Амитраз (код разработки BTS27419 ) является несистемным акарицидом и инсектицидом [1] , а также был описан как средство от чесотки . Впервые он был синтезирован компанией Boots Co. в Англии в 1969 году. [2] Было обнаружено, что амитраз обладает репеллентным эффектом, действует как инсектицид , а также как синергист пестицидов . [3] Его эффективность прослеживается на альфа-адренергической агонистической активности , взаимодействии с рецепторами октопамина центральной нервной системы и ингибировании моноаминоксидаз и синтеза простагландинов . [4] Таким образом, он приводит к перевозбуждению и, как следствие, параличу и смерти у насекомых. Поскольку амитраз менее вреден для млекопитающих, амитраз среди многих других применений наиболее известен как инсектицид против заражения собак клещами или клещами. [1] Он также широко используется в пчеловодстве для борьбы с клещом Varroa destructor , хотя в последнее время появились сообщения о резистентности (вызванной чрезмерным использованием и использованием не по назначению). [ необходима ссылка ]
Амитраз особенно эффективен против клещей , [5] но он используется как пестицид во многих различных областях. Поэтому амитраз доступен во многих различных формах, таких как смачиваемый порошок, эмульгируемый концентрат, растворимый концентрат/жидкость и пропитанный ошейник (для собак). [6] Он характеризуется как репеллент от насекомых, инсектицид и синергист пестицидов . Вот свойства, которые делают его особенно полезным в качестве пестицида : [4]
Их можно проследить до механизмов действия, которые приводят к широкому спектру эффектов, включая прямую летальность , возбуждающе-отталкивающие поведенческие эффекты и химиостерилизацию для целевых видов. [7] Кроме того, он, как правило, наносит небольшой ущерб нецелевым видам, что является одним из преимуществ амитраза. Кроме того, амитраза особенно эффективен против насекомых, таких как паутинные клещи и клещи в их молодых и устойчивых формах. [7] В сельскохозяйственных целях амитраза в основном используют для борьбы с грушевой листоблошкой ( Cacopsylla pyricola ) на грушевых культурах Орегона, а также с белокрылками и клещами на хлопковых или грушевых культурах. [6] Он также применяется к семечковым фруктам, цитрусовым, хлопку, косточковым фруктам, кустарниковым фруктам, клубнике, хмелю, тыквенным, баклажанам, перцу, томатам и декоративным растениям для борьбы со всеми стадиями тетранихидных и эриофидных клещей, грушевыми медяницами, щитовками, мучнистыми червецами , белокрылками , тлями и яйцами, а также личинками первой стадии чешуекрылых . [1] Для применения амитраза могут использоваться различные методы, такие как струя воздуха и концентрированное распыление на грушах или наземная стрела и самолет на хлопке. [8] Территориальные различия в использовании амитраза зависят от вида клещей, которые заражают посевы/деревья и т. д., местной практики, а также количества и размера грушевых деревьев. Заражение, например, Tetranychus spp. требует более высоких норм амитраза. Принимая во внимание эти факторы, объемы применения амитраза были стандартизированы с точки зрения максимальной концентрации распыления и нормы внесения амитраза на гектар. [6]
Помимо применения в качестве пестицида для растений, амитраз также используется в качестве эктопаразитицида для крупного рогатого скота, коз, овец, свиней и собак. [1] В этих случаях он применяется исключительно наружно. [9] Он достигает особой эффективности против клещей (прежде всего Demodex canis ), но также действует против вшей , мух и всех стадий развития клещей . [1] [9] [10] В сочетании с дополнительными средствами его можно использовать также против заражения блохами. [9] [10] Для лечения собак амитраз выпускается в виде ошейника или в виде спрея или промывочного раствора и оказывает немедленное действие против заражения клещами, а также профилактическое действие. В некоторых странах эмульсии амитраза также применяются для лечения демодекоза у кошек или собак, чрезмерного заражения клещами семейства Demodicidae. [9] [10] Для лечения крупного рогатого скота, овец, коз и свиней амитраз доступен в виде спрея или промывочного раствора для лечения или профилактики заражения клещами, вшами, мухами и клещами. Таким образом, свиней и крупный рогатый скот следует опрыскивать, а овец и коз купать. [10] Другие виды животных — например, лошадей или чихуахуа — не следует лечить амитразом, поскольку могут возникнуть побочные эффекты. [9] [10]
Неблагоприятные эффекты у млекопитающих вызваны альфа-адренергической агонистической активностью амитраза. Симптомы могут включать низкое кровяное давление и пульс, гипотермию, летаргию, отсутствие аппетита, рвоту, повышенный уровень сахара в крови и проблемы с пищеварением. [9] [10] [11] Кроме того, у собак могут возникнуть раздражения кожи или слизистых оболочек в ответ на ошейник, содержащий амитраз. Это может привести к зуду, экземе, алопеции или конъюнктивиту . [9] [11]
