BIA 10-2474 — экспериментальный ингибитор гидролазы амида жирных кислот, разработанный португальской фармацевтической компанией Bial-Portela & Ca. SA . Он взаимодействует с эндоканнабиноидной системой человека . [1] Препарат разрабатывался для лечения ряда различных заболеваний от тревожного расстройства до болезни Паркинсона , а также для лечения хронической боли при рассеянном склерозе , раке , гипертонии или ожирении . [2] Клиническое исследование этого препарата проводилось в Ренне, Франция, в январе 2016 года, в ходе которого произошли серьезные побочные эффекты, затронувшие пять участников, включая смерть одного мужчины. [1] [3] [4] [5] Основной механизм, вызвавший острую нейротоксичность этой молекулы, остается неизвестным. [6] [7]
Химическое название BIA-10-2474 — 3-(1-(циклогексил(метил)карбамоил)-1H-имидазол-4-ил)пиридин 1-оксид. [8] BIA-10-2474 — это длительно действующий ингибитор гидролазы амидов жирных кислот (FAAH), который повышает уровень нейромедиатора анандамида в центральной нервной системе и периферических тканях (то есть в остальной части тела, за исключением головного и спинного мозга ). [1] [8]
В нормальных тканях фермент FAAH разрушает анандамид и другие эндоканнабиноидные нейротрансмиттеры , которые снимают боль и могут влиять на режимы питания и сна . Ингибиторы FAAH были предложены для ряда расстройств нервной системы , включая тревожные расстройства , алкоголизм , боль и тошноту . [9] [10]
Португальская фармацевтическая компания Bial владеет несколькими патентами на ингибиторы фермента FAAH . [11] [12] Структура и синтез BIA 10-2474 раскрыты в патенте Bial как «соединение 362», являющемся частью семейства патентов Bial, датируемого декабрем 2008 года. [13]
В патенте раскрываются ограниченные сведения о BIA 10–2474, в основном результаты скринингового анализа для каждого из нескольких сотен соединений-кандидатов для оценки влияния на активность FAAH. Для соединения 362 (то есть BIA 10–2474) анализ in vitro на мозге крысы показал лишь умеренное ингибирование FAAH, однако у мышей, которым давали соединение 362 в дозе 3 мг/кг перорально, уровень активности FAAH составлял менее 2% от нормального в тканях мозга и печени через 8 часов. Ингибирование других ферментов, на которые влияют каннабиноиды ( моноацилглицероллипаза и карбоксилэстераза печени ), было проведено в качестве скрининга биологической селективности для небольшого числа соединений, но соединение 362 не было включено. [13] Эти результаты, по-видимому, представляют собой только данные высокопроизводительного скрининга , и не включают более точные данные (такие как ингибирующая концентрация ( IC50 ) или константа ингибирования (Ki), которые характеризуют эффективность ингибирования молекулой мишени или связывания с ней). [14]
Национальное агентство по безопасности лекарственных средств и продуктов здравоохранения (ANSM) сообщило, что у этого соединения значение IC50 для крыс составляет 1,1–1,7 микромоль, и что это в 200 раз больше концентрации, необходимой для ингибирования другим ингибитором FAAH, разработанным Pfizer (то есть гораздо слабее). Таким образом, ANSM описало молекулу как «соединение с относительно слабой специфичностью к эндоканнабиноиду FAAH». [15] В том же отчете ANSM также отметило, что ингибитор является необратимым, а не обратимым , как утверждает производитель Bial.
