stringtranslate.com

3β-гидроксистероиддегидрогеназа

3β-Гидроксистероиддегидрогеназа/Δ 5-4 изомераза ( 3β-HSD ) ( EC 1.1.1.145) — фермент, катализирующий биосинтез стероида прогестерона из прегненолона , 17α - гидроксипрогестерона из 17α - гидроксипрегненолона и андростендиона из дегидроэпиандростерона (ДГЭА) в надпочечниках . Это единственный фермент в надпочечниковом пути синтеза кортикостероидов , который не является членом семейства цитохрома P450 . [1] Он также присутствует в других тканях, продуцирующих стероиды, включая яичник , яички и плаценту . У людей есть два изофермента 3β-HSD, кодируемые генами HSD3B1 и HSD3B2 .

3β-HSD также известна как дельта-Δ 5-4 -изомераза, которая катализирует окислительное превращение Δ 5 -3β- гидроксистероидов в Δ 4 -3-кето-конфигурацию и, следовательно, необходима для биосинтеза всех классов гормональных стероидов , а именно прогестерона , глюкокортикоидов , минералокортикоидов , андрогенов и эстрогенов . [2]

Комплекс 3β-HSD отвечает за превращение:

Реакция

3β-HSD принадлежит к семейству оксидоредуктаз , а именно, тех, которые действуют на группу CH-OH с NAD + или NADP + в качестве акцептора. Этот фермент участвует в метаболизме C21-стероидных гормонов, а также в метаболизме андрогенов и эстрогенов.

3β-HSD катализ|катализирует химическую реакцию :

3β-гидрокси-Δ 5 -стероид + НАД + ⇌ 3-оксо-Δ 5 -стероид + НАДН + Н +

Таким образом, двумя субстратами этого фермента являются 3β-гидрокси-Δ 5 -стероид и НАД + , тогда как его тремя продуктами являются 3-оксо-Δ 5 -стероид, НАДН и Н + .

Изоферменты

У людей экспрессируются два изофермента 3β-HSD, HSD3B1 (тип I) и HSD3B2 (тип II). [3] Изофермент типа I экспрессируется в плаценте и периферических тканях, тогда как изофермент типа II 3β-HSD экспрессируется в надпочечниках, яичниках и яичках.

Номенклатура

Систематическое название этого класса ферментов — 3β-гидрокси-Δ 5 -стероид:НАД + 3-оксидоредуктаза . Другие названия, которые обычно используются, включают:

Ингибиторы

3β-HSD сильно ингибируется азастеном , цианокетоном , эпостаном и трилостаном . [4] Медроксипрогестерона ацетат и медрогестон являются слабыми ингибиторами 3β-HSD, которые могут существенно ингибировать его при высоких дозировках.

Биосинтетический путь

  • Стероидогенез человека, реакции 3β-HSD показаны слева в зеленом поле.
    Стероидогенез человека , реакции 3β-HSD показаны слева в зеленом поле.
  • Путь биосинтеза кортикостероидов у крысы, показывающий реакцию, катализируемую 3β-HSD (вторая стрелка сверху).
    Путь биосинтеза кортикостероидов у крысы, показывающий реакцию, катализируемую 3β-HSD (вторая стрелка сверху).

Клиническое значение

Дефицит фермента типа II из-за мутаций в HSD3B2 является причиной редкой формы врожденной гиперплазии надпочечников . [5] Ни одно состояние человека пока не было связано с дефицитом фермента типа I. Его важность в выработке плацентарного прогестерона предполагает, что такая мутация будет эмбрионально летальной.

В коре надпочечников плода на ранней стадии отсутствует экспрессия фермента, поэтому минералокортикоиды (например, альдостерон ) и глюкокортикоиды (например, кортизол ) не могут быть синтезированы. Это важно, поскольку кортизол побуждает пневмоциты II типа легких синтезировать и секретировать легочный сурфактант ; без легочного сурфактанта для снижения поверхностного натяжения альвеол недоношенные новорожденные могут умереть от респираторного дистресс-синдрома новорожденных . Если роды неизбежны (например, из-за отслойки плаценты или преэклампсии / синдрома HELLP ), то можно вводить глюкокортикоиды (например, кортизол).

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Cravioto MD, Ulloa-Aguirre A, Bermudez JA, Herrera J, Lisker R, Mendez JP, Perez-Palacios G (август 1986 г.). «Новый унаследованный вариант синдрома дефицита 3 бета-гидроксистероиддегидрогеназы-изомеразы: доказательства существования двух изоферментов». J. Clin. Endocrinol. Metab . 63 (2): 360–7. doi :10.1210/jcem-63-2-360. PMID  3088022.
  2. ^ Lachance Y, Luu-The V, Labrie C, Simard J, Dumont M, de Launoit Y, Guérin S, Leblanc G, Labrie F (февраль 1992 г.). "Характеристика гена человеческой 3 бета-гидроксистероиддегидрогеназы/дельта-5-дельта-4-изомеразы и его экспрессия в клетках млекопитающих". J. Biol. Chem . 267 (5): 3551. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50764-5 . PMID  1737804.
  3. ^ Simard J, Ricketts ML, Gingras S, Soucy P, Feltus FA, Melner MH (июнь 2005 г.). «Молекулярная биология семейства генов 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы/дельта5-дельта4-изомеразы». Endocr. Rev. 26 ( 4): 525–82. doi : 10.1210/er.2002-0050 . PMID  15632317.
  4. ^ Cooke GM (апрель 1996 г.). «Дифференциальные эффекты трилостана и цианокетона на реакции 3 бета-гидроксистероиддегидрогеназы-изомеразы в путях биосинтеза андрогенов и 16-андростенов в яичках свиньи». J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 58 (1): 95–101. doi :10.1016/0960-0760(96)00002-7. PMID  8809191. S2CID  23048546.
  5. ^ Rhéaume E, Simard J, Morel Y, Mebarki F, Zachmann M, Forest MG, New MI, Labrie F (июль 1992 г.). «Врожденная гиперплазия надпочечников, вызванная точечными мутациями в гене бета-гидроксистероиддегидрогеназы II типа 3». Nat. Genet . 1 (4): 239–45. doi :10.1038/ng0792-239. PMID  1363812. S2CID  26468595.

Дальнейшее чтение