stringtranslate.com

P2X пуринорецептор

Рецепторы P2X , также семейство катионных каналов рецепторов P2X, управляемых АТФ , [1] — это семейство белков , состоящее из катионопроницаемых лиганд-управляемых ионных каналов , которые открываются в ответ на связывание внеклеточного аденозин-5'-трифосфата (АТФ). Они принадлежат к более крупному семейству рецепторов, известному как суперсемейство ENaC/P2X. [1] Рецепторы ENaC и P2X имеют схожую трехмерную структуру и являются гомологичными. [2] Рецепторы P2X присутствуют в самых разных организмах, включая человека , мышь , крысу , кролика , курицу , данио-рерио , лягушку-быка , двуустку и амебу . [3]

Рисунок 2. Кристаллическая структура канала рецептора P2X 4 данио-рерио (deltaP2X4-B), если смотреть сбоку (слева), снаружи (справа вверху) и внутриклеточно (справа внизу) ( PDB : 3I5D )

Физиологические роли

Рецепторы P2X участвуют в различных физиологических процессах, [3] [4], включая:

Распределение в тканях

Рецепторы P2X экспрессируются в клетках из самых разных тканей животных . На пресинаптических и постсинаптических нервных окончаниях и глиальных клетках по всей центральной , периферической и автономной нервной системе было показано, что рецепторы P2X модулируют синаптическую передачу . [3] [12] Кроме того, рецепторы P2X способны инициировать сокращение в клетках сердечной мышцы , скелетных мышц и различных гладкомышечных тканях, включая сосудистую сеть , семявыносящие протоки и мочевой пузырь . Рецепторы P2X также экспрессируются на лейкоцитах , включая лимфоциты и макрофаги, и присутствуют на тромбоцитах крови . Существует некоторая степень специфичности подтипа относительно того, какие подтипы рецепторов P2X экспрессируются на определенных типах клеток, при этом рецепторы P2X 1 особенно заметны в гладкомышечных клетках, а P2X 2 широко распространены по всей автономной нервной системе. Однако такие тенденции очень общие, и существует значительное совпадение в распределении субъединиц, при этом большинство типов клеток экспрессируют более одной субъединицы. Например, субъединицы P2X 2 и P2X 3 обычно обнаруживаются совместно экспрессированными в сенсорных нейронах , где они часто объединяются в функциональные рецепторы P2X 2/3 .

Основная структура и номенклатура

На сегодняшний день идентифицировано семь отдельных генов, кодирующих субъединицы P2X, и названы они от P2X 1 до P2X 7 на основании их фармакологических свойств. [3] [13]

Белки рецепторов P2X довольно похожи по последовательности (>35% идентичности), но они обладают 380-1000 аминоацильных остатков на субъединицу с вариабельностью по длине. Все субъединицы имеют общую топологию, обладая двумя трансмембранными доменами (один около 30-50 остатков от их N-концов, другой около остатков 320-340), большой внеклеточной петлей и внутриклеточными карбоксильными и аминоконцами (рисунок 1) [3] Внеклеточные рецепторные домены между этими двумя сегментами (около 270 остатков) хорошо консервативны с несколькими консервативными глицильными остатками и 10 консервативными цистеиловыми остатками. Аминоконцы содержат консенсусный сайт для фосфорилирования протеинкиназы C , что указывает на то, что состояние фосфорилирования субъединиц P2X может быть вовлечено в функционирование рецептора. [14] Кроме того, существует большая вариабельность (от 25 до 240 остатков) в C-концах, что указывает на то, что они могут отвечать за специфические свойства субъединиц. [15]

Вообще говоря, большинство субъединиц могут образовывать функциональные гомомерные или гетеромерные рецепторы. [16] Номенклатура рецепторов диктует, что наименование определяется составляющими субъединицами; например, гомомерный рецептор P2X, состоящий только из субъединиц P2X 1, называется рецептором P2X 1 , а гетеромерный рецептор, содержащий субъединицы P2X 2 и P2X 3, называется рецептором P2X 2/3 . Общее мнение таково, что P2X 6 не может образовывать функциональный гомомерный рецептор, а P2X 7 не может образовывать функциональный гетеромерный рецептор. [17] [18]