Публикация химической структуры вызвала значительный интерес среди химиков, некоторые из которых поделились в сети своими оценками вероятных связывающих взаимодействий между BIA 10-2474 и мишенями in vivo . [14] [16] По крайней мере один анализ с использованием стандартных пакетов программного моделирования показал, что хотя FAAH появился в качестве основной мишени для BIA 10–2474, ряд других белков также получили высокую оценку. Эти другие мишени включали гистондеацетилазы , рецептор белка, стимулирующего макрофаги , и гормон-чувствительную липазу . [17]
Хотя точный механизм действия, приводящий к токсичности BIA 10-2474, остается неизвестным, в окончательном отчете Комитета ANSM сделан вывод о том, что, скорее всего, это был один из двух возможных механизмов: «ингибирование других сериновых гидролаз или вредное воздействие от уходящей группы имидазол-пиридина ». В отчете также высказано предположение, что эта уходящая группа «может производить изоцианат, с которым, вероятно, связываются многие мозговые белки». [6] В исследовательской статье 2017 года было высказано предположение, что нецелевая активность BIA 10-2474 может влиять на липидный метаболизм в нейронах. [7]
Согласно заявлению компании, проект по разработке ингибиторов FAAH был инициирован Bial в 2005 году, а исследования с этим соединением начались в 2009 году с доклинической in vitro и in vivo фармакологической и токсикологической оценки. [1] Французский регулятор лекарственных средств (ANSM) опубликовал версию протокола клинических испытаний , [8] [18] после того, как газета Le Figaro опубликовала (более позднюю) версию. [19] [20] Протокол представляет собой резюме того, что, по-видимому, является полным пакетом фармакодинамических , фармакокинетических и токсикологических исследований, которые, как можно было бы ожидать, поддержат первое исследование на человеке . Производитель Bial отклонил запрос регулятора опубликовать брошюру исследователя и досье продукта (досье исследовательского медицинского продукта; IMPD), сославшись на французский закон о коммерческой тайне. [18]
Экспертный комитет, созданный французским регулятором лекарственных средств после испытания, запросил у Bial разъяснения по ряду доклинических вопросов. [15]
С точки зрения фармакодинамики животных протокол испытания сообщает, что биологическая активность BIA 10-2474 была протестирована на моделях прогностической эффективности при лечении боли. «BIA 10-2474 оказывал анальгезирующее / противовоспалительное действие в тестах на формалиновую лапу и отдергивание хвоста у мышей в зависимости от времени и дозы. BIA 10-2474 также заметно усиливал антиноцицептивные эффекты экзогенного анандамида в тестах на формалиновую лапу и отдергивание хвоста у мышей». Другими словами, BIA 10-2474 действовал как обезболивающее у мышей с использованием двух различных тестов («анальгетический/противовоспалительный» эффект); и у мышей, которым дали дозу нейротрансмиттера анандамида, BIA 10-2474 также улучшил свои эффекты при онемении боли («антиноцицептивный» эффект). [8] Экспертный комитет ANSM счел, что это недостаточное основание для начала испытаний на людях, и что необходимы дополнительные доказательства BIA 10-2474 как анальгетика. [15] В заключительном отчете комитета отмечалось, что на самом деле в первоначальном отчете об исследовании с использованием формалина в лапах были представлены дополнительные данные по компаратору габапентину, которые были опущены в брошюре исследователей. [6] В заключительном отчете ANSM говорилось, что «дозы, используемые в этих испытаниях, значительно различаются (от 0,3 до 10 мг/кг), при этом невозможно проследить кривую зависимости эффекта от дозы или оценить эффективную дозу 50 (что является неожиданным недостатком)». [6]
С точки зрения фармакокинетики животных , у крыс и собак, которым давали радиоактивно меченую дозу BIA 10–2474, препарат обнаруживался в крови в течение дня после этого (перорально или внутривенно). Биодоступность при пероральном приеме не сообщалась. Конечный период полувыведения (стойкость в крови) BIA 10–2474 у крыс составлял 45 часов (перорально) или 4 часа (внутривенно), а у собак — 104 часа (перорально) или 52 часа (внутривенно). Авторы не сделали прогнозов относительно вероятного периода полувыведения у людей. Около двух третей общей дозы выводилось с мочой , около одной пятой — с калом , а остальная часть интенсивно метаболизировалась у всех исследованных видов (крыса, мышь, собака, обезьяна). Метаболизм BIA 10-2474 был по существу завершен к 72 часам. Основные метаболиты не были описаны. В исследованиях использовалась общая обнаруживаемая радиоактивность для расчета периода полураспада и не оценивалась доля этого показателя, приходящаяся на метаболиты. [8]
В предварительном отчете Генерального инспектора Франции по социальным вопросам (IGAS) для Министерства здравоохранения Франции отмечена разница между периодом полувыведения при пероральном и внутривенном введении у крыс, и, в свете побочных эффектов, наблюдаемых у людей при повторном введении, это может указывать на «механизм накопления». [21] Отдельно накопление BIA 10-2474, вводимого перорально у людей, было подтверждено фармакокинетическими данными из самого испытания, рассмотренными экспертным комитетом ANSM. Молекула показала нелинейную фармакокинетику при дозах от 40 до 100 мг, что свидетельствует о насыщении путей выведения, что привело к накоплению. [15]
В заключительном отчете Комитета ANSM отмечалось, что препарат имел очень крутую кривую зависимости эффекта от дозы у людей, «переходящую от отсутствия до почти полного ингибирования» в узком диапазоне концентраций. [6] В отчете также было установлено, на основе клинических данных исследования в Ренне, что полное ингибирование BIA 10-2474 было очень длительным и сохранялось значительно дольше точки, когда оно больше не обнаруживалось в крови испытуемых.
