stringtranslate.com

Аполипопротеин L1

Аполипопротеин L1 — это белок , который у людей кодируется геном APOL1 . [ 3] [4] [5] [6] Для этого гена были обнаружены два варианта транскрипта, кодирующие две различные изоформы . [6]

Распространение видов

Этот ген обнаружен только у людей, африканских зеленых мартышек и горилл. [7] [8]

Структура

Ген, кодирующий белок APOL1, имеет длину 14 522 пар оснований и находится на человеческой хромосоме 22, на длинном плече в позиции 13.1 от пары оснований 36 253 070 до пары оснований 36 267 530. [4] [9]

Белок представляет собой белок из 398 аминокислот. Он состоит из 5 функциональных доменов:

Мутации

Недавно были идентифицированы два варианта кодирования, G1 и G2, имеющие отношение к фенотипам человека. G1 представляет собой пару из двух несинонимичных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в почти полном неравновесии сцепления. G2 представляет собой делецию в рамке считывания двух аминокислотных остатков, N388 и Y389. [10]

Функция

Аполипопротеин L1 (apoL1) является второстепенным аполипопротеиновым компонентом холестерина ЛПВП , который синтезируется в печени, а также во многих других тканях, включая поджелудочную железу, почки и мозг. APOL1 обнаружен в эндотелии сосудов, печени, сердце, легких, плаценте, [7] подоцитах, проксимальных канальцах и артериальных клетках. [11] Белок в секретируемой форме позволяет ему циркулировать в крови. Он образует комплекс, известный как трипаносомный литический фактор (TLF), [12] с частицами липопротеина высокой плотности 3 (HDL3), которые также содержат аполипопротеин A1 (APOA1) и связывающий гемоглобин, связанный с гаптоглобином белок (HPR). Белок APOL1 действует как основной литический компонент в этом комплексе. [12] После захвата трипаносомой комплекс транспортируется в кислые эндосомы, где белок APOL1 может встроиться в эндосомальную мембрану. Если эндосома затем возвращается в плазматическую мембрану, где она сталкивается с нейтральными условиями pH, APOL1 может образовывать катион-селективные каналы. [13]

APOL1 является членом семейства аполипопротеинов, которое также включает шесть других белков, и является членом генов bcl2, которые участвуют в аутофагической гибели клеток. Фактически, переизбыток APOL1 в клетке приводит к аутофагии. [14]

APOL1 может играть роль в воспалительном ответе. Провоспалительные цитокины интерферон-γ (IFN), фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и p53 могут усиливать экспрессию APOL1. [14]

APOL1 играет роль во врожденном иммунитете, защищая от инфекции Trypanosoma brucei , которая является паразитом, переносимым мухой цеце . Трипаносомы эндоцитируют секретируемую форму APOL1; APOL1 образует поры на лизосомальных мембранах трипаносом, что вызывает приток хлорида, отек лизосомы и лизис трипаносомы. [5] [15]

Клиническое значение

Африканский трипаносомоз (сонная болезнь)

Хотя его внутриклеточная функция не выяснена, apoL1, циркулирующий в плазме, обладает способностью убивать трипаносому Trypanosoma brucei , вызывающую сонную болезнь . Недавно было показано, что два варианта кодирующей последовательности в APOL1 связаны с заболеванием почек рецессивным образом, в то же время обеспечивая устойчивость к Trypanosoma brucei rhodesiense . [16] Эта устойчивость частично обусловлена ​​снижением связывания вариантов G1 и G2 APOL1 с фактором вирулентности T. b. rhodesiense , белком, ассоциированным с резистентностью сыворотки (SRA), в результате полиморфизмов C-конца . [17] Люди, у которых есть по крайней мере одна копия варианта G1 или G2, устойчивы к инфицированию трипаносомами, но люди, у которых есть две копии любого из вариантов, подвержены повышенному риску развития недиабетического заболевания почек.

Болезнь почек

Распределение вариантов, наиболее связанных с риском заболевания почек, было проанализировано в африканских популяциях и оказалось, что они более распространены в западных популяциях по сравнению с северо-восточными африканскими популяциями и отсутствуют в Эфиопии, [18] что согласуется с зарегистрированной защитой от форм заболеваний почек, которые, как известно, связаны с вариантами APOL1. [19] У народа йоруба в Нигерии (Западная Африка) распространенность аллелей риска G1 и G2 составляет 40% и 8% соответственно. [16] [20] Африканские страны с высокой частотой аллелей риска APOL1 также имеют большие популяции трипаносом, что позволяет предположить, что аллели риска подверглись положительному отбору в качестве защитного механизма. Существование этих вариантов обнаружено только на африканских хромосомах и существует у людей с недавним африканским происхождением (<10 000 лет).

