stringtranslate.com

Синдром Блума

Синдром Блума (часто в литературе сокращенно БС ) [1] — редкое аутосомно -рецессивное генетическое заболевание, характеризующееся низким ростом, предрасположенностью к развитию рака и геномной нестабильностью. BS вызван мутациями в гене BLM , который является членом семейства ДНК- хеликаз RecQ . Мутации в генах, кодирующих других членов этого семейства, а именно WRN и RECQL4 , связаны с клиническими проявлениями синдрома Вернера и синдрома Ротмунда-Томсона соответственно. В более широком смысле, синдром Блума является членом класса клинических состояний, которые характеризуются хромосомной нестабильностью, геномной нестабильностью или тем и другим, а также предрасположенностью к раку.

Клетки человека с синдромом Блума демонстрируют поразительную геномную нестабильность, которая включает в себя чрезмерные кроссинговеры между гомологичными хромосомами и обмены сестринскими хроматидами (SCE). Это состояние было обнаружено и впервые описано нью-йоркским дерматологом доктором Дэвидом Блумом в 1954 году. [2]

Синдром Блума также упоминался в более старой литературе как синдром Блума-Торре-Махачека . [3]

Презентация

Наиболее заметной особенностью синдрома Блума является пропорциональный небольшой размер. Небольшой размер проявляется еще в утробе матери. При рождении новорожденные имеют ростральную и каудальную длину, окружность головы и массу тела при рождении, которые обычно ниже третьего процентиля. [4]

Второй наиболее часто отмечаемый признак — сыпь на лице, которая развивается в раннем возрасте в результате пребывания на солнце. Сыпь на лице чаще всего появляется на щеках, носу и вокруг губ. Его описывают как эритематозный , то есть красный и воспаленный, и телеангиэктатический , характеризующийся расширенными кровеносными сосудами на поверхности кожи. Сыпь обычно также поражает тыльную сторону рук и шею, а также может развиться на любых других участках кожи, подверженных воздействию солнца. Сыпь выражена по-разному, имеется у большинства, но не у всех лиц с синдромом Блума, и у женщин она в среднем менее выражена, чем у мужчин. Более того, чувствительность к солнцу может исчезнуть в зрелом возрасте. Существуют и другие дерматологические изменения, в том числе гипо- и гиперпигментированные участки, пятна цвета кофе с молоком и телеангиэктазии , которые могут появляться на лице и на поверхности глаз. [ нужна цитата ]

Характерный внешний вид лица: длинное и узкое лицо; выдающийся нос, щеки и уши; и микрогнатизм или уменьшенная челюсть. Голос высокий и скрипучий. [ нужна цитата ]

Человек с синдромом Блума

Существует множество других особенностей, которые обычно связаны с синдромом Блума. Имеется умеренный иммунодефицит , характеризующийся дефицитом определенных классов иммуноглобулинов и генерализованным пролиферативным дефектом В- и Т-клеток . Считается, что иммунодефицит является причиной рецидивирующей пневмонии и инфекций среднего уха у людей с этим синдромом. [5] У младенцев могут часто наблюдаться желудочно-кишечные расстройства с рефлюксом, рвотой и диареей, а также заметное отсутствие интереса к еде. Имеются эндокринные нарушения, в частности нарушения углеводного обмена , инсулинорезистентность и предрасположенность к диабету 2 типа , дислипидемия , компенсированный гипотиреоз . [6] У людей с синдромом Блума наблюдается недостаток подкожного жира. Снижение фертильности характеризуется нарушением выработки спермы у мужчин (азооспермия) и преждевременным прекращением менструаций (преждевременная менопауза ) у женщин. Несмотря на это снижение, несколько женщин с синдромом Блума родили детей, и есть единственный случай, когда мужчина с синдромом Блума родил детей. [7]

Хотя некоторые люди с синдромом Блума могут испытывать трудности в школе с предметами, требующими абстрактного мышления, нет никаких доказательств того, что умственная отсталость чаще встречается при синдроме Блума, чем у других людей. [ нужна цитата ]