Протокол представляет собой резюме исследований фармакологии безопасности на двух видах (крысы, собаки) и исследований токсичности повторных доз на четырех видах (13-недельные субхронические исследования на мышах, собаках и обезьянах; 26-недельное хроническое исследование на крысах). Следует отметить, что в любом из исследований наблюдалось мало побочных эффектов, при этом пероральный уровень не наблюдаемых побочных эффектов (NOAEL) варьировался от 10 мг/кг/день у крыс до 75 мг/кг/день у обезьян. Авторы предполагают, что это были максимальные дозы, испытанные в этих исследованиях, хотя это не ясно. Авторы также сообщают об отсутствии значимых эффектов в животных моделях, используемых для исследований фармакологии безопасности ЦНС , в которых изучалась доза до 300 мг/кг/день. Протокол назначает человеческую NOAEL в размере 100 мг в качестве человеческой эквивалентной дозы для 26-недельной крысиной NOAEL, хотя и без описания того, как это было рассчитано. Однако представленное резюме не включает оценку релевантности видов животных, выбранных для исследования (то есть с точки зрения физиологического и генетического сходства с людьми и механизма действия исследуемого препарата). [8] Ранние сообщения о том, что молекула изучалась на шимпанзе, оказались неверными. [4] [22] [23]
На слушаниях, созванных ANSM в марте 2016 года, Биал пояснил, что, по-видимому, обширные токсикологические исследования на животных (и количество видов) были вызваны задержкой начала клинической разработки, поэтому некоторые исследования уже были завершены, что не потребовалось бы для исследования фазы I. Комитет ANSM не нашел никаких доказательств того, что исследования проводились из-за сомнений компании относительно переносимости молекулы. [6]
В протоколе отсутствовали расчеты занятости рецепторов; прогнозы уровней насыщения связывания лигандов in vivo ; меры аффинности мишени или оценка взаимодействий нецелевого связывания, как это предлагается в европейском руководстве для исследований фазы I (в зависимости от того, можно ли считать BIA 10-2474 требующим «особого рассмотрения», как указано в руководстве). [8] [24] По этим вопросам экспертный комитет французского регулятора указал на основе данных компании IC50, что полное ингибирование FAAH должно было быть достигнуто при дозе 1,25 мг у людей. Фактически, в ходе испытания тестировались дозы в 80 раз больше (100 мг BIA 10–2474), чем должно было потребоваться. [15] Комитет ANSM также запросил данные о сродстве нецелевого фермента у производителя Bial.
Хотя в кратком изложении протокола не сообщается о случаях смерти животных во время исследований, экспертный комитет ANSM сообщил, что на самом деле несколько обезьян погибли или были подвергнуты эвтаназии во время исследований с повышением дозы и что ожидается объяснение от Bial. Кроме того, двух животных пришлось подвергнуть эвтаназии в 13-недельном исследовании на собаках из-за поражений легких — оба из группы с максимальной дозой. [15] [25] Ни одна из этих смертей животных не была описана в протоколе исследования. [8]
Неясно, раскрыла ли компания Bial эти неблагоприятные результаты исследований на животных компании Biotrial или ANSM в своей заявке на разрешение клинических испытаний. [26]
Результаты, представленные в протоколе исследования, не дают объяснения типу и серьезности событий, которые позже наблюдались в Ренне. [15] Предварительный отчет расследования IGAS, опубликованный министром здравоохранения Франции в феврале 2016 года, показал, что во Франции не существует юридического требования к спонсору исследования раскрывать все доклинические данные ANSM. Министр описал это как возможность для улучшения. [27] Тем не менее, в отчете IGAS прокомментировано, что расследование до сих пор не нашло никаких оснований для того, чтобы оспорить разрешение ANSM на проведение исследования на основе доклинических данных. [21]
В заключительном отчете Комитета ANSM в отношении доклинических исследований сделан вывод о том, что «никакие аспекты данных, изученных TSSC, не представляли собой сигнал, который мог бы воспрепятствовать назначению препарата людям». Однако в отчете была подвергнута критике брошюра исследователя Биала: «брошюра содержит много ошибок, неточностей, перестановок цифр или некорректного перевода исходных документов, что затрудняет понимание в нескольких аспектах. Это весьма удивительно, учитывая нормативную важность этого документа». [6]
В 2015 году Biotrial, контрактная исследовательская организация , инициировала первое испытание BIA 10–2474 на людях с участием здоровых добровольцев, с вторичными конечными точками для изучения невропатической боли. [6] Исследование было одобрено французским регулирующим органом, ANSM , 26 июня 2015 года и Брестским региональным этическим комитетом 3 июля 2015 года. [3] Протокол испытания был опубликован Le Figaro [20] до того, как ANSM выпустила другую версию. [8] [18] Производитель Bial отклонил запрос регулирующего органа о публикации брошюры исследователя и досье продукта (Investigational Medicinal Product Dossier), сославшись на французский закон о коммерческой тайне. [18]