В 2006 году Агентство по охране окружающей среды США ( USEPA ) пересмотрело классификацию амитраза на не поддающийся количественной оценке дескриптор «Предполагаемое доказательство канцерогенности », а в 2013 году определило, что количественная оценка риска с использованием нелинейного подхода для амитраза будет адекватно учитывать всю хроническую токсичность, включая канцерогенность, которая может возникнуть в результате воздействия амитраза и его метаболитов. [12] Случайное воздействие на мужчин больших количеств амитраза может привести к смерти из-за дыхательной недостаточности, в основном после перорального приема или вдыхания. В Турции в 1989 году был выявлен 41 случай смертельного отравления амитразом. [13] Наблюдаемая токсическая доза примерно у 50% этих пациентов составила 0,3–1,25 г 12,5%-ных составов амитраза и 0,5–2 г 20%-ных составов. Остальные пациенты принимали дозы до 10 г. [3] Другими часто встречающимися симптомами после массивной интоксикации амитразом являются угнетение ЦНС , угнетение дыхания , миоз , гипотермия , гипергликемия , потеря сознания, рвота и брадикардия . [3]
В случае передозировки амитраза у людей в качестве антидота можно использовать атипамезол или йохимбин , которые действуют как антагонисты α2. [3] [14] В первую очередь важно удалить пациента из зоны, загрязненной амитразом. При вдыхании амитраза пациенту следует сначала обеспечить защиту органов дыхания. Кроме того, пациенту следует обеспечить подачу 4 л кислорода в минуту. [3] [14] В случае отравления через кожу сначала следует снять загрязненную одежду. Пораженные участки необходимо промыть водой. Если амитраз попал в глаза, следует провести анестезию и тщательно промыть глаза. [3] [14] После приема амитраза внутрь важно дать пациенту выпить около 0,3 л воды, чтобы уменьшить раздражающее действие амитраза на пищевод. [14] Кроме того, важно максимально предотвратить рвоту у пациента, чтобы снизить риск дальнейшей аспирации амитраза. [14] После этого пациенту необходимо находиться под наблюдением не менее 24 часов, чтобы убедиться в отсутствии рецидива симптомов. [3]
С момента его открытия компанией Boots Co. в 1969 году были разработаны три основных пути синтеза амитраза, которые отличаются простотой и универсальностью. [7]
Путь 1: 2,4-ксилидин + триэтилортоформиат + метиламин (образование имина/образование амина): [17]
Один из первых заводов по производству амитраза использовал эту схему реакции (рисунок 1). [5] Поэтому реакции проводились в закрытом помещении для переработки неиспользованных реагентов. [5] Первым шагом этого пути является реакция анилина с триэтилортоформиатом . На названном заводе-изготовителе в качестве анилина использовался 2,4-ксилидин . [7] Реакция дает промежуточный формимидатный эфир. [5] [7] На следующем этапе добавляется метиламин , который соединяется с формимидатным эфиром, давая желаемый формамидин. [5] [7] По мере образования формамидинов этанол освобождается от химической реакции и перерабатывается. [5] Это, вероятно, наиболее подходящий метод синтеза амитраза, поскольку на этом втором этапе получается N ′ -2,4-диметил- N -метилформамидин. Свободные -NH-группы этих молекул реагируют друг с другом, в конечном итоге давая амитраз. [5] Последние этапы процесса производства включают кристаллизацию из изопропилового спирта , фильтрацию и сушку. Эти последние этапы должны выполняться обученным персоналом, который носит полную защитную одежду с дыхательным аппаратом с положительным давлением. [5] [7]
Путь 2: Замещенный формамид + анилин :
Первым шагом этого пути синтеза к N-арилформамидину как амитразу является реакция замещенного формамида , обычно диалкилформамида, с анилином . [6] Для получения амитраза можно использовать N-метилформамид и гидрохлорид 2,4-диметиланилина (рисунок 2). Эта реакция катализируется присутствием галогенидов кислот, таких как POCl 3 , SOCl 2 , COCl 2 , или арилсульфонилгалогенида, как п-толуолсульфонилхлорид (рисунок 2). [7] [18] Это дает промежуточное соединение, которое далее реагирует, поскольку его катализирует п-толуоловая кислота, с N, N'-[(метилимино)диметилидин]ди-2,4-ксилидином (амитразом). [18] В качестве альтернативы, анилин на первом этапе можно заменить арилформамидом. Кроме того, замена диалкилформамида на N -алкилпирролидон может быть использована для получения продуктов группы кленпирина из этой реакции. [7]
путь 3: арилизоцианат + формамид:
Для проведения этой реакции смесь подходящего арилизоцианата и формамида нагревают и отмечают выделение CO2 , получая желаемый формамидин.
