2,3-Бисфосфоглицериновая кислота ( сопряженное основание 2,3-бисфосфоглицерат ) ( 2,3-БПГ ), также известная как 2,3-дифосфоглицериновая кислота (сопряженное основание 2,3-дифосфоглицерат ) ( 2,3-ДПГ ), представляет собой трехуглеродный изомер гликолитического промежуточного продукта 1,3-бисфосфоглицериновой кислоты (1,3-БПГ).
D -2,3-БФГ присутствует в красных кровяных клетках человека (RBC; эритроцит ) в концентрации приблизительно 5 ммоль/л. Он связывается с большей аффинностью с дезоксигенированным гемоглобином (например, когда эритроцит находится вблизи дышащей ткани), чем с оксигенированным гемоглобином (например, в легких) из-за конформационных различий: 2,3-БФГ (с предполагаемым размером около 9 Å ) вписывается в конформацию дезоксигенированного гемоглобина (с карманом 11 ангстрем), но не так хорошо в оксигенированную конформацию (5 ангстрем). Он взаимодействует с бета-субъединицами дезоксигенированного гемоглобина и снижает сродство к кислороду и аллостерически способствует высвобождению оставшихся молекул кислорода, связанных с гемоглобином. Таким образом, он усиливает способность эритроцитов выделять кислород вблизи тканей, которые в нем больше всего нуждаются. Таким образом, 2,3-БФГ является аллостерическим эффектором .
Его функция была открыта в 1967 году Райнхольдом Бенешем и Рут Бенеш . [1]
2,3-БФГ образуется из 1,3-БФГ ферментом мутаза БФГ . Затем он может быть расщеплен фосфатазой 2,3-БФГ с образованием 3-фосфоглицерата . Его синтез и расщепление, таким образом, являются способом обойти стадию гликолиза , с чистыми затратами одного АТФ на молекулу 2,3-БФГ, образующегося, когда высокоэнергетическая карбоксильная кислота-фосфат смешанная ангидридная связь расщепляется бисфосфоглицератмутазой.
Нормальный гликолитический путь генерирует 1,3-БФГ, который может дефосфорилироваться фосфоглицераткиназой (ФГК), генерируя АТФ, или может быть направлен в путь Люберинга-Рапопорта , где бисфосфоглицератмутаза катализирует перенос фосфорильной группы из С1 в С2 1,3-БФГ, давая 2,3-БФГ. 2,3-БФГ, наиболее концентрированный органофосфат в эритроците, образует 3-ПГ под действием бисфосфоглицератфосфатазы . Концентрация 2,3-БФГ изменяется пропорционально [H+].
Существует тонкий баланс между необходимостью генерировать АТФ для поддержки энергетических потребностей клеточного метаболизма и необходимостью поддержания соответствующего статуса оксигенации/дезоксигенации гемоглобина. Этот баланс поддерживается изомеризацией 1,3-БФГ в 2,3-БФГ, что усиливает дезоксигенацию гемоглобина.
Когда 2,3-БПГ связывается с дезоксигемоглобином, он действует, стабилизируя состояние с низким сродством к кислороду (состояние T) переносчика кислорода. Он аккуратно вписывается в полость дезокси-конформации, используя молекулярную симметрию и положительную полярность, образуя солевые мостики с остатками лизина и гистидина в β-субъединицах гемоглобина . Состояние R, когда кислород связан с гемовой группой, имеет другую конформацию и не допускает этого взаимодействия. Сам по себе гемоглобин имеет сигмовидную кинетику. При селективном связывании с дезоксигемоглобином 2,3-БПГ стабилизирует конформацию состояния T, что затрудняет связывание кислорода с гемоглобином и повышает вероятность его высвобождения в соседние ткани.
Увеличение 2,3-БПГ по существу облегчает доставку кислорода из гемоглобина в целевые ткани, за счет того, что гемоглобину становится труднее поглощать кислород в легких. Этот механизм делает оксигенацию матери и плода более эффективной, поскольку уровень 2,3-БПГ плода ниже, чем у матери, что приводит к более высокому поглощению кислорода кровью плода в плаценте.