Многие афроамериканцы являются потомками людей из стран Западной Африки и, следовательно, также имеют высокую распространенность аллелей риска APOL1, а также заболеваний почек, связанных с APOL1. Частота аллелей риска у афроамериканцев составляет более 30%. [16] Было показано, что существование этих аллелей увеличивает риск развития таких заболеваний, как фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), терминальная стадия почечной недостаточности, связанная с гипертонией (ТПН) и нефропатия, связанная с ВИЧ (ВИЧ-ассоциированная нефропатия ).

Распространенность аллелей риска у афроамериканцев с этими заболеваниями почек, показанная в недавних исследованиях, составляет 67% при HIVAN, 66% при FSGS и 47% при ESKD, связанной с гипертонией. [21] [22] Испаноязычные популяции, такие как доминиканцы и пуэрториканцы, демонстрируют смесь генетических влияний, которые включают африканское происхождение, что также приводит к распространенности вариантов APOL1. [23] Исследования также определили распространенность каждого отдельного аллеля в случаях FSGS.

Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС)

Распространенность аллеля риска G1 у афроамериканцев с FSGS составляет 52% и 18-23% у лиц без FSGS. Распространенность аллеля риска G2 у афроамериканцев с FSGS составляет 23% и 15% у лиц без FSGS. [16] [22] FSGS — это заболевание почек, которое поражает молодых людей, поэтому его последствия немного отличаются от последствий общей недиабетической ESKD. В недавнем исследовании средний возраст начала FSGS у афроамериканцев с 2, 1 и 0 аллелями риска APOL1 составил 32 года, 36 лет и 39 лет соответственно. Варианты APOL1 также имеют тенденцию к проявлению FSGS в относительно молодом возрасте; FSGS начинается в возрасте от 15 до 39 лет у 70% лиц с двумя аллелями риска APOL1 и у 42% лиц с 0 или 1 аллелями риска. [22]

Патогенез

Хотя наличие вариантов риска APOL1 увеличивает восприимчивость к недиабетическому заболеванию почек, не у всех людей, обладающих этими вариантами, развивается заболевание почек, что указывает на другой фактор, который может инициировать прогрессирование заболевания почек. [24] Аналогично у ВИЧ-положительных пациентов, хотя у большинства афроамериканских пациентов с HIVAN есть два аллеля риска APOL1, другие пока неизвестные факторы у хозяина, включая генетические варианты риска и факторы окружающей среды или вирусы, могут влиять на развитие этого расстройства у тех, у кого нет или есть один аллель риска APOL1. Kidney Int. 2012 Aug;82(3):338-43. У афроамериканской популяции общий пожизненный риск развития FSGS составляет 0,8%. Для тех, у кого нет аллелей риска, риск развития FSGS составляет 0,2%, 0,3% с 1 аллелем риска, 4,25% с 2 аллелями риска и 50% вероятность развития HIVAN для нелеченных ВИЧ-инфицированных лиц. [22]

Люди с этими аллельными вариантами, у которых развивается ТСП, начинают диализ в более раннем возрасте, чем пациенты с ТСП без аллелей риска. В среднем, люди с двумя аллелями риска начинают диализ примерно на 10 лет раньше, чем пациенты с ТСП без вариантов риска. [23] [25] Средний возраст начала диализа у афроамериканских пациентов с ТСП с двумя аллелями риска, одним аллелем риска или без аллелей риска составляет примерно 48 лет, 53 года и 58 лет соответственно. [23] [25] По сравнению с афроамериканскими пациентами с ТСП, латиноамериканские пациенты с ТСП с двумя вариантами риска APOL1 начинают диализ в более раннем возрасте, в 41 год.

Хотя возраст начала диализа более ранний при наличии одного аллеля риска, этот эффект наблюдается только у пациентов с вариантом G1. В исследовании ~96% пациентов с двумя аллелями риска начали диализ до 75 лет по сравнению с 94% для гетерозигот G1 и 84% для тех, у кого нет аллелей риска. [23]

