Билиарная атрезия , также известная как внепеченочная дуктопения и прогрессирующая облитерирующая холангиопатия , представляет собой детское заболевание печени, при котором один или несколько желчных протоков аномально сужены, заблокированы или отсутствуют. Оно может быть врожденным или приобретенным . Заболеваемость этого заболевания составляет один из 10 000–15 000 живорождений в Соединенных Штатах [ 2] и распространенность одного из 16 700 на Британских островах . [3] [4] Билиарная атрезия наиболее распространена в Восточной Азии , с частотой один на 5000.
Доказано, что причиной атрезии желчных путей у египетских детей является холангиопатия, вызванная афлатоксином , приобретенная внутриутробно у детей с дефицитом глутатион-S-трансферазы M1 . Фенотип билиарной атрезии, вызванный врожденным афлатоксикозом у новорожденных с дефицитом GST M1, называется болезнью Котба. [5] Синдромальная билиарная атрезия (например, билиарная атрезия селезенки (BASM)) связана с определенными генами (например, поликистоз почек 1 Like 1 - PKD1L1 [6] ), и у некоторых младенцев изолированная билиарная атрезия может возникнуть в результате аутоиммунная воспалительная реакция, возможно , вследствие вирусной инфекции печени вскоре после рождения. [7] Было показано, что у животных растительные токсины вызывают атрезию желчных путей. [8] Единственными эффективными методами лечения [9] являются такие операции, как процедура Касаи и трансплантация печени . [10]
Первоначально симптомы билиарной атрезии неотличимы от симптомов неонатальной желтухи , обычно безвредного состояния, часто наблюдаемого у младенцев. Однако у младенцев с билиарной атрезией развивается прогрессирующая конъюгированная желтуха, бледно-белый стул и темная моча. Некоторые дети не развиваются нормально из-за определенной степени мальабсорбции жиров и жирорастворимых витаминов (например, витамина К). Это может вызвать склонность к кровотечениям. Со временем, обычно через 2 месяца, развивается цирроз печени с портальной гипертензией . Если не лечить билиарную атрезию, это может привести к печеночной недостаточности . Однако, в отличие от других форм желтухи , холестаз, связанный с билиарной атрезией, в большинстве случаев не приводит к ядерной желтухе — форме поражения головного мозга, возникающей в результате дисфункции печени. Это связано с тем, что при билиарной атрезии печень, хотя и поражена, все еще способна конъюгировать билирубин , а конъюгированный билирубин не может преодолевать гематоэнцефалический барьер. [ нужна цитата ]
Причина атрезии желчных путей у большинства младенцев до конца не изучена, и вполне возможно, что роль может играть ряд факторов, особенно ротавирусная инфекция матери во время беременности и последующая передача вируса ребенку, приводящая к инфицированию эпителия желчных путей. и последующий окклюзионный фиброз может иметь важное значение в этом отношении. [11] Некоторые случаи могут быть связаны и с инфицированием другими вирусами (включая COVID-19 ), например, предполагается заражение гепатотропным вирусом реовирусом 3 [12] , а также врожденная цитомегаловирусная инфекция [13] . Кроме того, в некоторых случаях аутоиммунные процессы могут способствовать патогенезу. [14] Однако в отношении этих альтернативных причин экспериментальные данные остаются довольно слабыми. [15]
Связь между билиарной атрезией и геном ADD3 была впервые обнаружена в китайской популяции посредством полногеномного исследования ассоциации и подтверждена у тайских азиатов и представителей европеоидной расы. Сообщалось о возможной связи с делецией гена GPC1 , который кодирует глипикан-1- гепарансульфат- протеогликан. [16] Этот ген расположен на длинном плече хромосомы 2 (2q37) и участвует в регуляции воспаления, а также в гене Hedgehog . [ нужна цитата ]
Было обнаружено, что египетские младенцы с билиарной атрезией имели нулевой генотип GSTM1, в то время как все их матери были гетерозиготны по GSTM1 . Таким образом, эти дети могут быть защищены внутриутробно своей материнской системой детоксикации, однако после рождения они не могут справиться с детоксикацией афлатоксиновой нагрузки. [ нужна цитата ]
Некоторые случаи атрезии желчных путей могут быть результатом воздействия афлатоксина B1 и, в меньшей степени, афлатоксина B2 на поздних сроках беременности. Неповрежденная материнская детоксикация защищает ребенка во время внутриутробной жизни, однако после родов ребенок борется с афлатоксином в крови и печени. Более того, ребенок получает от мамы афлатоксин М 1 , так как афлатоксин М 1 является продуктом детоксикации афлатоксина В1. Это более мягкий токсин, вызывающий холангит у ребенка. [17]
Имеются единичные примеры билиарной атрезии у животных. Например, у ягнят, рожденных от овец, пасущихся на земле, зараженной сорняком ( красная крошка ), в определенное время развивалась атрезия желчных путей. Позже было обнаружено, что растения содержат токсин, который теперь называется билиатрезоном [18]. Продолжаются исследования, чтобы определить, существует ли связь между случаями атрезии желчных путей у человека и токсинами, такими как билиатрезон. Есть некоторые признаки того, что метаболит некоторых кишечных бактерий человека может быть похож на билиатрезон. [19]
Существует три основных типа внепеченочной билиарной атрезии:
Примерно в 10% случаев другие аномалии могут быть связаны с атрезией желчных путей. Наиболее распространенной из этих синдромальных форм является BASM [20] и может включать поражение сердца, полисплению , обратное положение тела , отсутствие полых вен и преддуоденальную воротную вену . [21] Прогрессирующий цирроз печени связан с признаками и симптомами портальной гипертензии, такими как кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка , гиперспленизм , гепаторенальный синдром и гепатопульмональный синдром . [ нужна цитата ]
В египетском исследовании аномально высокие уровни афлатоксина B1 и в меньшей степени афлатоксина B2 были обнаружены в ткани печени и крови всех новорожденных с атрезией желчных путей. Афлатоксины могут вызвать обширное повреждение гепатоцитов, приводящее к гепатиту, и повреждение желчных протоков, вызывая воспаление, спайки и окончательную обструкцию желчных протоков. [17] Заболевшие новорожденные имеют генетический дефект детоксикации, который не позволяет им своевременно и эффективно детоксицировать эти афлатоксины. У младенцев гомозиготный дефицит глутатион-S-трансферазы (GST) M1. [22] Поврежденные афлатоксином клетки печени и клетки желчных протоков удаляются нейтрофильной эластазой [23] и за счет участия медиаторов иммунной системы, таких как CCL-2 или MCP-1 , фактор некроза опухоли (TNF) , интерлейкин-6 (IL- 6) , TGF-бета , эндотелин (ET) и оксид азота (NO) . Среди них TGF-бета является наиболее важным профиброгенным цитокином, который можно наблюдать при прогрессирующем циррозе печени. [ нужна цитата ]
Каскад иммунного участия для удаления поврежденных гепатоцитов и холангиоцитов способствует регенерации. Тем не менее, у детей с билиарной атрезией регенерация нарушена и приводит к циррозу печени , поскольку у этих детей нарушен р53 и нарушен GSTPi. p53 и GSTPi отвечают за точность ДНК при регенерации. Следовательно, у этих детей развивается цирроз печени и развивается портальная гипертензия. [24]
Диагноз ставится на основе изучения анамнеза, физического осмотра в сочетании с анализами крови , биопсией печени и ультразвуковым сканированием и ставится на основании длительной или стойкой желтухи с отклонениями в функциональных пробах печени. Также можно использовать ультразвук или другие методы визуализации, такие как радиоизотопное сканирование печени, но окончательное подтверждение обычно достигается только во время диагностической операции. [ нужна цитата ]
Дифференциальный диагноз обширен и включает: синдром Алажилля , дефицит альфа-1-антитрипсина , болезнь Байлера ( прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз ), болезнь Кароли , кисту холедоха , холестаз , врожденную цитомегаловирусную болезнь, врожденную инфекцию, вызванную вирусом простого герпеса , врожденную краснуху , врожденный сифилис. , врожденный токсоплазмоз , муковисцидоз , галактоземия , идиопатический неонатальный гепатит , нарушения накопления липидов , неонатальный гемохроматоз и тотальный холестаз , связанный с парентеральным питанием . [25]
Большинству (>95%) детей с билиарной атрезией предстоит операция, направленная на сохранение и спасение собственной печени, восстановление оттока желчи и снижение уровня желтухи. Это известно как процедура Касаи (в честь Морио Касаи , японского хирурга, который первым разработал эту технику) или гепатопортоэнтеростомия . Хотя эта процедура не считается лечебной, она может облегчить желтуху и остановить фиброз печени, обеспечивая нормальный рост и развитие. Опубликованные серии из Японии, Северной Америки и Великобритании показывают, что уровень билирубина упадет до нормальных значений примерно у 50-55% младенцев, что позволит 40-50% сохранить собственную печень до достижения возраста 5 и 10 лет (и вне). Трансплантация печени является вариантом для тех детей, у которых функция печени и симптомы не реагируют на операцию Касаи. [ нужна цитата ]
Недавние крупномасштабные исследования Davenport et al. ( Annals of Surgery , 2008) показывают, что возраст пациента не является абсолютным клиническим фактором, влияющим на прогноз . Влияние возраста различается в зависимости от этиологии заболевания, т. е. от того, является ли билиарная атрезия изолированной, кистозной (КБА) или сопровождается пороком развития селезенки (БАСМ). [ нужна цитата ]
Широко признано, что лечение кортикостероидами после операции Касаи, с холеретиками и антибиотиками или без них , оказывает благотворное влияние на послеоперационный отток желчи и может устранить желтуху, но дозировка и продолжительность идеального стероидного протокола являются спорными. Более того, во многих ретроспективных продольных исследованиях наблюдалось, что лечение кортикостероидами, по-видимому, не продлевает выживаемость нативной печени или выживаемость без трансплантации. [ нужна цитата ]
Билиарная атрезия, по-видимому, поражает женщин несколько чаще, чем мужчин, а азиатов и афроамериканцев чаще, чем европеоидов. Обычно только один ребенок в паре близнецов или в одной семье страдает этим заболеванием. Кажется, нет никакой связи с лекарствами или прививками, проводимыми непосредственно до или во время беременности. Диабет во время беременности, особенно в первом триместре, по-видимому, предрасполагает к ряду различных врожденных аномалий у ребенка, таких как агенезия крестца, транспозиция магистральных сосудов и синдромальная форма атрезии желчных путей. [26]