Поскольку амитраз чаще всего используется в качестве пестицида , важно учитывать, что у животных и растений часто встречаются разные пути биотрансформации . Большинство видов животных, включая людей, могут быстро метаболизировать амитраз, образуя шесть метаболитов во время биотрансформации : N -метил- N ′ -(2,4-ксилил)формамид, Form-2'4'ксилидин, 4-N-метил-формидоил)амино-мета-толуиловую кислоту, 4-формамидо-мета-толуиловую кислоту, 4-ацетамидо-мета-толуиловую кислоту и 4-амино-мета-толуиловую кислоту. [19] [20] [21]
У крыс метаболический путь (рисунок 3) был исследован после перорального введения амитраза, меченого 14С , который, как было обнаружено, эффективно метаболизировался, расщеплялся и выводился с образованием четырех метаболитов в моче и шести в кале. [20] Метаболический путь или скорость не различались между полами.
Хорниш и Наппьер (1983) [ необходима полная цитата ] обнаружили, что метаболический путь после дермального введения следует тому же пути деградации, что и после перорального приема, поскольку исходное соединение, N-метил-N'-(2,4-ксилил)формамидин и форма-2',4'-ксилидид, были обнаружены в моче и крови также после дермального введения. [20] У людей N -метил- N- (2,4-ксилил)формамидин, форма-2',4'-ксилидид, 4-амино-мета-толуиловая кислота, 4-ацетамидомета-толуиловая и 4-формамидомета-толуиловая кислоты были также обнаружены в моче, что указывает на тот же или аналогичный метаболический путь. [21]
Как показано на рисунке 3, первым шагом является реакция гидролиза до N-метил-N'-(2,4-ксилил)-формамидина, который уже может выводиться с мочой, но все еще остается фармакологически активным. [20] [21] В зависимости от дозы количество этого метаболита в моче может варьироваться от 4% при низких дозах до 23%-38% при высоких дозах (например, в случае крыс: 1–100 мг на кг массы тела). [20] Поскольку он не выводится, он также может окисляться до 4-N-метил-формидоил)амино-мета-толуиловой кислоты, которая может далее окисляться до 4-формамидо-мета-толуиловой кислоты. [20] Форма-2,4-ксилидин образуется непосредственно путем гидролиза из амитраза или возникает из N-метил-N'-(2,4-ксилил)формамидина. [21] На этой ранней стадии биотрансформации N-метил-N'-(2,4-ксилил)формамидин и форма-2,4-ксилидин уже могут образовывать конъюгаты. [20] Но основным путем, следующим после образования формы-2,4-ксилидина, является окисление до 4-формамидометатолуиловой кислоты, которая далее метаболизируется до своего ацетилконъюгата, 4-ацетамидометатолуиловой кислоты или 4-аминометатолуиловой кислоты. [20] [21] 4-формамидометатолуиловая кислота и 4-ацетамидометатолуиловая кислота составляют 32% метаболитов, обнаруженных в моче, и обнаруживаются при любой введенной дозе. Поэтому они рассматриваются как два основных метаболита в пути амитраза. [20] Форма-2',4'-ксилидид и 4-амино-мета-толуиловая кислота составляют всего 2% от общего количества выделений. [20] У насекомых образуются различные метаболиты. Встречаются N-метил-N'-(2,4-ксилил)формамидин, форма-2,4-ксилидин и 4-амино-мета-толуиловая кислота, но, кроме того, было обнаружено несколько неидентифицированных метаболитов. [21]
В растениях биотрансформация амитраза протекает очень быстро. Преобладающими метаболитами, обнаруженными в этом веществе, являются N-(2,4-диметилфенил)-N'-метилформамидин (BST 27 271) и 2,4-диметилформанилид (BST 27 919). [8]
N-(2,4-диметилфенил)-N'-метилформамидин (BST 27 271), 2,4-диметилформанилид (BST 27 919) и N,N'-бис-диметилфенилформамидин (BTS 28 037) образуются в результате гидролиза амитраза. При этом N-(2,4-диметилфенил)-N'-метилформамидин (BST 27 271) встречается в больших количествах, чем 2,4-диметилформанилид (BST 27 919). N-(2,4-диметилфенил)-N'-метилформамидин (BST 27 271) может далее метаболизироваться до 2,4-диметилформанилида (BST 27 919) или 2,4-диметиланилина (BTS 24 868). [8]