Самым серьезным и частым осложнением синдрома Блума является рак . Из 281 человека, включенного в реестр синдрома Блума, у 145 человек (51,6%) было диагностировано злокачественное новообразование, а также у 227 случаев злокачественных новообразований. [8] Типы рака и анатомические участки, в которых они развиваются, напоминают раковые заболевания, поражающие людей в общей популяции. Возраст диагностики этих видов рака раньше, чем тот же рак у здоровых людей, и у многих людей с синдромом Блума диагностируется множественный рак. Средняя продолжительность жизни составляет около 27 лет. Наиболее распространенной причиной смерти при синдроме Блума является рак. Другие осложнения заболевания включают хроническую обструктивную болезнь легких и диабет 2 типа. [9]

Существует множество отличных источников более подробной клинической информации о синдроме Блума. [8]

Существует тесно связанное заболевание, которое теперь называется расстройством, подобным синдрому Блума (BSLD), которое вызывается мутациями в компонентах того же белкового комплекса, к которому принадлежит продукт гена BLM , включая TOP3A , который кодирует топоизомеразу типа I. , топоизомераза 3 альфа, RMI1 и RMI2 . К особенностям BSLD относятся небольшой размер и дерматологические проявления, такие как пятна цвета кофе с молоком, а также наличие некогда патогномоничных повышенных SCE сообщается у людей с мутациями в TOP3A и RMI1 . [10] [11]

Синдром Блума имеет некоторые общие черты с анемией Фанкони, возможно, потому, что функции белков, мутировавших при этом родственном заболевании, перекрываются. [12]

Генетика

Метафазные клетки синдрома Блума демонстрируют частые обмены сестринскими хроматидами.

Синдром Блума — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в копиях гена BLM, полученных по материнской и отцовской линии . [13] Как и в других аутосомно-рецессивных заболеваниях, родители человека с синдромом Блума не обязательно имеют какие-либо особенности синдрома. Мутации BLM, связанные с синдромом Блума, представляют собой нулевые и миссенс-мутации, которые каталитически неактивны. [14] Клетки людей с синдромом Блума демонстрируют поразительную геномную нестабильность, которая характеризуется гиперрекомбинацией и гипермутацией. Клетки BLM человека чувствительны к агентам, повреждающим ДНК, таким как УФ и метилметансульфонат [15] , что указывает на недостаточную способность к восстановлению. На уровне хромосом скорость обмена сестринских хроматид при синдроме Блума примерно в 10 раз выше нормы, а четырехрадиальные фигуры, являющиеся цитологическими проявлениями кроссинговера между гомологичными хромосомами, сильно повышены. Другие хромосомные проявления включают разрывы и разрывы хроматид, ассоциации теломер и фрагментацию хромосом. [16] Гиперрекомбинацию также можно обнаружить с помощью молекулярных анализов. [17] Ген BLM кодирует члена семейства белков, называемого геликазами RecQ . Диффузия BLM была измерена до 1,34 в нуклеоплазме и 0,13 в ядрышках [18]. ДНК-хеликазы представляют собой ферменты, которые прикрепляются к ДНК и временно распутывают двойную спираль молекулы ДНК. ДНК-хеликазы участвуют в репликации и репарации ДНК. BLM, скорее всего, участвует в репликации ДНК, поскольку клетки людей с синдромом Блума демонстрируют множественные дефекты репликации ДНК и чувствительны к агентам, которые препятствуют репликации ДНК. [9]

Хеликаза BLM является членом белкового комплекса с топоизомеразой III альфа, RMI1 и RMI2, также известного как BTRR, комплекс синдрома Блума или диссольвасома. [19] Нарушение правильной сборки комплекса синдрома Блума приводит к стабильности генома, генетической зависимости от клеточных нуклеаз GEN1 и MUS81 и потере нормального роста клеток. [20] Блум-подобные фенотипы связаны с мутациями в генах топоизомеразы III альфа, RMI1 [21] и RMI2. [10]