Топологически они напоминают эпителиальные белки Na + -каналов , обладая (a) N- и C-концами, локализованными внутриклеточно, (b) двумя предполагаемыми трансмембранными сегментами, (c) большим внеклеточным петлевым доменом и (d) многими консервативными внеклеточными цистеиловыми остатками. Каналы рецепторов P2X транспортируют небольшие одновалентные катионы, хотя некоторые также транспортируют Ca2 + . [19]

Данные ранних молекулярно-биологических и функциональных исследований убедительно указывают на то, что функциональный белок рецептора P2X представляет собой тример , в котором три пептидные субъединицы расположены вокруг ионно-проницаемой канальной поры. [20] Эта точка зрения была недавно подтверждена с помощью рентгеновской кристаллографии для разрешения трехмерной структуры рецептора P2X 4 данио-рерио [21] (рисунок 2). Эти результаты указывают на то, что второй трансмембранный домен каждой субъединицы выстилает ионно-проводящую пору и, следовательно, отвечает за пропуск канала . [22]

Связь между структурой и функцией рецепторов P2X стала предметом значительных исследований с использованием направленного мутагенеза и химерных каналов , и были идентифицированы ключевые белковые домены, отвечающие за регулирование связывания АТФ, проницаемости ионов, расширения пор и десенсибилизации. [23] [24]

Активация и открытие канала

Считается, что для активации рецептора P2X требуются три молекулы АТФ, что предполагает, что АТФ необходимо связаться с каждой из трех субъединиц, чтобы открыть пору канала, хотя недавние данные свидетельствуют о том, что АТФ связывается на трех интерфейсах субъединиц. [25] [26] Как только АТФ связывается с внеклеточной петлей рецептора P2X, он вызывает конформационное изменение в структуре ионного канала, что приводит к открытию ионно-проницаемой поры. Наиболее общепринятая теория открытия канала включает в себя вращение и разделение спиралей второго трансмембранного домена (TM), что позволяет катионам, таким как Na + и Ca 2+, получать доступ к ионно-проводящей поре через три боковых фенестрации над доменами TM. [27] [28] Вход катионов приводит к деполяризации клеточной мембраны и активации различных Ca 2+ -чувствительных внутриклеточных процессов. [29] [30] Время открытия канала зависит от субъединичного состава рецептора. Например, рецепторы P2X 1 и P2X 3 быстро десенсибилизируются (несколько сотен миллисекунд) при постоянном присутствии АТФ, тогда как канал рецептора P2X 2 остается открытым до тех пор, пока АТФ связан с ним.

Реакция переноса

Обобщенная транспортная реакция имеет вид:

Одновалентные катионы или Ca 2+ (выход) ⇌ одновалентные катионы или Ca 2+ (вход)

Фармакология

Фармакология данного рецептора P2X во многом определяется составом его субъединиц. [13] Различные субъединицы проявляют различную чувствительность к пуринергическим агонистам, таким как АТФ, α,β-meATP и BzATP; и антагонистам, таким как пиридоксальфосфат-6-азофенил-2',4'-дисульфоновая кислота (PPADS) и сурамин . [3] Неизменный интерес представляет тот факт, что некоторые рецепторы P2X (P2X 2 , P2X 4 , человеческий P2X 5 и P2X 7 ) проявляют множественные открытые состояния в ответ на АТФ, характеризующиеся зависящим от времени увеличением проницаемости крупных органических ионов, таких как N -метил- D -глюкамин (NMDG + ) и нуклеотидсвязывающих красителей, таких как пропидий иодид (YO-PRO-1). Является ли это изменение проницаемости следствием расширения поры канала рецептора P2X или открытия отдельной ионно-проницаемой поры, является предметом продолжающихся исследований. [3]

Синтез и торговля

Рецепторы P2X синтезируются в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме . После сложного гликозилирования в аппарате Гольджи они транспортируются к плазматической мембране, где стыковка достигается посредством специфических членов семейства белков SNARE . [16] Мотив YXXXK на С-конце является общим для всех субъединиц P2X и, по-видимому, важен для перемещения и стабилизации рецепторов P2X в мембране. [31] Удаление рецепторов P2X происходит посредством опосредованного клатрином эндоцитоза рецепторов в эндосомы , где они сортируются в пузырьки для деградации или переработки. [32]

