Кривая диссоциации кислорода и гемоглобина , также называемая кривой диссоциации оксигемоглобина или кривой диссоциации кислорода ( ODC ), представляет собой кривую , которая отображает долю гемоглобина в его насыщенной (кислородной) форме на вертикальной оси против преобладающего напряжения кислорода на горизонтальной оси. Эта кривая является важным инструментом для понимания того, как наша кровь переносит и выделяет кислород. В частности, кривая диссоциации оксигемоглобина связывает насыщение кислородом (SO2 ) и парциальное давление кислорода в крови (PO2 ) и определяется тем, что называется «сродством гемоглобина к кислороду»; то есть, насколько легко гемоглобин приобретает и выделяет молекулы кислорода в окружающую его жидкость.
Гемоглобин (Hb) является основным средством транспортировки кислорода в крови . Каждая молекула гемоглобина способна переносить четыре молекулы кислорода. Эти молекулы кислорода связываются с глобиновой цепью простетической группы гема . [1]
Когда гемоглобин не имеет связанного кислорода и связанного углекислого газа , он имеет несвязанную конформацию (форму). Связывание первой молекулы кислорода вызывает изменение формы гемоглобина, что увеличивает его способность связываться с тремя другими молекулами кислорода.
В присутствии растворенного углекислого газа изменяется pH крови; это вызывает еще одно изменение формы гемоглобина, что увеличивает его способность связывать углекислый газ и уменьшает его способность связывать кислород. С потерей первой молекулы кислорода и связыванием первой молекулы углекислого газа происходит еще одно изменение формы, что еще больше уменьшает способность связывать кислород и увеличивает способность связывать углекислый газ. Кислород, связанный с гемоглобином, выделяется в плазму крови и всасывается в ткани , а углекислый газ в тканях связывается с гемоглобином.
В легких происходит обратный процесс: с потерей первой молекулы углекислого газа форма снова меняется, что облегчает высвобождение остальных трех углекислых газов.
Кислород также переносится растворенным в плазме крови , но в гораздо меньшей степени. Гемоглобин содержится в эритроцитах . Гемоглобин высвобождает связанный кислород, когда присутствует угольная кислота , как это происходит в тканях. В капиллярах , где вырабатывается углекислый газ , связанный с гемоглобином кислород высвобождается в плазму крови и всасывается в ткани.
То, насколько эта емкость заполнена кислородом в любой момент времени, называется насыщением кислородом . Выраженное в процентах, насыщение кислородом представляет собой отношение количества кислорода, связанного с гемоглобином, к кислородной емкости гемоглобина. Кислородная емкость гемоглобина определяется типом гемоглобина, присутствующего в крови. Количество кислорода, связанного с гемоглобином в любой момент времени, в значительной степени связано с парциальным давлением кислорода, которому подвергается гемоглобин. В легких, на альвеолярно -капиллярном интерфейсе , парциальное давление кислорода обычно высокое, и поэтому кислород легко связывается с присутствующим гемоглобином. Поскольку кровь циркулирует в других тканях тела, в которых парциальное давление кислорода меньше, гемоглобин выделяет кислород в ткань, потому что гемоглобин не может поддерживать свою полную связанную емкость кислорода в присутствии более низких парциальных давлений кислорода.
Кривую обычно лучше всего описывать сигмоидальным графиком, используя формулу следующего вида:
Молекула гемоглобина может обратимо связывать до четырех молекул кислорода.
Форма кривой является результатом взаимодействия связанных молекул кислорода с входящими молекулами. Связывание первой молекулы затруднено. Однако это облегчает связывание второй, третьей и четвертой, это происходит из-за индуцированного конформационного изменения структуры молекулы гемоглобина, вызванного связыванием молекулы кислорода.
В своей простейшей форме кривая диссоциации оксигемоглобина описывает связь между парциальным давлением кислорода (ось x) и насыщением кислородом (ось y). Сродство гемоглобина к кислороду увеличивается по мере связывания последующих молекул кислорода. Больше молекул связывается по мере увеличения парциального давления кислорода, пока не будет достигнуто максимальное количество, которое может быть связано. По мере приближения к этому пределу происходит очень мало дополнительного связывания, и кривая выравнивается по мере насыщения гемоглобина кислородом. Следовательно, кривая имеет сигмоидальную или S-образную форму. При давлении выше примерно 60 мм рт. ст. стандартная кривая диссоциации относительно плоская, что означает, что содержание кислорода в крови не меняется значительно даже при значительном увеличении парциального давления кислорода. Чтобы доставить больше кислорода в ткани, потребуются переливания крови для увеличения количества гемоглобина (и, следовательно, способности переносить кислород) или дополнительный кислород, который увеличит количество кислорода, растворенного в плазме. Хотя связывание кислорода с гемоглобином продолжается в некоторой степени при давлениях около 50 мм рт. ст., поскольку парциальное давление кислорода уменьшается в этой крутой области кривой, кислород легко выгружается в периферические ткани, поскольку сродство гемоглобина уменьшается. Парциальное давление кислорода в крови, при котором гемоглобин на 50% насыщен, обычно около 26,6 мм рт. ст. (3,5 кПа) для здорового человека, известно как P 50 . P 50 является общепринятой мерой сродства гемоглобина к кислороду. При наличии заболевания или других состояний, которые изменяют сродство гемоглобина к кислороду и, следовательно, сдвигают кривую вправо или влево, P 50 изменяется соответствующим образом. Увеличение P 50 указывает на сдвиг вправо стандартной кривой, что означает, что для поддержания 50%-ного насыщения кислородом необходимо большее парциальное давление. Это указывает на снижение сродства. Напротив, более низкий показатель P50 указывает на сдвиг влево и более высокое сродство.
Часть «плато» кривой диссоциации оксигемоглобина представляет собой диапазон, который существует в легочных капиллярах (минимальное снижение транспортируемого кислорода до тех пор, пока p(O2 ) не упадет до 50 мм рт. ст.).
«Крутая» часть кривой диссоциации оксигемоглобина представляет собой диапазон, который существует в системных капиллярах (небольшое падение системного капиллярного p(O 2 ) может привести к высвобождению большого количества кислорода для метаболически активных клеток).
Чтобы увидеть относительное сродство каждого последующего кислорода по мере удаления/добавления кислорода к/из гемоглобина на кривой, сравните относительное увеличение/уменьшение p(O 2 ), необходимое для соответствующего увеличения/уменьшения s(O 2 ).
На прочность, с которой кислород связывается с гемоглобином, влияет несколько факторов. Эти факторы сдвигают или изменяют форму кривой диссоциации оксигемоглобина. Сдвиг вправо указывает на то, что исследуемый гемоглобин имеет пониженное сродство к кислороду. Это затрудняет связывание гемоглобина с кислородом (требуя более высокого парциального давления кислорода для достижения того же насыщения кислородом), но облегчает гемоглобину освобождение связанного с ним кислорода. Эффект этого сдвига кривой увеличивает парциальное давление кислорода в тканях, когда он больше всего нужен, например, во время физических упражнений или геморрагического шока.
Напротив, кривая смещается влево при противоположных этих условиях.
Этот сдвиг указывает на то, что исследуемый гемоглобин имеет повышенное сродство к кислороду, так что гемоглобин легче связывает кислород, но менее охотно его отдает. Сдвиг кривой влево является признаком повышенного сродства гемоглобина к кислороду (например, в легких).
Аналогично, сдвиг вправо показывает снижение сродства, как это может проявляться при повышении температуры тела, ионов водорода, концентрации 2,3-бисфосфоглицерата (2,3-БФГ) или концентрации углекислого газа.
Примечание:
Причины смещения вправо можно запомнить с помощью мнемонического приема « КАДЕТ , повернись вправо!» для C O 2 , A cid, 2,3- D PG, [Примечание 1] Упражнения и Температуры . [2] Факторами, которые сдвигают кривую диссоциации кислорода вправо, являются те физиологические состояния, при которых тканям требуется больше кислорода. Например, во время упражнений мышцы имеют более высокую скорость метаболизма и, следовательно, нуждаются в большем количестве кислорода, вырабатывают больше углекислого газа и молочной кислоты, и их температура повышается.
Уменьшение pH (увеличение концентрации ионов H + ) сдвигает стандартную кривую вправо, а увеличение сдвигает ее влево. Это происходит потому, что при большей концентрации ионов H + различные аминокислотные остатки, такие как гистидин 146, существуют преимущественно в своей протонированной форме, что позволяет им образовывать ионные пары, которые стабилизируют дезоксигемоглобин в состоянии T. [3] Состояние T имеет меньшее сродство к кислороду, чем состояние R, поэтому при повышенной кислотности гемоглобин связывает меньше O2 для данного P2O2 ( и больше H + ). Это известно как эффект Бора . [4] Уменьшение общей связывающей способности гемоглобина с кислородом (т. е. смещение кривой вниз, а не только вправо) из-за пониженного pH называется корневым эффектом . Это наблюдается у костистых рыб. Сродство гемоглобина к O2 является наибольшим при относительно высоком pH.
Углекислый газ влияет на кривую двумя способами. Во-первых, накопление CO 2 вызывает образование карбаминосоединений посредством химических взаимодействий, которые связываются с гемоглобином, образуя карбаминогемоглобин . CO 2 считается аллостерической регуляцией , поскольку ингибирование происходит не в месте связывания гемоглобина. [5] Во-вторых, он влияет на внутриклеточный pH из-за образования иона бикарбоната. Образование карбаминогемоглобина стабилизирует гемоглобин в состоянии T путем образования ионных пар. [3] Только около 5–10% от общего содержания CO 2 в крови транспортируется в виде карбаминосоединений, тогда как (80–90%) транспортируется в виде ионов бикарбоната, а небольшое количество растворяется в плазме. Образование иона бикарбоната высвобождает протон в плазму, снижая pH (повышая кислотность), что также сдвигает кривую вправо, как обсуждалось выше; Низкий уровень CO 2 в кровотоке приводит к высокому pH и, таким образом, обеспечивает более оптимальные условия связывания гемоглобина и O 2 . Это физиологически благоприятный механизм, поскольку гемоглобин будет отдавать больше кислорода, поскольку концентрация углекислого газа резко возрастает там, где тканевое дыхание происходит быстро и требуется кислород. [6] [7]
2,3-Бифосфоглицерат или 2,3-БФГ (ранее называвшийся 2,3-дифосфоглицератом или 2,3-ДФГ) — это органофосфат, образующийся в эритроцитах во время гликолиза , и является сопряженным основанием 2,3-бисфосфоглицериновой кислоты . Выработка 2,3-БФГ, вероятно, является важным адаптивным механизмом, поскольку выработка увеличивается при нескольких состояниях при сниженной доступности O2 в периферических тканях , таких как гипоксемия , хронические заболевания легких, анемия и застойная сердечная недостаточность , среди прочих, которые требуют более легкой выгрузки кислорода в периферических тканях. Высокие уровни 2,3-БФГ сдвигают кривую вправо (как в детстве), в то время как низкие уровни 2,3-БФГ вызывают сдвиг влево, наблюдаемый при таких состояниях, как септический шок и гипофосфатемия . [4] При отсутствии 2,3-БФГ сродство гемоглобина к кислороду увеличивается. 2,3-БФГ действует как гетероаллостерический эффектор гемоглобина, снижая сродство гемоглобина к кислороду, связываясь преимущественно с дезоксигемоглобином. Повышенная концентрация БФГ в эритроцитах способствует образованию состояния T (напряженного или напряженного), низкоаффинного состояния гемоглобина, и поэтому кривая связывания кислорода сместится вправо.
Повышение температуры сдвигает кривую диссоциации кислорода вправо. Когда температура повышается, сохраняя постоянную концентрацию кислорода, насыщение кислородом уменьшается, поскольку связь между кислородом и железом денатурируется. Кроме того, с повышением температуры парциальное давление кислорода также увеличивается. Таким образом, будет меньшее количество гемоглобина, насыщенного при той же концентрации кислорода, но при более высоком парциальном давлении кислорода. Таким образом, любая точка на кривой сместится вправо (из-за повышенного парциального давления кислорода) и вниз (из-за ослабленной связи), отсюда и сдвиг кривой вправо. [8]
Гемоглобин связывается с оксидом углерода в 210 раз легче, чем с кислородом. [4] Из-за этого более высокого сродства гемоглобина к оксиду углерода, чем к кислороду, оксид углерода является весьма успешным конкурентом, который вытесняет кислород даже при ничтожно малых парциальных давлениях. Реакция HbO 2 + CO → HbCO + O 2 почти необратимо вытесняет молекулы кислорода, образуя карбоксигемоглобин ; связывание оксида углерода с железным центром гемоглобина намного сильнее, чем у кислорода, и место связывания остается заблокированным на оставшуюся часть жизненного цикла этого пораженного эритроцита. [9] При повышенном уровне оксида углерода человек может страдать от тяжелой тканевой гипоксии , сохраняя при этом нормальное pO 2, поскольку карбоксигемоглобин не переносит кислород к тканям.
Метгемоглобинемия — это форма аномального гемоглобина, при которой центр железа окисляется из состояния окисления железа +2 (нормальная форма, которая при связывании с кислородом переходит в состояние железа) в состояние железа +3 . Это вызывает сдвиг влево на кривой диссоциации кислорода гемоглобина, так как любой остаточный гем с оксигенированным железом железа (состояние +2) не может выгрузить свой связанный кислород в ткани (потому что железо 3+ ухудшает кооперативность гемоглобина), тем самым увеличивая его сродство к кислороду. Однако метгемоглобин имеет повышенное сродство к цианиду и поэтому полезен при лечении отравления цианидом . В случаях случайного проглатывания можно использовать введение нитрита ( например, амилнитрита ) для преднамеренного окисления гемоглобина и повышения уровня метгемоглобина, восстанавливая функционирование цитохромоксидазы . Нитрит также действует как вазодилататор , способствуя снабжению клеток кислородом, а добавление соли железа обеспечивает конкурентное связывание свободного цианида в виде биохимически инертного иона гексацианоферрата(III) , [Fe(CN) 6 ] 3− . Альтернативный подход включает введение тиосульфата , тем самым преобразуя цианид в тиоцианат , SCN − , который выводится через почки. Метгемоглобин также образуется в небольших количествах, когда диссоциация оксигемоглобина приводит к образованию метгемоглобина и супероксида , O 2 − , вместо обычных продуктов. Супероксид является свободным радикалом и вызывает биохимические повреждения, но нейтрализуется под действием фермента супероксиддисмутазы .
Мио-инозитол триспирофосфат (ITPP), также известный как OXY111A, является инозитол фосфатом , который вызывает сдвиг вправо кривой диссоциации кислорода и гемоглобина посредством аллостерической модуляции гемоглобина в эритроцитах. Это экспериментальный препарат, предназначенный для снижения тканевой гипоксии . Эффекты, по-видимому, длятся примерно столько же, сколько затронутые эритроциты остаются в кровотоке.
Фетальный гемоглобин (HbF) структурно отличается от нормального взрослого гемоглобина (HbA), что дает HbF более высокое сродство к кислороду, чем HbA. HbF состоит из двух альфа- и двух гамма-цепей, тогда как HbA состоит из двух альфа- и двух бета-цепей. Кривая диссоциации плода смещена влево относительно кривой для нормального взрослого из-за этих структурных различий:
В гемоглобине взрослого человека связывание 2,3-бисфосфоглицерата (2,3-БФГ) происходит в первую очередь с бета-цепями, предотвращая связывание кислорода с гемоглобином. Это связывание имеет решающее значение для стабилизации дезоксигенированного состояния гемоглобина, способствуя эффективному высвобождению кислорода в ткани организма.
В фетальном гемоглобине, который имеет гамма-цепь вместо бета-цепи, взаимодействие с 2,3-БФГ отличается, поскольку 2,3-БФГ не связывается с гамма-цепью, поскольку имеет низкое или нулевое сродство к гамма-цепи. Это различие способствует тому, что фетальный гемоглобин имеет более высокое сродство к кислороду.
Обычно артериальное давление кислорода плода ниже, чем артериальное давление кислорода взрослого человека. Следовательно, требуется более высокое сродство к связыванию кислорода при более низких уровнях парциального давления у плода, чтобы обеспечить диффузию кислорода через плаценту . В плаценте образуется более высокая концентрация 2,3-БФГ , и 2,3-БФГ легко связывается с бета-цепями, а не с альфа-цепями. В результате 2,3-БФГ сильнее связывается с гемоглобином взрослого человека, заставляя HbA выделять больше кислорода для поглощения плодом, чей HbF не подвержен влиянию 2,3-БФГ. [10] Затем HbF доставляет этот связанный кислород в ткани с еще более низким парциальным давлением, где он может быть выделен.