Почки от доноров, содержащих два варианта APOL1, испытывают отторжение аллотрансплантата быстрее, чем доноры с 0 или 1 вариантом. [26] Реципиенты почек, которые имеют копии вариантов риска APOL1, но не получают почки от доноров с вариантами риска, не имеют сниженных показателей выживаемости донорских почек. [27] Эти наблюдения в совокупности предполагают, что генотип донора влияет только на выживаемость аллотрансплантата.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000100342 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ Duchateau PN, Pullinger CR, Orellana RE, Kunitake ST, Naya-Vigne J, O'Connor PM и др. (октябрь 1997 г.). «Аполипопротеин L, новый человеческий липопротеин высокой плотности аполипопротеин, экспрессируемый поджелудочной железой. Идентификация, клонирование, характеристика и распределение аполипопротеина L в плазме». Журнал биологической химии . 272 ​​(41): 25576–82. doi : 10.1074/jbc.272.41.25576 . PMID  9325276.
  4. ^ ab Page NM, Butlin DJ, Lomthaisong K, Lowry PJ (май 2001 г.). «Кластер генов человеческого аполипопротеина L: идентификация, классификация и места распределения». Genomics . 74 (1): 71–8. doi :10.1006/geno.2001.6534. PMID  11374903.
  5. ^ ab Pérez-Morga D, Vanhollebeke B, Paturiaux-Hanocq F, Nolan DP, Lins L, Homblé F, et al. (Июль 2005 г.). «Аполипопротеин LI способствует лизису трипаносом, образуя поры в лизосомальных мембранах». Science . 309 (5733): 469–72. Bibcode :2005Sci...309..469P. doi :10.1126/science.1114566. PMID  16020735. S2CID  33189804.
  6. ^ ab "Ген Энтреза: аполипопротеин L APOL1, 1".
  7. ^ ab Monajemi H, Fontijn RD, Pannekoek H, Horrevoets AJ (апрель 2002 г.). «Кластер генов аполипопротеина L возник недавно в ходе эволюции и экспрессируется в сосудистой ткани человека». Genomics . 79 (4): 539–46. doi :10.1006/geno.2002.6729. PMID  11944986.
  8. ^ Poelvoorde P, Vanhamme L, Van Den Abbeele J, Switzer WM, Pays E (март 2004 г.). «Распределение аполипопротеина LI и литической активности трипаносом среди сывороток приматов». Молекулярная и биохимическая паразитология . 134 (1): 155–7. doi :10.1016/j.molbiopara.2003.11.006. PMID  14747153.
  9. ^ Duchateau PN, Pullinger CR, Cho MH, Eng C, Kane JP (апрель 2001 г.). «Семейство генов аполипопротеина L: тканеспецифическая экспрессия, сплайсинг, промоторные области; открытие нового гена». Journal of Lipid Research . 42 (4): 620–30. doi : 10.1016/S0022-2275(20)31171-8 . PMID  11290834.
  10. ^ Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI и др. (август 2010 г.). «Связь трипанолитических вариантов ApoL1 с заболеванием почек у афроамериканцев». Science . 329 (5993): 841–845. Bibcode :2010Sci...329..841G. doi :10.1126/science.1193032. PMC 2980843 . PMID  20647424. 
  11. ^ Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Ganesan S, Bruggeman LA, Sedor JR (ноябрь 2011 г.). «Локализация APOL1 в нормальной почке и при недиабетическом заболевании почек». Журнал Американского общества нефрологии . 22 (11): 2119–28. doi :10.1681/ASN.2011010069. PMC 3231786. PMID  21997392 . 
  12. ^ ab Raper J, Fung R, Ghiso J, Nussenzweig V, Tomlinson S (апрель 1999 г.). «Характеристика нового трипаносомного литического фактора из сыворотки человека». Инфекция и иммунитет . 67 (4): 1910–6. doi :10.1128/IAI.67.4.1910-1916.1999. PMC 96545. PMID  10085035 . 
  13. ^ Томсон Р., Финкельштейн А. (март 2015 г.). «Трипанолитический фактор человека APOL1 образует pH-зависимые катион-селективные каналы в плоских липидных бислоях: связь с лизисом трипаносом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (9): 2894–9. Bibcode : 2015PNAS..112.2894T. doi : 10.1073/pnas.1421953112 . PMC 4352821. PMID  25730870 . 
  14. ^ ab Wan G, Zhaorigetu S, Liu Z, Kaini R, Jiang Z, Hu CA (август 2008 г.). «Аполипопротеин L1, новый белок, связывающий только липиды с доменом гомологии Bcl-2 3, индуцирует аутофагическую смерть клеток». Журнал биологической химии . 283 (31): 21540–9. doi : 10.1074/jbc.M800214200 . PMC 2490785 . PMID  18505729. 