Исследование называлось «Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, комбинированное исследование однократной и многократной восходящей дозы, включая взаимодействие с пищей, для изучения безопасности, переносимости, фармакокинетического и фармакодинамического профиля BIA 10-2474 у здоровых добровольцев». Испытание началось 9 июля 2015 года в одном центре в городе Ренн , и начался набор 128 здоровых добровольцев, как мужчин, так и женщин в возрасте от 18 до 55 лет. Участники исследования должны были получить 1900 евро и, в свою очередь, остаться в учреждении Biotrial на две недели, в течение которых они должны были принимать препарат в течение десяти дней и проходить тесты. [2] [28] Исследуемый препарат был представлен в виде капсул в трех различных дозировках (0,25, 2,5 и 10 мг). Протокол описывает четыре отдельных части исследования:
Протокол определяет, что первые три части будут двойными слепыми , но часть фармакодинамики будет открытой . Согласно протоколу, уровни доз и количество групп могут быть увеличены или еще не определены и будут зависеть от того, что наблюдалось при первоначальном дозировании (подход, известный как адаптивный дизайн испытания ). Таким образом, многие детали ключевой многодозовой части не включены в протокол испытания. [8] Отсутствие этих деталей подверглось критике со стороны ученых и в СМИ, [29] [30] до того, как ANSM опубликовало дополнительные подробности о дозировании. [31] Королевское статистическое общество было особенно критически настроено, заявив, что у него были «четкие статистические оговорки относительно дизайна исследования испытания», и что в протоколе отсутствовали такие функции, как оценка риска , рекомендованная после инцидента TGN1412 для предотвращения серьезных нежелательных явлений, возникающих в этих обстоятельствах. [30]
Для части исследования с однократной дозой протокол описывает восемь групп по восемь добровольцев ( рандомизированных в соотношении 3:1 ), которые должны были получить однократные дозы BIA 10–2474 по 0,25, 1,25, 2,5, 5,0, 10, 20, 40 и 100 мг, с возможностью добавления дополнительных групп, если не будет достигнута максимально переносимая доза . [8] Описывая обоснование начальной дозы, авторы протокола приходят к выводу, что:
Ни один целевой орган не был идентифицирован во время токсикологических исследований, и было отмечено несколько неблагоприятных клинических результатов при самой высокой испытанной дозе. Для части с однократной возрастающей дозой [клинического испытания] начальная доза 0,25 мг была признана безопасной для первого применения у человека. [8]
Протокол предусматривает, что первые два субъекта первой группы с однократной дозой получат первую дозу в качестве контрольной дозы, то есть либо 0,25 мг BIA 10-2474, либо плацебо в первый день, затем подождать 24 часа перед лечением остальных 5:1 субъектов. В случае, если бы не возникло никаких проблем с безопасностью в ходе вышеизложенного, все другие группы с однократной и многократной дозой должны были получать дозу с 10-минутным интервалом между реципиентами. [8]
Для части исследования с многократной возрастающей дозой протокол планировал четыре группы по восемь добровольцев ( рандомизированные 3:1 ), которые должны были получать однократную дозу перорально один раз в день в течение 10 дней на разных уровнях доз. Однако протокол не определяет дозы для этих групп, заявляя, что это будет основано на результатах части исследования с однократной дозой. Дополнительные группы доз до максимум восьми групп могут быть добавлены в зависимости от того, наблюдались ли нежелательные явления. Авторы отмечают, что тем не менее начальная доза не будет превышать 33% от максимально переносимой дозы (МПД), определенной в группах с однократной дозой (или 33% от максимально введенной дозы, если МПД не достигнута). [8]
Более подробная информация об исследовании, как оно фактически проводилось, была опубликована французским агентством (ANSM). Группы доз для части с однократной дозой были такими, как описано в протоколе, без дополнительных групп. В части с кроссовером однократная доза 40 мг была дана группе из 12 субъектов. В части с многократной возрастающей дозой дозы составляли 2,5, 5,0, 10, 20 и 50 мг BIA 10–2474, каждая из которых давалась один раз в день в течение 10 дней группам из 8 добровольцев (рандомизировано 3:1). Тяжелые побочные эффекты наблюдались в группе с дозой 50 мг. [4] [31]