N,N'-бис-диметилфенилформамидин (BTS 28 037) может трансформироваться в 2,4-диметилформанилид (BST 27 919) или напрямую реагировать с 2,4-диметиланилином (BTS 24 868), но точные механизмы этих биотрансформаций пока не известны. [8] Однако из 2,4-диметиланилина (BTS 24 868) и N,N'-бис-диметилфенилформамидина (BTS 28 037) было учтено менее 1%, что делает их второстепенными метаболитами по сравнению с N-(2,4-диметилфенил)-N'-метилформамидином (BST 27 271) и 2,4-диметилформанилидом (BST 27 919). [8] На рисунке 4 показан предполагаемый метаболический путь амитраза в растениях. [8]
Реакции гидролиза амитраза сильно зависят от pH окружающей среды. Несмотря на то, что амитраз подвергается реакциям гидролиза при любом pH, исследования спектрофотометрии , ВЭЖХ и ГХ-МС показали, что существуют различия, зависящие от pH, влияющие как на вид продуктов реакции, так и на скорость реакции. [1] [22] В основных условиях (pH>6) амитраз метаболизируется до 2,4-диметилфенилформамида. Затем следует гидролиз до 2,4-диметиланилина, который также выигрывает от основного pH. [1] [22] При очень кислом pH (pH<3) 2,4-диметиланилин был обнаружен как основной продукт распада. В менее кислых условиях (pH 3–6) в основном образуются N-(2,4-диметилфенил)-N ′ -метилформамидин и уже некоторое количество 2,4-диметилфенилформамида. [1]
Амитраз используется в качестве пестицида . Таким образом, воздействие амитраза на человека происходит в основном через вдыхание или контакт с кожей во время его использования или производства. [13] Токсические эффекты для человека после поглощения амитраза включают потерю сознания, рвоту, дыхательную недостаточность, миоз , гипотермию , брадикардию , гипергликемию и угнетение центральной нервной системы . [4]
Фармакологическая активность амитраза включает различные механизмы действия, приводящие к токсическим эффектам у людей и животных. Многие из этих эффектов и большинство эффектов у людей вызваны его альфа-адренергической агонистической активностью. [4] Кроме того, амитраз ингибирует синтез простагландинов , взаимодействует с октопаминовыми рецепторами центральной нервной системы и ингибирует моноаминоксидазы . [4]
Исследования на животных показали, что повреждения, вызванные отравлением амитразом, могут быть восстановлены даже после воздействия потенциально смертельной дозы . Это может означать, что эффекты амитраза обратимы или, по крайней мере, восстанавливаемы. [23] Когда отравление амитразом летально, смерть наступает из-за угнетения дыхания. [23]
Амитраз является центральным агонистом альфа-адренорецепторов. [13] Это означает, что он избирательно стимулирует альфа-адренорецепторы , которые являются метаботропными рецепторами, сопряженными с G-белком, на которые обычно воздействуют катехоламины . Стимуляция этих рецепторов в значительной степени является причиной нейротоксических и предсудорожных эффектов амитраза. [24] Ксилол, присутствующий в составах амитраза, дополнительно вызывает угнетение центральной нервной системы . [4] Адренергические рецепторы можно разделить на два подкласса: альфа1- и альфа2-адренорецепторы. Чтобы определить, взаимодействует ли амитраз с подклассом 1 или подклассом 2, мышам делали подкожные инъекции амитраза (0,3–3,0 мг/кг). [25] Следовательно, у сознательных мышей происходит дозозависимая задержка желудочно-кишечного транзита. Этот эффект может быть антагонизирован альфа2-адреноблокаторами, но