMID  14764867. S2CID  2966169.
  82. ^ Винсент TL и Браун JS Эволюционная теория игр, естественный отбор и дарвиновская динамика. Cambridge University Press 2005
  83. ^ Vincent TL, Gatenby RA (апрель 2008 г.). «Эволюционная модель инициации, продвижения и прогрессирования канцерогенеза». International Journal of Oncology . 32 (4): 729–737. doi : 10.3892/ijo.32.4.729 . PMID  18360700.
  84. ^ Maley CC, Reid BJ, Forrest S (август 2004 г.). «Стратегии профилактики рака, учитывающие эволюционную динамику неопластических клеток: имитация усилителей доброкачественных клеток и отбор на химиочувствительность». Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention . 13 (8): 1375–1384. doi : 10.1158/1055-9965.1375.13.8 . PMID  15298961. S2CID  1143689.
  85. ^ Spencer SL, Gerety RA, Pienta KJ, Forrest S (август 2006 г.). "Моделирование соматической эволюции в опухолеобразовании". PLOS Computational Biology . 2 (8): e108. Bibcode : 2006PLSCB...2..108S. doi : 10.1371/journal.pcbi.0020108 . PMC 1550273. PMID  16933983 . 
  86. ^ Axelrod R, Axelrod DE, Pienta KJ (сентябрь 2006 г.). «Эволюция сотрудничества между опухолевыми клетками». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (36): 13474–13479. doi : 10.1073/pnas.0606053103 . PMC 1557388. PMID  16938860 . 
  87. ^ abcdefgh Shackleton M, Quintana E, Fearon ER, Morrison SJ (сентябрь 2009 г.). «Гетерогенность при раке: раковые стволовые клетки против клональной эволюции». Cell . 138 (5): 822–829. doi : 10.1016/j.cell.2009.08.017 . PMID  19737509. S2CID  2615068.
  88. ^ abcd Bapat SA (июнь 2007 г.). «Эволюция раковых стволовых клеток». Семинары по биологии рака . 17 (3): 204–213. doi :10.1016/j.semcancer.2006.05.001. PMID  16787749.
  89. ^ ab Dalerba P, Cho RW, Clarke MF (2007). «Раковые стволовые клетки: модели и концепции». Annual Review of Medicine . 58 : 267–284. doi : 10.1146/annurev.med.58.062105.204854. PMID  17002552.
  90. ^ Chabner BA, Roberts TG (январь 2005 г.). «Хронология: химиотерапия и война с раком». Nature Reviews. Рак . 5 (1): 65–72. doi :10.1038/nrc1529. PMID  15630416. S2CID  205467419.
  91. ^ Schimke RT (май 1984). «Усиление генов, лекарственная устойчивость и рак». Cancer Research . 44 (5): 1735–1742. PMID  6713376.
  92. ^ Curt GA, Carney DN, Cowan KH, Jolivet J, Bailey BD, Drake JC и др. (январь 1983 г.). «Нестабильная резистентность к метотрексату при мелкоклеточной карциноме человека, связанная с двойными минутными хромосомами». The New England Journal of Medicine . 308 (4): 199–202. doi :10.1056/NEJM198301273080406. PMID  6294518. S2CID  44868799.
  93. ^ Carman MD, Schornagel JH, Rivest RS, Srimatkandada S, Portlock CS, Duffy T, Bertino JR (январь 1984). «Устойчивость к метотрексату из-за амплификации гена у пациента с острым лейкозом». Журнал клинической онкологии . 2 (1): 16–20. doi :10.1200/JCO.1984.2.1.16. PMID  6583326.
  94. ^ Horns RC, Dower WJ, Schimke RT (январь 1984). «Амплификация генов у пациента с лейкемией, леченного метотрексатом». Журнал клинической онкологии . 2 (1): 2–7. doi :10.1200/JCO.1984.2.1.2. PMID  6583327.