Аллостерическая модуляция

Чувствительность рецепторов P2X к АТФ сильно модулируется изменениями внеклеточного pH и присутствием тяжелых металлов (например, цинка и кадмия). Например, чувствительность рецепторов P2X 1 , P2X 3 и P2X 4 к АТФ ослабевает, когда внеклеточный pH < 7, тогда как чувствительность рецепторов P2X 2 к АТФ значительно увеличивается. С другой стороны, цинк усиливает АТФ-зависимые токи через P2X 2 , P2X 3 и P2X 4 и ингибирует токи через P2X 1 . Аллостерическая модуляция рецепторов P2X pH и металлами, по-видимому, обеспечивается наличием боковых цепей гистидина во внеклеточном домене. [3] В отличие от других членов семейства рецепторов P2X, рецепторы P2X 4 также очень чувствительны к модуляции макроциклическим лактоном ивермектином . [33] Ивермектин усиливает АТФ-управляемые токи через рецепторы P2X 4 , увеличивая вероятность открытия канала в присутствии АТФ, что, по-видимому, происходит за счет взаимодействия с трансмембранными доменами изнутри липидного бислоя. [34]

Подсемейства

Белки человека, содержащие этот домен

P2RX1 ; P2RX2 ; P2RX3 ; P2RX4 ; P2RX5 ; P2RX7 ; P2RXL1 ; TAX1BP3

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab "Семейство катионных каналов рецепторов P2X с АТФ-управлением (рецепторы P2X)". Функциональная и филогенетическая классификация мембранных транспортных белков . Saier Lab. Group, UCSD и SDSC.
  2. ^ Chen JS, Reddy V, Chen JH, Shlykov MA, Zheng WH, Cho J, Yen MR, Saier MH (2011). «Филогенетическая характеристика суперсемейств транспортных белков: превосходство программ SuperfamilyTree над программами, основанными на множественных выравниваниях». J. Mol. Microbiol. Biotechnol . 21 (3–4): 83–96. doi :10.1159/000334611. PMC 3290041. PMID  22286036 . 
  3. ^ abcdefghij North RA (2002). «Молекулярная физиология рецепторов P2X». Physiological Reviews . 82 (4): 1013–1067. doi :10.1152/physrev.00015.2002. PMID  12270951.
  4. ^ Khakh BS, North RA (2006). «P2X рецепторы как сенсоры АТФ на поверхности клеток в норме и патологии». Nature . 442 (7102): 527–32. Bibcode :2006Natur.442..527K. doi :10.1038/nature04886. PMID  16885977. S2CID  4422150.
  5. ^ Vassort G (2001). «Аденозин 5'-трифосфат: агонист P2-пуринергических рецепторов в миокарде». Physiol. Rev. 81 ( 2): 767–806. doi :10.1152/physrev.2001.81.2.767. PMID  11274344.
  6. ^ Чиж BA, Иллес P (2001). «P2X рецепторы и ноцицепция». Pharmacol. Rev. 53 ( 4): 553–68. PMID  11734618.
  7. ^ Fowler CJ, Griffiths D, de Groat WC (2008). «Нейронный контроль мочеиспускания». Nat Rev Neurosci . 9 (6): 453–466. doi :10.1038/nrn2401. PMC 2897743 . PMID  18490916. 
  8. ^ Gachet C (2006). «Регуляция функций тромбоцитов рецепторами P2». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 46 : 277–300. doi :10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141207. PMID  16402906.
  9. ^ Wewers MD, Sarkar A (2009). "P2X7 рецептор и функция макрофагов". Purinergic Signalling . 5 (2): 189–195. doi :10.1007/s11302-009-9131-9. PMC 2686821. PMID  19214778 . 
  10. ^ Кавано А, Цукимото М, Ногучи Т, Хотта Н, Харада Х, Такеноучи Т, Китани Х, Кодзима С (2012). «Участие рецептора P2X4 в рецептор-зависимой гибели клеток мышиных макрофагов P2X7». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 419 (2): 374–380. дои : 10.1016/j.bbrc.2012.01.156. ПМИД  22349510.