Экспертный комитет ANSM сообщил [15] , что полное ингибирование FAAH должно было быть достигнуто при дозе 1,25 мг, отметив, что:
Представляется неоправданным планировать тестирование дозы (100 мг), в 80 раз превышающей ту, которая предположительно вызывает полное и продолжительное ингибирование FAAH. [15]
Далее комитет ANSM отметил, что разрыв между когортами доз 20 мг и 50 мг, по сути, пропустил дозу, основанную на экстраполяции из части исследования с однократной дозой, и что прогрессирование до 50 мг было слишком большим скачком. При рассмотрении данных субъекта из самого исследования комитет отметил, что BIA 10-2474 показал нелинейную фармакокинетику при дозах от 40 до 100 мг (то есть молекула, по-видимому, накапливалась при более высоких дозах) и что, скорее всего, механизм выведения стал насыщенным. Таким образом, дозировка в 50 мг в день была - каждый день - в 40 раз больше, чем требовалось для достижения полного ингибирования, и на практике этот уровень дозы привел к накоплению. [15]
По данным Биала и больницы университета Ренн, к моменту возникновения серьезных побочных реакций было набрано 116 субъектов, а 84 других добровольца получили препарат во время испытания, при этом серьезных побочных эффектов не было зарегистрировано. [1] [4] [5] Часть с однократной дозой (до 100 мг BIA 10–2474), часть с приемом натощак и первые четыре группы доз многодозовой части исследования были завершены в 2015 году. Примечательно, что прием 20 мг BIA 10-2474 один раз в день в течение 10 последовательных дней не вызвал серьезных побочных эффектов у шести добровольцев, которые его получали. [18] [31]
Дозирование восьми добровольцев в группе с самой высокой многодозовой дозой в исследовании BIA 10-2474 началось 6 января 2016 года. Шестеро участников получали 50 мг препарата в день, а двое получали плацебо. [1] [4] Первый испытуемый заболел вечером 5-го дня дозирования (10 января). На следующий день другие испытуемые получили 6-ю дозу в 8:00 утра, прежде чем исследование было приостановлено позднее в тот же день (11 января). [31] [32]
Пятый уровень дозы (50 мг в день в течение 10 дней) многодозовой части исследования проводился в течение пяти дней, когда первый доброволец заболел и был госпитализирован в университетскую больницу Ренна вечером 10 января 2016 года с симптомами, похожими на инсульт . [33] На следующий день мужчина впал в кому, и вскоре после этого была констатирована смерть мозга . [4] [5] [31] [34] [35] По данным больницы, мужчина умер в полдень 17 января 2016 года. [5] Четверо из пяти других мужчин в той же группе дозировки также были госпитализированы между 10 и 13 января [33] с травмами, похожими на травмы умершего мужчины, включая глубокие геморрагические и некротические поражения, обнаруженные на МРТ головного мозга . Все результаты МРТ, хотя и сильно различались по степени тяжести, были одинаковой формы и наблюдались в гиппокампе и мосту пострадавших лиц. [15] Biotrial остановила исследование 11 января, а 14 января об этом были уведомлены ANSM и региональный этический комитет. [1] [3]
Все госпитализированные мужчины были из группы, которая получила самую высокую дозу многократной восходящей части исследования. Невролог из Больничного центра Университета Ренна, профессор Пьер-Жиль Эдан, заявил на пресс-конференции с министром здравоохранения Франции, что 3 из 4 мужчин, у которых проявлялись неврологические симптомы, «уже имеют достаточно тяжелую клиническую картину, чтобы опасаться, что даже в лучшем случае возникнет необратимая инвалидность», и им давали кортикостероиды для контроля воспаления . [33] У шестого мужчины из группы не наблюдалось побочных эффектов, но он был госпитализирован 15 января 2016 года для наблюдения. [35] [36] [28] Других добровольцев исследования, которые получили дозы без побочных эффектов, попросили вернуться для дальнейшего тестирования. [3]
Позже местные СМИ назвали имя умершего человека Гийомом Молине, 49 лет, художником и отцом четверых детей из Гийе, города в бретонском департаменте Морбиан . [37] По словам брата мужчины Лорана Молине, г-н Молине был завербован в качестве резервного и отправился в Ренн, не ожидая , что ему введут дозу, и получил BIA 10-2474 только потому, что другой доброволец отказался. Семья Молине заявила, что изначально им сказали, что у него случился инсульт, не связанный с клиническим испытанием, хотя вскоре выяснилось, что это не так. [38] Семья Молине возразила, что ключевая информация была скрыта Bial/Biotrial, и, как сообщается, подала иск о непредумышленном убийстве. [39] [40]
События в Ренне были преданы огласке 15 января 2016 года [1] [3] [4] и широко освещались в средствах массовой информации во Франции [41] [42] [43] на международном уровне в основных новостях [44] [45] [46] [47] и научных СМИ. [48] [49] [50] Во всех этих сообщениях проводились сравнения между этим инцидентом и испытанием TGN1412 в Нортвик-парке, Лондон, в котором у шести добровольцев развились опасные для жизни реакции на лекарства во время исследования фазы I в 2006 году. [51]