введение других антагонистов не снижает депрессантного эффекта на желудочно-кишечный транзит. [25] Таким образом, предполагается, что вызванная амитразом задержка желудочно-кишечного транзита опосредована постсинаптическим альфа2-адренорецепторами и, по-видимому, не связана с активацией β-адренергических, дофаминергических , серотонинергических , гистаминергических , холинергических , ГАМКергических или опиоидных рецепторов . [25] Помимо нейротоксических эффектов, другие клинические эффекты, наблюдаемые при отравлении амитразом, связаны с альфа2-адренергической агонистической активностью. [3] Адренергические рецепторы присутствуют во многих различных клетках. Активация этих рецепторов агонистом, таким как амитраз, обычно вызывает симпатическую реакцию . Это приводит к учащению сердцебиения, расширению зрачков, повышению артериального давления и концентрации крови и энергии в скелетных мышцах. [13]
Считается, что механизм действия амитраза включает взаимодействие с нейромодулятором октопамином . [26] Это взаимодействие, вероятно, является причиной повышенной нервной активности клещей в ответ на амитраз. [26] [27] Обычная активация рецепторов может привести к изменению концентрации внутриклеточных вторичных мессенджеров, таких как циклические нуклеотиды циклический АМФ (цАМФ) и циклический ГМФ , инозитол-1,4,5-трифосфат и Ca 2+ . [28] Влияние на эту систему передачи сигнала может привести к различным событиям в зависимости от типа клеток. [28] Поскольку было обнаружено, что ген, кодирующий рецептор октопамина , экспрессируется с очень высокой скоростью в соматах мозга медоносной пчелы, предполагается, что он участвует в обработке сенсорных входов, выходов антеннальных моторов и функций мозга более высокого порядка. Взаимодействие амитраза и рецептора октопамина ограничивает эти нормальные функции рецептора октопамина . Поэтому он эффективен как инсекто-пестицид. [26] [28] Тем не менее, может возникнуть устойчивость к амитразу. Мутация может привести к рабочей версии рецептора октопамина , но с измененной целевой стороной пестицида. [26] Это, вероятно, относится к очень устойчивым штаммам бразильского и мексиканского клещей, которые имеют две замены нуклеотидов в гене, кодирующем рецептор октопамина, по сравнению с австралийскими штаммами. [26] Более глубокое понимание этих механизмов устойчивости поможет разработать более быстрые и точные диагностические инструменты для обнаружения устойчивости и направить разработку альтернативных акарицидов . [26]
In vitro был обнаружен эффект амитраза , ингибирующий моноаминоксидазу . [13] Моноаминоксидазы катализируют окислительное дезаминирование моноаминов и тем самым образуют флавопротеины и инактивируют нейротрансмиттеры . [29] Однако in vivo было отмечено, что только при высоких дозах амитраза или его основного метаболита N -2,4-диметилфенил- N -метилформамида происходит ингибирование моноаминоксидазы. [13] У собак было отмечено, что после введения такой дозы происходит повышение уровня глюкозы в плазме и подавление инсулина . [13]
Как и другие формамидины, амитраз подавляет синтез простагландина E2 из арахидоновой кислоты микросомами семенных пузырьков крупного рогатого скота. [30] В дозе от 5 до 80 мг/кг массы тела, вводимой внутрибрюшинно крысам, амитраз снижает лихорадку, вызванную дрожжами, и противодействует отеку задней лапы, вызванному каррагенином. [30] Некоторые из физиологических эффектов амитраза, вероятно, восходят к этой аспириноподобной активности и возникают из-за ингибирования синтеза простагландинов. [23]
{{cite web}}: CS1 maint: архивная копия как заголовок ( ссылка )