  11. ^ Бернсток Г. (2013). «Введение в пуринергическую сигнализацию в мозге». Сигнализация глиомы . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Том 986. С. 1–12. doi :10.1007/978-94-007-4719-7_1. ISBN 978-94-007-4718-0. PMID  22879061.
  12. ^ Бернсток Г. (2000). «Рецепторы P2X в сенсорных нейронах». Br J Anaesth . 84 (4): 476–88. doi : 10.1093/oxfordjournals.bja.a013473 . PMID  10823099.
  13. ^ ab Gever JR, Cockayne DA, Dillon MP, Burnstock G, Ford AP (2006). «Фармакология каналов P2X». Pflügers Arch . 452 (5): 513–37. doi :10.1007/s00424-006-0070-9. PMID  16649055. S2CID  15837425.
  14. ^ Boué-Grabot E, Archambault V, Séguéla P (2000). «Сайт протеинкиназы C, высококонсервативный в субъединицах P2X, контролирует кинетику десенсибилизации каналов P2X(2) ATP-gated». Журнал биологической химии . 275 (14): 10190–10195. doi : 10.1074/jbc.275.14.10190 . PMID  10744703.
  15. ^ Surprenant A, North RA (2009). «Сигнализация на пуринергических рецепторах P2X». Annual Review of Physiology . 71 : 333–359. doi :10.1146/annurev.physiol.70.113006.100630. PMID  18851707.
  16. ^ ab Kaczmarek-Hájek K, Lörinczi E, Hausmann R, Nicke A (2012). «Молекулярные и функциональные свойства рецепторов P2X — недавний прогресс и сохраняющиеся проблемы». Purinergic Signalling . 8 (3): 375–417. doi :10.1007/s11302-012-9314-7. PMC 3360091. PMID  22547202 . 
  17. ^ Barrera NP, Ormond SJ, Henderson RM, Murrell-Lagnado RD, Edwardson JM (2005). «Визуализация с помощью атомно-силовой микроскопии демонстрирует, что рецепторы P2X2 являются тримерами, но субъединицы рецепторов P2X6 не олигомеризуются». Журнал биологической химии . 280 (11): 10759–10765. doi : 10.1074/jbc.M412265200 . PMID  15657042.
  18. ^ Torres GE, Egan TM, Voigt MM (1999). «Гетероолигомерная сборка субъединиц рецептора P2X. Существуют специфичности в отношении возможных партнеров». Журнал биологической химии . 274 (10): 6653–6659. doi : 10.1074/jbc.274.10.6653 . PMID  10037762.
  19. ^ US Lapsed 6498022, Медицинская школа Йельского университета, «Изолированные молекулы нуклеиновых кислот, кодирующие белки-переносчики карбоната человека, и их применение», передано Applera Corporation, Коннектикут. В этой статье используется текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .  Общественное достояние
  20. ^ Нике А., Боймерт Х.Г., Реттингер Дж., Эйхеле А., Ламбрехт Г., Мутшлер Э., Шмальцинг Г. (1998). «Рецепторы P2X1 и P2X3 образуют стабильные тримеры: новый структурный мотив лиганд-управляемых ионных каналов». ЭМБО Дж . 17 (11): 3016–28. дои : 10.1093/emboj/17.11.3016. ПМК 1170641 . ПМИД  9606184. 
  21. ^ Кавате Т, Мишель Дж. К., Бердсонг В. Т., Гуо Э. (2009). «Кристаллическая структура ионного канала P2X4, управляемого АТФ, в закрытом состоянии». Nature . 460 (7255): 592–598. Bibcode :2009Natur.460..592K. doi :10.1038/nature08198. PMC 2720809 . PMID  19641588. 
  22. ^ Мигита К, Хейнс ВР, Фойгт ММ, Эган ТМ (2001). «Полярные остатки второго трансмембранного домена влияют на проницаемость катионов АТФ-регулируемого рецептора P2X2». Журнал биологической химии . 276 (33): 30934–30941. doi : 10.1074/jbc.M103366200 . PMID  11402044.
  23. ^ Egan TM, Samways DS, Li Z (2006). «Биофизика рецепторов P2X». Pflügers Arch . 452 (5): 501–12. doi :10.1007/s00424-006-0078-1. PMID  16708237. S2CID  20394414.