Журнал Nature процитировал представителя Bial Сусану Васконселос, которая заявила, что испытание проводилось «в соответствии со всеми рекомендациями надлежащей международной практики, с завершением испытаний и доклинических испытаний» и что «компания стремится тщательно и исчерпывающе определить причины, которые лежат в основе этой ситуации». [52] Bial также осудил несанкционированную публикацию протокола испытания и подверг критике широкомасштабные спекуляции ученых и СМИ о возможной причине инцидента. [29] В июле 2016 года исполнительный директор Bial Антониу Портела подтвердил решение своей компании навсегда отказаться от разработки молекулы. [53]
Журнал также запросил комментарий у Жана-Марка Гандона, президента и главного исполнительного директора CRO Biotrial, который сказал, что «он не может немедленно ответить на запросы Nature, что он сосредоточен на попытках спасти пациентов, и что компания ответит позже». [54] Biotrial заявила о своей позиции, что «испытание было проведено в полном соответствии с международными правилами и процедурами Biotrial, в частности, процедурами экстренного реагирования». [55] [56]
По состоянию на март 2016 года оставалось неясным, раскрыл ли Bial Biotrial неблагоприятные результаты испытаний на животных, включая гибель обезьян и собак в нескольких исследованиях. Сообщается, что Франсуа Посель, генеральный директор Biotrial, сообщил об этом Le Figaro. «Мы получили 15-страничное резюме испытаний, основанное на данных, которые могли бы заполнить грузовик. Из этих данных не было ничего тревожного, учитывая дозировку, которую мы вводили людям». [26]
Национальное агентство по безопасности лекарственных средств (ANSM) объявило о начале расследования и о том, что проверка места проведения испытаний уже началась. [3] [50] и формировании специализированного комитета фармакологов , токсикологов и неврологов для проверки всех существующих данных о препаратах-ингибиторах FAAH. [18] Министр здравоохранения Франции Марисоль Турен , посетившая место проведения испытаний в Ренне и поговорившая с семьями жертв, назвала события «несчастным случаем исключительной тяжести» и пообещала расследовать дело через Генерального инспектора по социальным вопросам (IGAS), а окончательный отчет должен быть представлен в конце марта. [4] [27] [50] Судебное расследование также было начато после того, как прокуратура Парижа объявила, что рассмотрит потенциальные обвинения в непреднамеренном нанесении вреда через свой отдел по обеспечению соблюдения общественного здравоохранения, обратившись за помощью к жандармерии в Ренне и Управлению по охране окружающей среды и общественного здравоохранения Министерства юстиции . [50]
ONIAM (Национальное управление по возмещению ущерба от несчастных случаев в медицине), ответственное за возмещение ущерба в связи с медицинскими травмами, заявило, что, согласно его записям, за последние 15 лет во время клинических испытаний произошло всего 10 несчастных случаев, и что эти случаи имели «последствия, несравненно менее серьезные», чем инцидент в Ренне. [57]
Первоначальные отчеты властей предполагали, что причины травм головного мозга, вероятно, были связаны с механизмом действия BIA 10-2474 и дозами, использованными в ходе испытания. [15] [21] Генеральный директор ANSM Доминик Мартин заявил: «Очевидно, что причиной является молекула» после публикации первоначальных выводов экспертного комитета ANSM 7 марта 2016 года. [58]
В мае 2016 года министр здравоохранения Франции объявил о нескольких новых мерах по проведению клинических испытаний во Франции, включая создание экспертной группы в рамках ANSM для обзора первых исследований на людях и исследований ранней фазы. [59]
Генеральная инспекция по социальным вопросам (IGAS) опубликовала предварительный отчет 5 февраля 2016 года. [21] Министр здравоохранения Франции указал, что причина смерти одного из субъектов не была установлена; он заявил, что Biotrial не выполнил три основных требования: исследование должно было быть остановлено, когда первый субъект был госпитализирован, чтобы препарат не был дан пятерым другим; об инциденте следовало сообщить немедленно, а именно 10 января, а не четыре дня спустя; всех остальных субъектов следовало немедленно уведомить, спросив, хотят ли они продолжить участие в исследовании. [27] [60] Министр здравоохранения также отметил, что ряд положений протокола испытания были слишком расплывчатыми и недостаточно точными; что критерии приемлемости должны были быть более явными в отношении привычек употребления психоактивных веществ добровольцами и что не было никаких юридических требований к спонсору раскрывать все доклинические данные ANSM. Министр объявил, что все клинические испытания во Франции в случае серьезного, неожиданного неблагоприятного события, подобного этому, будут явно требовать повторного согласия остальных участников испытаний. [27] Комитет по защите личности (CPP) в Бресте, комитет по этике исследований, запросил у Биала критерии исключения для употребления каннабиса и других психоактивных веществ. [61]