Связь с раком и старением

Как отмечалось выше, при синдроме Блума значительно увеличивается частота мутаций, а нестабильность генома связана с высоким риском развития рака у больных. [22] Предрасположенность к раку характеризуется 1) широким спектром, включая лейкемии, лимфомы и карциномы, 2) ранним возрастом начала заболевания по сравнению с тем же раком в общей популяции и 3) множественностью, то есть синхронным или метахронным раком. . Есть по крайней мере один человек с синдромом Блума, у которого было пять независимых первичных раковых заболеваний. У людей с синдромом Блума рак может развиться в любом возрасте. Средний возраст диагноза рака в когорте составляет около 26 лет. [23]

Патофизиология

Когда клетка готовится к делению с образованием двух клеток, хромосомы удваиваются, так что каждая новая клетка получает полный набор хромосом. Процесс дупликации называется репликацией ДНК . Ошибки, допущенные во время репликации ДНК, могут привести к мутациям. Белок BLM важен для поддержания стабильности ДНК во время процесса репликации. Отсутствие белка BLM или активности белка приводит к увеличению мутаций; однако молекулярный механизм(ы), с помощью которого BLM поддерживает стабильность хромосом, все еще остается очень активной областью исследований. [24]

У людей с синдромом Блума наблюдается огромное увеличение количества событий обмена между гомологичными хромосомами или сестринскими хроматидами (две молекулы ДНК, которые образуются в процессе репликации ДНК); и наблюдается увеличение числа хромосомных разрывов и перестроек по сравнению с людьми, у которых нет синдрома Блума. Прямые связи между молекулярными процессами, в которых действует BLM, и самими хромосомами изучаются. Взаимосвязь между молекулярными дефектами в клетках синдрома Блума, хромосомными мутациями, которые накапливаются в соматических клетках (клетках организма), и многими клиническими особенностями, наблюдаемыми при синдроме Блума, также являются областями интенсивных исследований. [ нужна цитата ]

Синдром Блума имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Диагностика

Синдром Блума диагностируется с помощью любого из трех тестов: наличие четырехлучевого обмена (Qr, четырехплечевой хроматидный обмен) в культивируемых лимфоцитах крови, и/или повышенный уровень обмена сестринских хроматид в клетках любого типа, и/или наличие мутации. в гене BLM. 19 февраля 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) объявило о разрешении маркетинга генетического теста, предназначенного непосредственно для потребителя, от компании 23andMe . [25] Тест предназначен для выявления здоровых людей, несущих ген, который может вызвать синдром Блума у ​​их потомства. [8]

Уход

Синдром Блума не имеет специфического лечения; однако избегание пребывания на солнце и использование солнцезащитных кремов может помочь предотвратить некоторые кожные изменения, связанные с фоточувствительностью . Усилия по минимизации воздействия других известных мутагенов окружающей среды также желательны в различных формах. [ нужна цитата ]

Эпидемиология

Синдром Блума является чрезвычайно редким заболеванием в большинстве групп населения, и частота заболевания в большинстве групп населения не измерялась. Однако это расстройство относительно чаще встречается среди людей еврейского происхождения -ашкенази из Центральной и Восточной Европы . Примерно 1 из 48 000 евреев-ашкенази страдает синдромом Блума, что составляет около трети больных людей во всем мире. [26]

