Синдром Блума (часто в литературе сокращенно БС ) [1] — редкое аутосомно -рецессивное генетическое заболевание, характеризующееся низким ростом, предрасположенностью к развитию рака и геномной нестабильностью. BS вызван мутациями в гене BLM , который является членом семейства ДНК- хеликаз RecQ . Мутации в генах, кодирующих других членов этого семейства, а именно WRN и RECQL4 , связаны с клиническими проявлениями синдрома Вернера и синдрома Ротмунда-Томсона соответственно. В более широком смысле, синдром Блума является членом класса клинических состояний, которые характеризуются хромосомной нестабильностью, геномной нестабильностью или тем и другим, а также предрасположенностью к раку.
Клетки человека с синдромом Блума демонстрируют поразительную геномную нестабильность, которая включает в себя чрезмерные кроссинговеры между гомологичными хромосомами и обмены сестринскими хроматидами (SCE). Это состояние было обнаружено и впервые описано нью-йоркским дерматологом доктором Дэвидом Блумом в 1954 году. [2]
Синдром Блума также упоминался в более старой литературе как синдром Блума-Торре-Махачека . [3]
Наиболее заметной особенностью синдрома Блума является пропорциональный небольшой размер. Небольшой размер проявляется еще в утробе матери. При рождении новорожденные имеют ростральную и каудальную длину, окружность головы и массу тела при рождении, которые обычно ниже третьего процентиля. [4]
Второй наиболее часто отмечаемый признак — сыпь на лице, которая развивается в раннем возрасте в результате пребывания на солнце. Сыпь на лице чаще всего появляется на щеках, носу и вокруг губ. Его описывают как эритематозный , то есть красный и воспаленный, и телеангиэктатический , характеризующийся расширенными кровеносными сосудами на поверхности кожи. Сыпь обычно также поражает тыльную сторону рук и шею, а также может развиться на любых других участках кожи, подверженных воздействию солнца. Сыпь выражена по-разному, имеется у большинства, но не у всех лиц с синдромом Блума, и у женщин она в среднем менее выражена, чем у мужчин. Более того, чувствительность к солнцу может исчезнуть в зрелом возрасте. Существуют и другие дерматологические изменения, в том числе гипо- и гиперпигментированные участки, пятна цвета кофе с молоком и телеангиэктазии , которые могут появляться на лице и на поверхности глаз. [ нужна цитата ]
Характерный внешний вид лица: длинное и узкое лицо; выдающийся нос, щеки и уши; и микрогнатизм или уменьшенная челюсть. Голос высокий и скрипучий. [ нужна цитата ]
Существует множество других особенностей, которые обычно связаны с синдромом Блума. Имеется умеренный иммунодефицит , характеризующийся дефицитом определенных классов иммуноглобулинов и генерализованным пролиферативным дефектом В- и Т-клеток . Считается, что иммунодефицит является причиной рецидивирующей пневмонии и инфекций среднего уха у людей с этим синдромом. [5] У младенцев могут часто наблюдаться желудочно-кишечные расстройства с рефлюксом, рвотой и диареей, а также заметное отсутствие интереса к еде. Имеются эндокринные нарушения, в частности нарушения углеводного обмена , инсулинорезистентность и предрасположенность к диабету 2 типа , дислипидемия , компенсированный гипотиреоз . [6] У людей с синдромом Блума наблюдается недостаток подкожного жира. Снижение фертильности характеризуется нарушением выработки спермы у мужчин (азооспермия) и преждевременным прекращением менструаций (преждевременная менопауза ) у женщин. Несмотря на это снижение, несколько женщин с синдромом Блума родили детей, и есть единственный случай, когда мужчина с синдромом Блума родил детей. [7]
Хотя некоторые люди с синдромом Блума могут испытывать трудности в школе с предметами, требующими абстрактного мышления, нет никаких доказательств того, что умственная отсталость чаще встречается при синдроме Блума, чем у других людей. [ нужна цитата ]
Самым серьезным и частым осложнением синдрома Блума является рак . Из 281 человека, включенного в реестр синдрома Блума, у 145 человек (51,6%) было диагностировано злокачественное новообразование, а также у 227 случаев злокачественных новообразований. [8] Типы рака и анатомические участки, в которых они развиваются, напоминают раковые заболевания, поражающие людей в общей популяции. Возраст диагностики этих видов рака раньше, чем тот же рак у здоровых людей, и у многих людей с синдромом Блума диагностируется множественный рак. Средняя продолжительность жизни составляет около 27 лет. Наиболее распространенной причиной смерти при синдроме Блума является рак. Другие осложнения заболевания включают хроническую обструктивную болезнь легких и диабет 2 типа. [9]
Существует множество отличных источников более подробной клинической информации о синдроме Блума. [8]
Существует тесно связанное заболевание, которое теперь называется расстройством, подобным синдрому Блума (BSLD), которое вызывается мутациями в компонентах того же белкового комплекса, к которому принадлежит продукт гена BLM , включая TOP3A , который кодирует топоизомеразу типа I. , топоизомераза 3 альфа, RMI1 и RMI2 . К особенностям BSLD относятся небольшой размер и дерматологические проявления, такие как пятна цвета кофе с молоком, а также наличие некогда патогномоничных повышенных SCE сообщается у людей с мутациями в TOP3A и RMI1 . [10] [11]
Синдром Блума имеет некоторые общие черты с анемией Фанкони, возможно, потому, что функции белков, мутировавших при этом родственном заболевании, перекрываются. [12]