Biotrial опубликовала подробный ответ на своем веб-сайте, выразив свое разочарование тем, что узнала об отчете из СМИ, а не до его публикации Министерством здравоохранения. [32] В нем говорилось, что испытание было остановлено, как только стало очевидно, что у первого добровольца было серьезное неблагоприятное событие, и что первоначальные симптомы мужчины 10 января были достаточно легкими, и ожидалось, что он вернется в испытательный центр 11 января, поэтому оно не дало повторного согласия всем добровольцам. CHU сообщила Biotrial в 10:00 утра 11 января, что у мужчины, вероятно, случился инсульт , после чего испытание было остановлено, хотя неизвестно, был ли инсульт как-то связан с исследуемым препаратом. Это произошло после того, как другим добровольцам были даны дополнительные дозы (в 8:00 утра того же дня). В заявлении Biotrial не было комментариев относительно времени, прошедшего между остановкой испытания в 10:00 утра 11-го числа и уведомлением властей три дня спустя, 14-го числа. [32]
В заключительном отчете Комитета ANSM, назначенного для расследования этого вопроса, в апреле 2016 года был сделан следующий вывод: «Наиболее вероятной гипотезой на сегодняшний день является гипотеза о токсичности, специфичной для молекулы, посредством ее связывания с другими структурами клеток мозга, чему способствуют (1) ее низкая специфичность к ее целевому ферменту; (2) использование многократных доз, намного превышающих те, которые приводят (по крайней мере, у людей) к полному и длительному ингибированию FAAH, и (3) ее вероятное постепенное накопление в мозге, несомненно, связанное со специфическими фармакокинетическими особенностями BIA 10-2474. [6]
Комитет также раскритиковал дизайн клинического исследования, который «вероятно, внес значительный вклад в несчастный случай», отметив, что введение верхних групп многодоз не учитывало и не могло учитывать появляющиеся фармакокинетические данные из последних групп доз и не давало возможности скорректировать дозу по мере возникновения нежелательных явлений. Выбор уровней повышения дозы (от 20 до 50 и до 100 мг) был основан на фармакокинетических данных из группы 10 мг, а данные из группы дозы 50 мг (которые бы четко показали непропорциональную кинетику дозы) еще не были доступны, когда началось введение группе многодоз 100 мг. [6]
Комитет вынес шесть рекомендаций, которые он предложил рассмотреть европейским и международным регулирующим органам (они кратко воспроизведены здесь):
Представитель Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) заявил в январе 2016 года, что «власти ЕС внимательно изучат результаты, чтобы определить, необходимы ли дополнительные меры для защиты здоровья участников клинических испытаний. Пока власти ЕС не получат полную картину, невозможно сказать, требуются ли какие-либо изменения в руководящих принципах ЕС». [62] Позднее, в июле 2016 года, агентство предложило пересмотреть свое ключевое руководство по первым клиническим испытаниям на людях, последнее существенное изменение было опубликовано в ответ на клиническое испытание TGN1412 2006 года , которое имело аналогичные тяжелые последствия для добровольцев. [63] EMA заявило, что предложение направлено на устранение рисков, связанных со сложными испытаниями, такими как проведенное в Ренне, имеющими «несколько этапов клинической разработки в рамках единого протокола клинического испытания». [64]
Европейский инвестиционный банк , выделивший 110 миллионов евро на финансирование программы ингибиторов FAAH компании Bial, заявил, что связывался с компанией по поводу инцидента, но что «было бы преждевременно рассматривать отзыв кредита ЕИБ на данном этапе». [65]
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США опубликовало заявление о том, что оно находится в контакте со своими коллегами ANSM, а также с EMA и объявило о расследовании ингибиторов FAAH как класса лекарственных средств . «FDA находится в процессе сбора и анализа информации о безопасности, относящейся к ингибиторам FAAH, исследуемым в США. FDA будет работать со спонсорами, чтобы обеспечить безопасность участников клинических исследований и принять соответствующие регулирующие меры». Позднее, в августе 2016 года, Агентство опубликовало еще одно заявление: «Агентство установило, на основании имеющейся информации, что BIA 10-2474 проявляет уникальную токсичность, которая не распространяется на другие препараты в этом классе, называемые ингибиторами гидролазы амидов жирных кислот (FAAH)». [66]