  15. ^ Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, et al. (март 2003 г.). «Аполипопротеин LI — литический фактор трипаносом сыворотки человека». Nature . 422 (6927): 83–7. Bibcode :2003Natur.422...83V. doi :10.1038/nature01461. PMID  12621437. S2CID  4310920.
  16. ^ abcd Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI и др. (август 2010 г.). «Связь трипанолитических вариантов ApoL1 с заболеванием почек у афроамериканцев». Science . 329 (5993): 841–845. Bibcode :2010Sci...329..841G. doi :10.1126/science.1193032. PMC 2980843 . PMID  20647424. 
  17. ^ Томсон Р., Дженовезе Г., Кэнон С., Ковачич Д., Хиггинс М.К., Кэррингтон М. и др. (май 2014 г.). «Эволюция трипанолитического фактора приматов APOL1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (20): E2130–E2139. Bibcode : 2014PNAS..111E2130T. doi : 10.1073/pnas.1400699111 . PMC 4034216. PMID  24808134 . 
  18. ^ Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A и др. (сентябрь 2010 г.). «Миссенс-мутации в гене APOL1 тесно связаны с риском терминальной стадии заболевания почек, ранее приписываемого гену MYH9». Human Genetics . 128 (3): 345–50. doi :10.1007/s00439-010-0861-0. PMC 2921485 . PMID  20635188. 
  19. ^ Behar DM, Shlush LI, Maor C, Lorber M, Skorecki K (январь 2006 г.). «Отсутствие ВИЧ-ассоциированной нефропатии у эфиопов». American Journal of Kidney Diseases . 47 (1): 88–94. doi :10.1053/j.ajkd.2005.09.023. PMID  16377389.
  20. ^ Россет С., Цур С., Бехар Д.М., Вассер В.Г., Скорецкий К. (июнь 2011 г.). «Популяционная генетика хронической болезни почек: выводы из локуса MYH9-APOL1». Nature Reviews. Нефрология . 7 (6): 313–26. doi :10.1038/nrneph.2011.52. PMID  21537348. S2CID  23728209.
  21. ^ Freedman BI, Langefeld CD, Lu L, Divers J, Comeau ME, Kopp JB и др. (июнь 2011 г.). «Дифференциальные эффекты вариантов риска MYH9 и APOL1 на связь FRMD3 с диабетической ESRD у афроамериканцев». PLOS Genetics . 7 (6): e1002150. doi : 10.1371/journal.pgen.1002150 . PMC 3116917 . PMID  21698141. 
  22. ^ abcd Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P и др. (ноябрь 2011 г.). «Генетические варианты APOL1 при фокальном сегментарном гломерулосклерозе и ВИЧ-ассоциированной нефропатии». Журнал Американского общества нефрологии . 22 (11): 2129–37. doi :10.1681/ASN.2011040388. PMC 3231787. PMID  21997394 . 
  23. ^ abcd Tzur S, Rosset S, Skorecki K, Wasser WG (апрель 2012 г.). «Аллельные варианты APOL1 связаны с более ранним возрастом начала диализа и, следовательно, с увеличением продолжительности диализа у афроамериканцев и испаноязычных американцев с терминальной стадией недиабетической болезни почек». Нефрология, диализ, трансплантация . 27 (4): 1498–505. doi : 10.1093/ndt/gfr796 . PMID  22357707.
  24. ^ Freedman BI, Langefeld CD, Turner J, Núñez M, High KP, Spainhour M и др. (октябрь 2012 г.). «Связь вариантов APOL1 с легким заболеванием почек у родственников первой степени родства афроамериканских пациентов с недиабетической терминальной стадией почечной недостаточности». Kidney International . 82 (7): 805–11. doi :10.1038/ki.2012.217. PMC 3443536 . PMID  22695330. 
  25. ^ ab Kanji Z, Powe CE, Wenger JB, Huang C, Ankers E, Sullivan DA и др. (ноябрь 2011 г.). «Генетическая вариация APOL1 ассоциируется с более молодым возрастом начала гемодиализа». Журнал Американского общества нефрологии . 22 (11): 2091–7. doi :10.1681/ASN.2010121234. PMC 3231784. PMID  21997398 . 
  26. ^ Reeves-Daniel AM, DePalma JA, Bleyer AJ, Rocco MV, Murea M, Adams PL и др. (май 2011 г.). «Ген APOL1 и выживаемость аллотрансплантата после трансплантации почки». American Journal of Transplantation . 11 (5): 1025–30. doi :10.1111/j.1600-6143.2011.03513.x. PMC 3083491. PMID  21486385 . 
  27. ^ Lee BT, Kumar V, Williams TA, Abdi R, Bernhardy A, Dyer C и др. (июль 2012 г.). «Генотип APOL1 афроамериканских реципиентов почечного трансплантата не влияет на 5-летнюю выживаемость аллотрансплантата». American Journal of Transplantation . 12 (7): 1924–8. doi :10.1111/j.1600-6143.2012.04033.x. PMC 3387301. PMID  22487534 . 

Внешние ссылки

Дальнейшее чтение