Синдром Блума — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в копиях гена BLM, полученных по материнской и отцовской линии . [13] Как и в других аутосомно-рецессивных заболеваниях, родители человека с синдромом Блума не обязательно имеют какие-либо особенности синдрома. Мутации BLM, связанные с синдромом Блума, представляют собой нулевые и миссенс-мутации, которые каталитически неактивны. [14] Клетки людей с синдромом Блума демонстрируют поразительную геномную нестабильность, которая характеризуется гиперрекомбинацией и гипермутацией. Клетки BLM человека чувствительны к агентам, повреждающим ДНК, таким как УФ и метилметансульфонат [15] , что указывает на недостаточную способность к восстановлению. На уровне хромосом скорость обмена сестринских хроматид при синдроме Блума примерно в 10 раз выше нормы, а четырехрадиальные фигуры, являющиеся цитологическими проявлениями кроссинговера между гомологичными хромосомами, сильно повышены. Другие хромосомные проявления включают разрывы и разрывы хроматид, ассоциации теломер и фрагментацию хромосом. [16] Гиперрекомбинацию также можно обнаружить с помощью молекулярных анализов. [17] Ген BLM кодирует члена семейства белков, называемого геликазами RecQ . Диффузия BLM была измерена до 1,34 в нуклеоплазме и 0,13 в ядрышках [18]. ДНК-хеликазы представляют собой ферменты, которые прикрепляются к ДНК и временно распутывают двойную спираль молекулы ДНК. ДНК-хеликазы участвуют в репликации и репарации ДНК. BLM, скорее всего, участвует в репликации ДНК, поскольку клетки людей с синдромом Блума демонстрируют множественные дефекты репликации ДНК и чувствительны к агентам, которые препятствуют репликации ДНК. [9]
Хеликаза BLM является членом белкового комплекса с топоизомеразой III альфа, RMI1 и RMI2, также известного как BTRR, комплекс синдрома Блума или диссольвасома. [19] Нарушение правильной сборки комплекса синдрома Блума приводит к стабильности генома, генетической зависимости от клеточных нуклеаз GEN1 и MUS81 и потере нормального роста клеток. [20] Блум-подобные фенотипы связаны с мутациями в генах топоизомеразы III альфа, RMI1 [21] и RMI2. [10]
Как отмечалось выше, при синдроме Блума значительно увеличивается частота мутаций, а нестабильность генома связана с высоким риском развития рака у больных. [22] Предрасположенность к раку характеризуется 1) широким спектром, включая лейкемии, лимфомы и карциномы, 2) ранним возрастом начала заболевания по сравнению с тем же раком в общей популяции и 3) множественностью, то есть синхронным или метахронным раком. . Есть по крайней мере один человек с синдромом Блума, у которого было пять независимых первичных раковых заболеваний. У людей с синдромом Блума рак может развиться в любом возрасте. Средний возраст диагноза рака в когорте составляет около 26 лет. [23]
Когда клетка готовится к делению с образованием двух клеток, хромосомы удваиваются, так что каждая новая клетка получает полный набор хромосом. Процесс дупликации называется репликацией ДНК . Ошибки, допущенные во время репликации ДНК, могут привести к мутациям. Белок BLM важен для поддержания стабильности ДНК во время процесса репликации. Отсутствие белка BLM или активности белка приводит к увеличению мутаций; однако молекулярный механизм(ы), с помощью которого BLM поддерживает стабильность хромосом, все еще остается очень активной областью исследований. [24]
У людей с синдромом Блума наблюдается огромное увеличение количества событий обмена между гомологичными хромосомами или сестринскими хроматидами (две молекулы ДНК, которые образуются в процессе репликации ДНК); и наблюдается увеличение числа хромосомных разрывов и перестроек по сравнению с людьми, у которых нет синдрома Блума. Прямые связи между молекулярными процессами, в которых действует BLM, и самими хромосомами изучаются. Взаимосвязь между молекулярными дефектами в клетках синдрома Блума, хромосомными мутациями, которые накапливаются в соматических клетках (клетках организма), и многими клиническими особенностями, наблюдаемыми при синдроме Блума, также являются областями интенсивных исследований. [ нужна цитата ]
Синдром Блума диагностируется с помощью любого из трех тестов: наличие четырехлучевого обмена (Qr, четырехплечевой хроматидный обмен) в культивируемых лимфоцитах крови, и/или повышенный уровень обмена сестринских хроматид в клетках любого типа, и/или наличие мутации. в гене BLM. 19 февраля 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) объявило о разрешении маркетинга генетического теста, предназначенного непосредственно для потребителя, от компании 23andMe . [25] Тест предназначен для выявления здоровых людей, несущих ген, который может вызвать синдром Блума у их потомства. [8]
Синдром Блума не имеет специфического лечения; однако избегание пребывания на солнце и использование солнцезащитных кремов может помочь предотвратить некоторые кожные изменения, связанные с фоточувствительностью . Усилия по минимизации воздействия других известных мутагенов окружающей среды также желательны в различных формах. [ нужна цитата ]
Синдром Блума является чрезвычайно редким заболеванием в большинстве групп населения, и частота заболевания в большинстве групп населения не измерялась. Однако это расстройство относительно чаще встречается среди людей еврейского происхождения -ашкенази из Центральной и Восточной Европы . Примерно 1 из 48 000 евреев-ашкенази страдает синдромом Блума, что составляет около трети больных людей во всем мире. [26]
В реестре синдрома Блума перечислено 283 человека, у которых зарегистрировано это редкое заболевание (по состоянию на 2020 г.), [27] собрано с момента его первого обнаружения в 1954 г. Реестр был разработан как механизм наблюдения для наблюдения за последствиями рака у пациентов. , который показал, что у 122 [28] человек был диагностирован рак. Он также действует как отчет, в котором показаны текущие результаты и данные по всем аспектам расстройства. [29]