  95. ^ Trent JM, Buick RN, Olson S, Horns RC, Schimke RT (январь 1984). «Цитологические доказательства амплификации генов в клетках, устойчивых к метотрексату, полученных от пациента с аденокарциномой яичников». Журнал клинической онкологии . 2 (1): 8–15. doi :10.1200/JCO.1984.2.1.8. PMID  6699660.
  96. ^ Wang TL, Diaz LA, Romans K, Bardelli A , Saha S , Galizia G, et al. (март 2004 г.). «Цифровое кариотипирование выявляет амплификацию тимидилатсинтазы как механизм устойчивости к 5-фторурацилу у пациентов с метастатическим колоректальным раком». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (9): 3089–3094. Bibcode :2004PNAS..101.3089W. doi : 10.1073/pnas.0308716101 . PMC 420348 . PMID  14970324. 
  97. ^ Gorre ME, Sawyers CL (июль 2002 г.). «Молекулярные механизмы устойчивости к STI571 при хроническом миелоидном лейкозе». Current Opinion in Hematology . 9 (4): 303–307. doi :10.1097/00062752-200207000-00007. PMID  12042704. S2CID  34233816.
  98. ^ Roche-Lestienne C, Preudhomme C (апрель 2003 г.). «Мутации в домене киназы ABL существуют до начала лечения иматинибом». Семинары по гематологии . 40 (2 Suppl 2): ​​80–82. doi :10.1053/shem.2003.50046. PMID  12783380.
  99. ^ Shah NP, Skaggs BJ, Branford S, Hughes TP, Nicoll JM, Paquette RL, Sawyers CL (сентябрь 2007 г.). «Последовательная терапия ингибиторами киназы ABL выбирает мутации BCR-ABL, устойчивые к сложным препаратам, с измененной онкогенной активностью». Журнал клинических исследований . 117 (9): 2562–2569. doi :10.1172/JCI30890. PMC 1940237. PMID  17710227 . 
  100. ^ Tamborini E, Bonadiman L, Greco A, Albertini V, Negri T, Gronchi A и др. (Июль 2004 г.). «Новая мутация в кармане KIT ATP вызывает приобретенную устойчивость к иматинибу у пациента с желудочно-кишечной стромальной опухолью». Гастроэнтерология . 127 (1): 294–299. doi : 10.1053/j.gastro.2004.02.021 . PMID  15236194.
  101. ^ Chen LL, Trent JC, Wu EF, Fuller GN, Ramdas L, Zhang W и др. (сентябрь 2004 г.). «Миссенс-мутация в домене киназы KIT 1 коррелирует с устойчивостью к иматинибу в желудочно-кишечных стромальных опухолях». Cancer Research . 64 (17): 5913–5919. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-0085 . PMID  15342366.
  102. ^ Engelman JA, Jänne PA (май 2008 г.). «Механизмы приобретенной устойчивости к ингибиторам тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста при немелкоклеточном раке легких». Clinical Cancer Research . 14 (10): 2895–2899. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-2248 . PMID  18483355.
  103. ^ Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, Jänne PA, Kocher O, Meyerson M и др. (февраль 2005 г.). «Мутация EGFR и устойчивость немелкоклеточного рака легких к гефитинибу». The New England Journal of Medicine . 352 (8): 786–792. doi : 10.1056/NEJMoa044238 . PMID  15728811.
  104. ^ Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, Song Y, Hyland C, Park JO и др. (май 2007 г.). «Усиление MET приводит к резистентности к гефитинибу при раке легких путем активации сигнализации ERBB3». Science . 316 (5827): 1039–1043. Bibcode :2007Sci...316.1039E. doi : 10.1126/science.1141478 . PMID  17463250. S2CID  23254145.
  105. ^ Ринг А, Доусетт М (декабрь 2004 г.). «Механизмы резистентности к тамоксифену». Эндокринный рак . 11 (4): 643–658. doi : 10.1677/erc.1.00776 . PMID  15613444.