Немецкий регулятор лекарственных средств, Федеральный институт по лекарственным препаратам и медицинским продуктам (BfArM), 19 января опубликовал заявление о том, что в Германии не проводятся клинические испытания ингибиторов FAAH, но ранее было разрешено провести семь таких испытаний, которые были завершены без серьезных инцидентов. [67]
Больница университета Ренн предоставила обновленную информацию об оставшихся добровольцах в исследовании, а лечащие специалисты позже опубликовали медицинский отчет, описывающий заболевших добровольцев в ноябре 2016 года в The New England Journal of Medicine . [68] Опубликованный медицинский отчет описал нежелательные явления как «острый и быстро прогрессирующий неврологический синдром, [из которого] основными клиническими признаками были головная боль, мозжечковый синдром, нарушение памяти и измененное сознание». Авторы придерживались мнения, что «токсические эффекты, которые мы наблюдали, были связаны с накоплением препарата. Эта гипотеза подтверждается нелинейной фармакокинетикой BIA 10-2474 для доз выше 40–100 мг» и как сообщает экспертный комитет ANSM. Однако авторам не был предоставлен доступ к информации из вскрытия умершего человека. [68]
Из пяти выживших из группы, получавшей максимальную дозу, и других участников исследования:
В новостных сообщениях от марта 2016 года описывалось состояние Стефана Шубана (42), профессионального фотографа из Ла-Флеш , Сарт , и участника группы с самой высокой дозой. Г-н Шубан «плохо спит, видит кошмары, все время двоится в глазах, ходит с трудом и поддается головокружению и тошноте, если стоит больше 10 минут за раз», и не знает, сможет ли он снова работать. Г-н Шубан сказал, что он участвовал в предыдущем клиническом испытании, но в этом случае его никогда не информировали о гибели животных, которые были раскрыты позже, и он никогда бы не согласился принять участие, если бы знал. Врачи сказали Шубану, что они надеются, что его состояние улучшится в течение следующих 6–12 месяцев, но что они не знают, каким будет результат. [26] В 2023 году г-н Шубхан был осужден и приговорен к 30 годам тюремного заключения за покушение на убийство в 2019 году своей партнерши и матери детей, которую он планировал оставить.
Согласно французскому законодательству, все участники клинических испытаний защищены законом Huriet 1988 года о защите лиц, участвующих в клинических испытаниях. Таким образом, участники испытаний BIA 10-2474 имеют право на финансовую компенсацию, а также на гражданское и уголовное преследование. [76] Семья Гийома Молине начала судебное разбирательство по делу о непредумышленном убийстве в конце января 2016 года. [39] [40]
Другие фармацевтические компании, включая Merck , Pfizer , Johnson & Johnson , Sanofi и Vernalis , ранее проводили клинические испытания других ингибиторов FAAH, не испытывая подобных побочных эффектов (например, соответственно MK-4409 , [77] [78] PF-04457845 , JNJ-42165279 , [79] SSR411298 и V158866. [10] [80] [81] Родственные соединения-ингибиторы ферментов, такие как URB-597 и LY-2183240, продавались незаконно как дизайнерские наркотики . [82] [83] [ необходим неосновной источник ] [ необходим лучший источник ]
После событий в Ренне компания Janssen объявила, что временно приостанавливает дозировку в двух клинических испытаниях фазы II с собственным ингибитором FAAH, JNJ-42165279 , назвав это решение «мерой предосторожности, связанной с проблемой безопасности с другим препаратом того же класса». Janssen подчеркнула, что на сегодняшний день не было зарегистрировано никаких серьезных побочных эффектов ни в одном из клинических испытаний с JNJ-42165279. Janssen не сообщила, была ли приостановка, хотя и добровольная, по требованию FDA. [84] Приостановка должна была оставаться в силе до тех пор, пока не появится больше информации об исследовании BIA 10-2474. [ требуется обновление ]
Ранее компания Pfizer разрабатывала ингибитор FAAH PF-04457845 для таких показаний, как боль при остеоартрите и травма. Представитель компании прокомментировал после событий в Ренне, что «мы [Pfizer] исследовали потенциал ингибитора FAAH при боли при остеоартрите в испытаниях фазы 2, однако существенной эффективности не наблюдалось. Недавно ингибитор FAAH оценивался при посттравматическом стрессовом расстройстве, но это исследование было прекращено в 2015 году по деловым причинам. У нас нет активных испытаний в этой области». [85]
Sanofi также разрабатывала ингибитор FAAH-кандидат SSR411298 для лечения депрессии. Однако представитель заявил в январе 2016 года, что «у нас нет проектов в разработке, нацеленных на этот фермент». [85]