  24. ^ Roberts JA, Vial C, Digby HR, Agboh KC, Wen H, Atterbury-Thomas A, Evans RJ (2006). «Молекулярные свойства рецепторов P2X». Pflügers Arch . 452 (5): 486–500. doi :10.1007/s00424-006-0073-6. PMID  16607539. S2CID  15079763.
  25. ^ Evans RJ (2008). «Ортостерические и аллостерические сайты связывания рецепторов P2X». Eur. Biophys. J . 38 (3): 319–27. doi : 10.1007/s00249-008-0275-2 . PMID  18247022.
  26. ^ Ding S, Sachs F (1999 ) . «Свойства одного канала пуриноцепторов P2X2». Журнал общей физиологии . 113 (5): 695–720. doi :10.1085/jgp.113.5.695. PMC 2222910. PMID  10228183. 
  27. ^ Cao L, Broomhead HE, Young MT, North RA (2009). «Полярные остатки во втором трансмембранном домене рецептора P2X2 крысы, которые влияют на спонтанное запирание, унитарную проводимость и выпрямление». Journal of Neuroscience . 29 (45): 14257–14264. doi :10.1523/JNEUROSCI.4403-09.2009. PMC 2804292 . PMID  19906973. 
  28. ^ Кавате Т., Робертсон Дж. Л., Ли М., Силберберг С. Д., Шварц К. Дж. (2011). «Путь доступа ионов к трансмембранной поре в каналах рецептора P2X». Журнал общей физиологии . 137 (6): 579–590. doi :10.1085/jgp.201010593. PMC 3105519. PMID 21624948  . 
  29. ^ Шигетоми Э., Като Ф. (2004). «Независимое от потенциала действия высвобождение глутамата при входе Ca2+ через пресинаптические рецепторы P2X вызывает постсинаптическую активацию в автономной сети ствола мозга». Журнал нейронауки . 24 (12): 3125–3135. doi : 10.1523 /JNEUROSCI.0090-04.2004. PMC 6729830. PMID  15044552. 
  30. ^ Кошимизу Т.А., Ван Гур Ф., Томич М., Вонг А.О., Таноуэ А., Цудзимото Г., Стоилкович СС (2000). «Характеристика передачи сигналов кальция с помощью пуринергических рецепторных каналов, экспрессируемых в возбудимых клетках». Молекулярная фармакология . 58 (5): 936–945. дои : 10.1124/моль.58.5.936. ПМИД  11040040.
  31. ^ Chaumont S, Jiang LH, Penna A, North RA, Rassendren F (2004). «Идентификация мотива трафика, вовлеченного в стабилизацию и поляризацию рецепторов P2X». Журнал биологической химии . 279 (28): 29628–29638. doi : 10.1074/jbc.M403940200 . PMID  15126501.
  32. ^ Royle SJ, Bobanović LK, Murrell-Lagnado RD (2002). «Идентификация неканонического эндоцитарного мотива на основе тирозина в ионотропном рецепторе». Журнал биологической химии . 277 (38): 35378–35385. doi : 10.1074/jbc.M204844200 . PMID  12105201.
  33. ^ Khakh BS, Proctor WR, Dunwiddie TV, Labarca C, Lester HA (1999). «Аллостерический контроль гейтинга и кинетики на каналах рецептора P2X(4)». J. Neurosci . 19 (17): 7289–99. doi :10.1523/JNEUROSCI.19-17-07289.1999. PMC 6782529 . PMID  10460235. 
  34. ^ Приел А., Зильберберг С.Д. (2004). «Механизм ивермектинового облегчения каналов рецепторов P2X4 человека». J. Gen. Physiol . 123 (3): 281–93. doi :10.1085/jgp.200308986. PMC 2217454. PMID 14769846  . 

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме P2X-пуринорецептор .

На момент редактирования эта статья использует контент из "1.A.7 ATP-gated P2X Receptor Cation Channel (P2X Receptor) Family" , который лицензирован таким образом, что позволяет повторное использование в соответствии с Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported License , но не в соответствии с GFDL . Все соответствующие условия должны быть соблюдены.