  106. ^ Osborne CK (ноябрь 1998 г.). «Тамоксифен в лечении рака груди». The New England Journal of Medicine . 339 (22): 1609–1618. doi :10.1056/NEJM199811263392207. PMID  9828250.
  107. ^ Encarnación CA, Ciocca DR, McGuire WL, Clark GM, Fuqua SA, Osborne CK (1993). «Измерение рецепторов стероидных гормонов у пациентов с раком груди, принимающих тамоксифен». Breast Cancer Research and Treatment . 26 (3): 237–246. doi :10.1007/BF00665801. PMID  8251648. S2CID  9716966.
  108. ^ Johnston SR, Saccani-Jotti G, Smith IE, Salter J, Newby J, Coppen M и др. (август 1995 г.). «Изменения в рецепторе эстрогена, рецепторе прогестерона и экспрессии pS2 при устойчивом к тамоксифену раке молочной железы у человека». Cancer Research . 55 (15): 3331–3338. PMID  7614468.
  109. ^ Jordan VC, O'Malley BW (декабрь 2007 г.). «Селективные модуляторы рецепторов эстрогена и антигормональная резистентность при раке груди». Журнал клинической онкологии . 25 (36): 5815–5824. doi :10.1200/JCO.2007.11.3886. PMID  17893378.
  110. ^ Beverage JN, Sissung TM, Sion AM, Danesi R, Figg WD ​​(сентябрь 2007 г.). «Полиморфизмы CYP2D6 и их влияние на терапию тамоксифеном». Журнал фармацевтических наук . 96 (9): 2224–2231. doi :10.1002/jps.20892. PMID  17518364.
  111. ^ Taplin ME, Bubley GJ, Ko YJ, Small EJ, Upton M, Rajeshkumar B, Balk SP (июнь 1999 г.). «Отбор мутаций рецепторов андрогенов при раке простаты, леченном антагонистом андрогенов». Cancer Research . 59 (11): 2511–2515. PMID  10363963.
  112. ^ Visakorpi T, Hyytinen E, Koivisto P, Tanner M, Keinänen R, Palmberg C и др. (апрель 1995 г.). «Усиление in vivo гена рецептора андрогенов и прогрессирование рака простаты человека». Природная генетика . 9 (4): 401–406. дои : 10.1038/ng0495-401. PMID  7795646. S2CID  20120114.
  113. ^ Бао С., Ву Q, МакЛендон RE, Хао Y, Ши Q, Хьелмеланд AB и др. (декабрь 2006 г.). «Стволовые клетки глиомы способствуют радиорезистентности за счет преимущественной активации реакции на повреждение ДНК». Природа . 444 (7120): 756–760. Бибкод : 2006Natur.444..756B. дои : 10.1038/nature05236. PMID  17051156. S2CID  4340708.
  114. ^ Kim Y, Kim KH, Lee J, Lee YA, Kim M, Lee SJ и др. (март 2012 г.). «Активация Wnt связана с радиорезистентностью глиобластомы». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 92 (3): 466–473. doi : 10.1038/labinvest.2011.161 . PMID  22083670.
  115. ^ abcd Pepper JW, Scott Findlay C, Kassen R, Spencer SL, Maley CC (февраль 2009 г.). «Исследования рака встречаются с эволюционной биологией». Evolutionary Applications . 2 (1): 62–70. doi :10.1111/j.1752-4571.2008.00063.x. PMC 3352411. PMID  25567847 . 
  116. ^ abc Jain RK, Forbes NS (декабрь 2001 г.). «Могут ли сконструированные бактерии помочь контролировать рак?». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (26): 14748–14750. Bibcode : 2001PNAS...9814748J. doi : 10.1073/pnas.261606598 . PMC 64926. PMID  11752416 . 

Внешние ссылки