Реестр синдрома Блума

В реестре синдрома Блума перечислено 283 человека, у которых зарегистрировано это редкое заболевание (по состоянию на 2020 г.), [27] собрано с момента его первого обнаружения в 1954 г. Реестр был разработан как механизм наблюдения для наблюдения за последствиями рака у пациентов. , который показал, что у 122 [28] человек был диагностирован рак. Он также действует как отчет, в котором показаны текущие результаты и данные по всем аспектам расстройства. [29]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): синдром Блума; БЛМ - 210900
  2. ^ Блум Д. (1954). «Врожденная телеангиэктатическая эритема, напоминающая красную волчанку у карликов; вероятно, синдром». Американский журнал болезней детей . 88 (6): 754–8. doi : 10.1001/archpedi.1954.02050100756008. ПМИД  13206391.
  3. ^ Джеймс, Уильям; Бергер, Тимоти; Элстон, Дирк (2005). Кожные заболевания Эндрюса: клиническая дерматология (10-е изд.). Сондерс. п. 575. ИСБН 978-0-7216-2921-6.
  4. ^ Келлер, С; и другие. (апрель 1999 г.). «Задержка роста и недоедание при синдроме Блума». J Педиатр . 134 (4): 472–479. дои : 10.1016/s0022-3476(99)70206-4. ПМИД  10190923.
  5. ^ Герман, Джеймс, доктор медицины (ноябрь 1993 г.). «Синдром Блума: менделевский прототип соматического мутационного заболевания». Лекарство . 72 (6): 393–406. дои : 10.1097/00005792-199311000-00003 . PMID  8231788. S2CID  31448222.
  6. ^ Диас, А; и другие. (9 июня 2006 г.). «Оценка низкого роста, углеводного обмена и других эндокринопатий при синдроме Блума». Горм Рез . 66 (3): 111–117. дои : 10.1159/000093826. PMID  16763388. S2CID  27176412.
  7. ^ Бен Салах, Дж; и другие. (ноябрь 2014 г.). «Новая мутация сдвига рамки считывания в гене BLM, связанная с обменом старших сестринских хроматид (SCE) у гетерозиготных членов семьи». Мол Биол Представитель . 41 (11): 7373–7380. дои : 10.1007/s11033-014-3624-5. PMID  25129257. S2CID  11074294.
  8. ^ abc Фланаган и Каннифф (2019).
  9. ^ аб Каннифф, Кристофер; Бассетти, Дженнифер А.; Эллис, Натан А. (2017). «Синдром Блума: клинический спектр, молекулярный патогенез и предрасположенность к раку». Молекулярная синдромология . 8 (1): 4–23. дои : 10.1159/000452082 . ISSN  1661-8769. ПМК 5260600 . ПМИД  28232778. 
  10. ^ Аб Хадсон, Дэмиен Ф.; и другие. (15 декабря 2016 г.). «Потеря RMI2 увеличивает нестабильность генома и вызывает синдром цветения». ПЛОС Генет . 12 (12). е1006483. дои : 10.1371/journal.pgen.1006483 . ПМК 5157948 . ПМИД  27977684. 
  11. ^ Мартин Калифорния и др. (2018). «Мутации в TOP3A вызывают расстройство, подобное синдрому Блума». Ам Джей Хум Жене . 103 (2): 221–231. дои : 10.1016/j.ajhg.2018.07.001. ПМК 6080766 . ПМИД  30057030. 
  12. ^ Deans AJ, West SC (декабрь 2009 г.). «FANCM связывает расстройства нестабильности генома, синдром Блума и анемию Фанкони». Мол. Клетка . 36 (6): 943–53. doi : 10.1016/j.molcel.2009.12.006 . ПМИД  20064461.
  13. ^ Эллис Н.А., Гроден Дж., Йе Т.З., Страуген Дж., Чоччи С., Леннон DJ, Пройчева М., Альхадефф Б., Герман Дж. (1995). «Продукт гена синдрома Блума гомологичен геликазам RecQ». Клетка . 83 (4): 655–666. дои : 10.1016/0092-8674(95)90105-1 . PMID  7585968. S2CID  13439128.
  14. ^ Герман Дж, Чоччи С, Йе ТЗ, Санс ММ, Эллис Н.А. (2007). «Мутации, вызывающие синдром BLM, у лиц, внесенных в реестр синдромов Блума». Человеческая мутация . 28 (8): 743–753. дои : 10.1002/humu.20501 . PMID  17407155. S2CID  44382072.
  15. ^ Со С., Адачи Н., Либер М.Р., Кояма Х (2004). «Генетические взаимодействия между BLM и ДНК-лигазой IV в клетках человека». Ж. Биол. Хим . 279 (53): 55433–42. дои : 10.1074/jbc.M409827200 . ПМИД  15509577.
  16. ^ Немецкий J (январь 1995 г.). «Синдром Блума». Дерматол Клин . 13 (1): 7–18. дои : 10.1016/S0733-8635(18)30101-3. ПМИД  7712653.
  17. ^ Ланглуа Р.Г., Бигби В.Л., Дженсен Р.Х., Герман Дж. (январь 1989 г.). «Доказательства увеличения мутаций in vivo и соматической рекомбинации при синдроме Блума». Proc Natl Acad Sci США . 86 (2): 670–4. Бибкод : 1989PNAS...86..670L. дои : 10.1073/pnas.86.2.670 . ПМЦ 286535 . ПМИД  2911598. 
  18. ^ Кристиан Мосс Бендцен; Мартин Борх Йенсен; Альфред Мэй; Лене Юэль Расмуссен; Алла Трусина; Вильгельм А. Бор; Могенс Х. Йенсен (2014). «Динамика белков репарации ДНК WRN и BLM в нуклеоплазме и ядрышках». Европейский биофизический журнал . 43 (10–11): 509–16. doi : 10.1007/s00249-014-0981-x. ПМЦ 5576897 . ПМИД  25119658. 
  19. ^ Бизард, АХ; Хиксон, ID (1 июля 2014 г.). «Распад двойных перекрестков Холлидея». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 6 (7): а016477. doi : 10.1101/cshperspect.a016477. ПМК 4067992 . ПМИД  24984776. 
  20. ^ Ходсон, Шарлотта; Лоу, Джейсон К.К.; ван Твест, Сильви; Джонс, Сэмюэл Э.; Свуец, Паоло; Мерфи, Винсент; Цукада, Кайма; Фоукс, Мэтью; Байтелл-Дуглас, Рохан; Дэвис, Аделина; Холиен, Джессика К. (08 февраля 2022 г.). «Механизм сборки комплекса синдрома Блума, необходимый для растворения двойного соединения Холлидея и стабильности генома». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 119 (6): e2109093119. Бибкод : 2022PNAS..11909093H. дои : 10.1073/pnas.2109093119 . ISSN  1091-6490. ПМЦ 8832983 . ПМИД  35115399. 
  21. ^ Мартин, Кэрол-Энн; и другие. (август 2018 г.). «Мутации в TOP3A вызывают расстройство, подобное синдрому Блума». Американский журнал генетики человека . 103 (2): 221–231. дои : 10.1016/j.ajhg.2018.07.001. ПМК 6080766 . ПМИД  30057030. 
  22. ^ Немецкий J (январь 1997 г.). «Синдром Блума. XX. Первые 100 видов рака». Рак Генета Цитогенет . 93 (1): 100–6. дои : 10.1016/s0165-4608(96)00336-6. ПМИД  9062585.
  23. ^ «Реестр синдрома Блума | Педиатрия» .
  24. ^ Байтелл-Дуглас, Рохан; Динс, Эндрю Дж. (04 февраля 2021 г.). «Структурное руководство по комплексу синдрома Блума». Состав . 29 (2): 99–113. doi : 10.1016/j.str.2020.11.020 . ISSN  1878-4186. PMID  33357470. S2CID  229689882.
  25. ^ «FDA разрешает продажу первого генетического теста на носительство синдрома Блума, предназначенного непосредственно для потребителя» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Проверено 19 мая 2015 г.
  26. ^ Ли Л, Энг С, Десник Б, Герман Дж, Эллис Н.А. (1998). «Частота носительства мутации blmAsh синдрома Блума в еврейском населении ашкенази». Мол Генет Метаб . 64 (4): 286–290. doi : 10.1006/mgme.1998.2733. ПМИД  9758720.
  27. ^ «Синдром Блума - симптомы, причины, лечение | NORD» . Rarediseases.org . Проверено 25 сентября 2023 г.
  28. ^ «Данные из реестра синдрома Блума, 2009». Медицинский колледж Вейла Корнелла . Медицинский центр Вейлла Корнелла. 2009 . Проверено 17 апреля 2015 г.
  29. ^ Герман, Джеймс; Блум, Дэвид; Пассарж, Эберхард (23 апреля 2008 г.). «Синдром Блума. V. Наблюдение за раком в пострадавших семьях». Клиническая генетика . 12 (3): 162–168. doi :10.1111/j.1399-0004.1977.tb00919.x. PMID  908169. S2CID  40914579.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки