2,3-бисфосфоглицериновая кислота ( сопряженное основание 2,3-бисфосфоглицерат ) ( 2,3-БФГ ), также известная как 2,3-дифосфоглицериновая кислота (сопряженное основание 2,3-дифосфоглицерат ) ( 2,3-ДФГ ), представляет собой трехуглеродный изомер промежуточного гликолитического действия 1,3-бисфосфоглицериновой кислоты (1,3-БФГ).
D -2,3-BPG присутствует в красных кровяных клетках человека (эритроцитах ) в концентрации примерно 5 ммоль/л. Он связывается с большим сродством к дезоксигенированному гемоглобину (например, когда эритроцит находится вблизи дышащей ткани), чем к оксигенированному гемоглобину (например, в легких) из-за конформационных различий: 2,3-БФГ (с предполагаемым размером около 9 Å ) подходит для дезоксигенированной конформации гемоглобина (с карманом 11 Ангстрем), но не так хорошо для оксигенированной конформации (5 Ангстрем). Он взаимодействует с дезоксигенированными бета-субъединицами гемоглобина, снижает сродство к кислороду и аллостерически способствует высвобождению оставшихся молекул кислорода, связанных с гемоглобином. Таким образом, он усиливает способность эритроцитов выделять кислород вблизи тканей, которые в нем больше всего нуждаются. Таким образом, 2,3-БФГ является аллостерическим эффектором .
Его функция была открыта в 1967 году Рейнхольдом Бенешем и Рут Бенеш . [1]
2,3-БФГ образуется из 1,3-БФГ под действием фермента БПГ-мутазы . Затем он может расщепляться 2,3-БФГ-фосфатазой с образованием 3-фосфоглицерата . Таким образом, его синтез и распад представляют собой обход стадии гликолиза с чистыми расходами в размере одного АТФ на молекулу 2,3-БФГ, образующегося при расщеплении высокоэнергетической карбоксильно-фосфатной смешанной ангидридной связи бисфосфоглицератмутазой.
Нормальный гликолитический путь генерирует 1,3-БФГ, который может дефосфорилироваться фосфоглицераткиназой (PGK), образуя АТФ, или может быть переключен на путь Люберинга-Рапопорта , где бисфосфоглицератмутаза катализирует перенос фосфорильной группы от C1 к C2 1,3-БПГ, дающий 2,3-БПГ. 2,3-БФГ, наиболее концентрированный органофосфат в эритроцитах, под действием бисфосфоглицератфосфатазы образует 3-ФГ . Концентрация 2,3-БФГ изменяется пропорционально [H+].
Существует тонкий баланс между необходимостью генерировать АТФ для удовлетворения энергетических потребностей клеточного метаболизма и необходимостью поддерживать соответствующий статус оксигенации/дезоксигенации гемоглобина. Этот баланс поддерживается за счет изомеризации 1,3-БФГ в 2,3-БФГ, что усиливает дезоксигенацию гемоглобина.
Когда 2,3-БФГ связывается с дезоксигемоглобином, он стабилизирует состояние низкого сродства к кислороду (Т-состояние) переносчика кислорода. Он аккуратно вписывается в полость дезокси-конформации, используя молекулярную симметрию и положительную полярность путем образования солевых мостиков с остатками лизина и гистидина в β-субъединицах гемоглобина . Состояние R, в котором кислород связан с гемовой группой, имеет другую конформацию и не допускает такого взаимодействия.
Сам по себе гемоглобин имеет сигмовидную кинетику. Избирательно связываясь с дезоксигемоглобином, 2,3-БФГ стабилизирует конформацию Т-состояния, затрудняя связывание кислорода с гемоглобином и повышая вероятность его высвобождения в соседние ткани. 2,3-БФГ является частью петли обратной связи , которая может помочь предотвратить тканевую гипоксию в условиях, когда она наиболее вероятна. Условия низкой концентрации кислорода в тканях, такие как большая высота над уровнем моря (уровни 2,3-БФГ выше у тех, кто акклиматизировался к большой высоте), обструкция дыхательных путей или застойная сердечная недостаточность , будут иметь тенденцию вызывать выработку эритроцитами большего количества 2,3-БФГ, поскольку изменения pH и кислород модулируют ферменты, которые его производят и разлагают. [2] Накопление 2,3-БФГ снижает сродство гемоглобина к кислороду. В конечном счете, этот механизм увеличивает высвобождение кислорода из эритроцитов в тех случаях, когда это необходимо больше всего. Это высвобождение усиливается эффектом Бора , при котором сродство гемоглобина к кислороду также снижается из-за более низкого pH и высокой концентрации углекислого газа . В тканях с высокими энергетическими потребностями быстро расходуется кислород, что увеличивает концентрацию Н + и углекислого газа. Благодаря эффекту Бора гемоглобин вынужден выделять больше кислорода для снабжения клеток, которые в нем нуждаются. Напротив, 2,3-БФГ не оказывает влияния на родственное соединение миоглобин (требуется ссылка).
У беременных наблюдается увеличение внутриклеточного 2,3-БПГ на 30%. Это снижает сродство материнского гемоглобина к кислороду и, следовательно, позволяет передать больше кислорода плоду в маточные артерии матери. Плод имеет низкую чувствительность к 2,3-БФГ, поэтому его гемоглобин имеет более высокое сродство к кислороду. Таким образом, хотя рО2 в маточных артериях низкое, пупочная артерия плода (несущая деоксигенированную кровь) все равно может насыщаться кислородом от них.
Фетальный гемоглобин (HbF) проявляет низкое сродство к 2,3-БФГ, что приводит к более высокому сродству связывания с кислородом. Это повышенное сродство к связыванию кислорода по сравнению с аффинностью взрослого гемоглобина (HbA) связано с тем, что HbF имеет два димера α/γ в отличие от двух димеров α/β HbA. Положительные гистидиновые остатки β-субъединиц HbA, необходимые для формирования связывающего кармана 2,3-BPG, заменяются остатками серина в γ-субъединицах HbF. Таким образом, гистидин №143 теряется, поэтому 2,3-БФГ трудно связывается с гемоглобином плода, и он выглядит как чистый гемоглобин. Повышенное сродство связывания фетального гемоглобина по отношению к HbA облегчает прохождение кислорода через плацентарную мембрану от матери к плоду.
Различия между миоглобином (Mb), фетальным гемоглобином (Hb F), взрослым гемоглобином (Hb A)
Гипертиреоз
Исследование 2004 года проверило влияние гормона щитовидной железы на уровень 2,3-БФГ. В результате гипертиреоз модулирует in vivo содержание 2,3-БФГ в эритроцитах за счет изменения экспрессии фосфоглицератмутазы (PGM) и 2,3-БФГ-синтазы. Этот результат показывает, что повышение содержания 2,3-БФГ в эритроцитах, наблюдаемое при гипертиреозе, не зависит от каких-либо изменений скорости циркулирующего гемоглобина, а, по-видимому, является прямым следствием стимулирующего действия тироидных гормонов на гликолитический процесс эритроцитов. активность. [3]
Хроническая анемия
Эритроциты увеличивают внутриклеточную концентрацию 2,3-БФГ в пять раз в течение одного-двух часов у пациентов с хронической анемией, когда кислородная способность крови снижается. Это приводит к сдвигу кривой диссоциации кислорода вправо и увеличению высвобождения кислорода в тканях.
Хроническое респираторное заболевание с гипоксией
Недавно ученые обнаружили сходство между низкими уровнями 2,3-БПГ и возникновением высотного отека легких на больших высотах.
В исследовании 1998 года концентрация 2,3-БФГ в эритроцитах анализировалась во время процесса гемодиализа . Концентрацию 2,3-BPG выражали относительно концентрации тетрамера гемоглобина (Hb4) как соотношение 2,3-BPG/Hb4. С физиологической точки зрения можно ожидать, что повышение уровня 2,3-БФГ будет противодействовать гипоксии, которая часто наблюдается при этом процессе. Тем не менее, результаты показывают, что соотношение 2,3-BPG/Hb4 снизилось. Это связано с самой процедурой: считается, что механическое воздействие на эритроциты вызывает выход 2,3-БФГ, который затем удаляется с помощью гемодиализа. Концентрации кальция , фосфата , креатинина , мочевины и альбумина существенно не коррелировали с общим изменением соотношения 2,3-БФГ/Hb4. Однако соотношение, взятое непосредственно перед диализом, значительно и положительно коррелировало с общей еженедельной дозой эритропоэтина (основного гормона образования эритроцитов ), назначаемого пациентам. [4]