2,3-БФГ также может служить для физиологического противодействия определенным метаболическим нарушениям кривой диссоциации кислорода и гемоглобина. Например, на больших высотах низкое содержание кислорода в атмосфере может вызвать гипервентиляцию и, как следствие, метаболический алкалоз , который вызывает аномальный сдвиг влево кривой диссоциации кислорода и гемоглобина, и этому можно противодействовать увеличением 2,3-БФГ. [2] Традиционное учение утверждает, что физиологическое увеличение 2,3-БФГ, наблюдаемое на больших высотах, просто облегчает доставку кислорода в целевые ткани, но этот механизм сам по себе опровергается рассуждением о том, что сниженное сродство к кислороду также будет ингибировать поглощение кислорода в легких и, возможно, приведет к чистому снижению общей доставки кислорода в целевые ткани. [2]
У беременных женщин наблюдается 30%-ное увеличение внутриклеточного 2,3-БФГ. Это снижает сродство гемоглобина матери к кислороду и, следовательно, позволяет большему количеству кислорода быть выгруженным к плоду в материнских маточных артериях. Плод имеет низкую чувствительность к 2,3-БФГ, поэтому его гемоглобин имеет более высокое сродство к кислороду. Поэтому, хотя pO2 в маточных артериях низкое, пупочная артерия плода (которая несет дезоксигенированную кровь) все еще может насыщаться кислородом из них.
Повышенный уровень 2,3-БФГ у матери также вызывает снижение способности легких поглощать кислород, но это обычно компенсируется физиологическим увеличением частоты дыхания во время беременности. [3]
С другой стороны, фетальный гемоглобин (HbF) проявляет низкое сродство к 2,3-BPG, что приводит к более высокому сродству связывания с кислородом. Это повышенное сродство связывания кислорода по сравнению с гемоглобином взрослого человека (HbA) обусловлено тем, что HbF имеет два α/γ-димера в отличие от двух α/β-димеров HbA. Положительные остатки гистидина β-субъединиц HbA, которые необходимы для формирования кармана связывания 2,3-BPG, заменяются остатками серина в γ-субъединицах HbF. Таким образом, гистидин № 143 теряется, поэтому 2,3-BPG испытывает трудности в связывании с фетальным гемоглобином, и он выглядит как чистый гемоглобин. Повышенная связывающая способность фетального гемоглобина по отношению к HbA облегчает прохождение кислорода через плацентарную мембрану от матери к плоду.
Различия между миоглобином (Mb), фетальным гемоглобином (Hb F) и гемоглобином взрослого человека (Hb A)
Гипертиреоз
Исследование 2004 года проверило влияние гормонов щитовидной железы на уровень 2,3-БФГ. Результатом стало то, что гипертиреоз модулирует in vivo содержание 2,3-БФГ в эритроцитах путем изменения экспрессии фосфоглицератмутазы (PGM) и 2,3-БФГ-синтазы. Этот результат показывает, что увеличение содержания 2,3-БФГ в эритроцитах, наблюдаемое при гипертиреозе, не зависит от каких-либо изменений в скорости циркулирующего гемоглобина, но, по-видимому, является прямым следствием стимулирующего влияния гормонов щитовидной железы на гликолитическую активность эритроцитов. [4]
Хроническая анемия
У пациентов с хронической анемией, когда снижается способность крови переносить кислород, эритроциты увеличивают внутриклеточную концентрацию 2,3-БФГ в пять раз в течение одного-двух часов. Это приводит к смещению кривой диссоциации кислорода вправо и большему выделению кислорода в ткани.
Хроническое респираторное заболевание с гипоксией
Недавно ученые обнаружили сходство между низкими уровнями 2,3-БФГ и возникновением отека легких на больших высотах.
В исследовании 1998 года концентрация эритроцитов 2,3-БПГ анализировалась во время процесса гемодиализа . Концентрация 2,3-БПГ была выражена относительно концентрации тетрамера гемоглобина (Hb4) как соотношение 2,3-БПГ/Hb4. Физиологически можно было бы ожидать, что увеличение уровня 2,3-БПГ будет противодействовать гипоксии, которая часто наблюдается в этом процессе. Тем не менее, результаты показывают, что соотношение 2,3-БПГ/Hb4 снизилось. Это связано с самой процедурой: считается, что механическое напряжение эритроцитов вызывает утечку 2,3-БПГ, который затем удаляется при гемодиализе. Концентрации кальция , фосфата , креатинина , мочевины и альбумина не коррелировали значительно с общим изменением соотношения 2,3-БПГ/Hb4. Однако соотношение, полученное непосредственно перед диализом, значительно и положительно коррелировало с общей еженедельной дозой эритропоэтина (основного гормона в образовании эритроцитов ), назначаемой пациентам. [5]
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )