stringtranslate.com

CAR Т-клетки

Получение и инфузия химерных антигенных рецепторов Т-клеток:
1. Т-клетки выделяются из крови пациента
. 2. Новый ген, кодирующий химерный антигенный рецептор, встраивается в Т-клетки.
3. Сконструированные Т-клетки теперь специфичны к желаемому целевому антигену
. 4. Сконструированные Т-клетки размножаются в культуре ткани
. 5. Сконструированные Т-клетки вводятся обратно пациенту.

В биологии химерные антигенные рецепторы ( CAR ) — также известные как химерные иммунорецепторы , химерные рецепторы Т-клеток или искусственные рецепторы Т-клеток — это рецепторные белки, которые были разработаны для того, чтобы дать Т-клеткам новую способность нацеливаться на определенный антиген . Рецепторы являются химерными в том смысле, что они объединяют как антигенсвязывающую, так и активирующую Т-клетки функции в одном рецепторе.

Терапия CAR T -клеток использует T-клетки, сконструированные с помощью CAR, для лечения рака. T-клетки модифицируются для распознавания раковых клеток и их уничтожения. Стандартный подход заключается в сборе T-клеток у пациентов, их генетическом изменении, а затем введении полученных CAR T-клеток пациентам для атаки на их опухоли. [1]

CAR T-клетки могут быть получены либо аутологично из Т-клеток в собственной крови пациента, либо аллогенно из Т-клеток донора. После выделения эти Т-клетки генетически модифицируются для экспрессии определенного CAR с использованием вектора, полученного из сконструированного лентивируса, такого как ВИЧ (см. Лентивирусный вектор в генной терапии ). CAR программирует Т-клетки для нацеливания на антиген, присутствующий на поверхности опухолевой клетки. В целях безопасности CAR T-клетки модифицируются так, чтобы быть специфичными к антигену, который экспрессируется на опухолевой клетке, но не на здоровых клетках. [2]

После того, как модифицированные Т-клетки вводятся пациенту, они действуют как «живое лекарство» против раковых клеток. [3] Когда они вступают в контакт с целевым антигеном на поверхности клетки, Т-клетки связываются с ним и активируются, затем начинают размножаться и становятся цитотоксичными . [4] CAR T-клетки разрушают клетки посредством нескольких механизмов, включая обширную стимулированную пролиферацию клеток, увеличивая степень их токсичности для других живых клеток (цитотоксичность), и вызывая повышенную секрецию факторов, которые могут влиять на другие клетки, таких как цитокины , интерлейкины и факторы роста. [5]

Поверхность CAR T-клеток может нести один из двух типов корецепторов , CD4 и CD8 . Эти два типа клеток, называемые CD4+ и CD8+, соответственно, имеют различные и взаимодействующие цитотоксические эффекты. Терапии, использующие соотношение типов клеток 1 к 1, по-видимому, обеспечивают синергические противоопухолевые эффекты. [6]

История

Первые химерные рецепторы, содержащие части антитела и рецептора Т-клеток, были описаны в 1987 году Ёсихисой Куваной и др. [7] в Университете здравоохранения Фудзита и Kyowa Hakko Kogyo, Co. Ltd. в Японии, и независимо в 1989 году Гидеоном Гроссом и Зелигом Эшхаром [8] [9] в Институте Вейцмана в Израиле. [10] Первоначально названные «Т-телами», эти ранние подходы объединяли способность антитела специфически связываться с различными мишенями с константными доменами белков TCR-α или TCR-β . [11]

В 1991 году Артур Вайс из Калифорнийского университета в Сан-Франциско показал, что химерные рецепторы, содержащие внутриклеточный сигнальный домен CD3ζ, активируют сигнализацию Т-клеток . [12] Эта работа побудила добавить внутриклеточные домены CD3ζ к химерным рецепторам с антителоподобными внеклеточными доменами, обычно доменами одноцепочечной вариабельной фракции (scFv), а также белками, такими как CD4 , впоследствии названными CAR первого поколения. [13] [14]

Первое поколение CAR, содержащее внеклеточный домен CD4 и внутриклеточный домен CD3ζ, использовалось в первом клиническом испытании химерных антигенных рецепторов Т-клеток биотехнологической компанией Cell Genesys в середине 1990-х годов, что позволило адаптивно перенесенным Т-клеткам воздействовать на инфицированные ВИЧ клетки, хотя никаких клинических улучшений не наблюдалось. [13] Аналогичные ранние клинические испытания CAR Т-клеток в солидных опухолях в 1990-х годах с использованием CAR первого поколения, нацеленных на антигены солидной опухоли, такие как MUC1, не показали долгосрочного сохранения перенесенных Т-клеток и не привели к значительным ремиссиям. [15]

В начале 2000-х годов к внутриклеточному домену CD3ζ первого поколения CAR были добавлены костимулирующие домены, такие как CD28 или 4-1BB . Эти конструкции, названные CAR второго поколения, показали большую устойчивость и улучшенное очищение от опухолей в доклинических моделях. [16] Клинические испытания в начале 2010-х годов с использованием CAR второго поколения, нацеленных на CD19 , белок, экспрессируемый нормальными В-клетками , а также В-клеточными лейкозами и лимфомами , проведенные исследователями из NCI , Университета Пенсильвании и Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга , продемонстрировали клиническую эффективность терапии Т-клеток CAR и привели к полной ремиссии у многих пациентов, проходивших интенсивное предварительное лечение. [15] Эти испытания в конечном итоге привели в США к первым двум одобрениям FDA CAR T-клеток в 2017 году: tisagenlecleucel (Kymriah), изначально продаваемого Novartis для лечения острого лимфобластного лейкоза из предшественников В-клеток (B-ALL), и axicabtagene ciloleucel (Yescarta), изначально продаваемого Kite Pharma для лечения диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL). [15] В настоящее время существует шесть одобренных FDA CAR T-терапий. [17]

Производство

Изображение адаптивной клеточной терапии с использованием Т-клеток, модифицированных с помощью CAR

Первым шагом в производстве CAR T-клеток является выделение T-клеток из крови человека. CAR T-клетки могут быть изготовлены либо из собственной крови пациента, что известно как аутологичная терапия, либо из крови здорового донора, что известно как аллогенная терапия. Процесс производства одинаков в обоих случаях; отличается только выбор первоначального донора крови. [ необходима цитата ]

Сначала лейкоциты изолируются с помощью сепаратора клеток крови в процессе, известном как аферез лейкоцитов . Затем мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) отделяются и собираются. [18] [19] Продукты афереза ​​лейкоцитов затем переносятся в центр обработки клеток. В центре обработки клеток стимулируются специфические Т-клетки, чтобы они активно пролиферировали и расширялись до больших количеств. Чтобы стимулировать их расширение, Т-клетки обычно обрабатываются цитокином интерлейкином 2 (IL-2) и антителами против CD3 . [20] Антитела против CD3/CD28 также используются в некоторых протоколах. [19]

Расширенные Т-клетки очищаются, а затем трансдуцируются геном, кодирующим сконструированный CAR, через ретровирусный вектор , как правило, либо интегрирующий гаммаретровирусный (RV), либо лентивирусный (LV) вектор. [19] Эти векторы очень безопасны в наше время из-за частичной делеции региона U3. [21] Новый инструмент редактирования генов CRISPR/Cas9 недавно использовался вместо ретровирусных векторов для интеграции гена CAR в определенные участки генома. [22]

Пациент проходит курс лимфодеплеционной химиотерапии перед введением модифицированных CAR T-клеток. [4] Истощение числа циркулирующих лейкоцитов у пациента повышает количество вырабатываемых цитокинов и снижает конкуренцию за ресурсы, что способствует расширению модифицированных CAR T-клеток. [23]

Клинические применения

По состоянию на март 2019 года в мире проводилось около 364 клинических испытаний с участием CAR T-клеток. [24] Большинство этих испытаний нацелены на рак крови: терапия CAR T составляет более половины всех испытаний гематологических злокачественных новообразований. [24] CD19 по-прежнему остается самой популярной антигенной мишенью, [25] за ней следует BCMA (обычно экспрессируется при множественной миеломе ). [24] [26] В 2016 году исследования начали изучать жизнеспособность других антигенов, таких как CD20. [27] Испытания солидных опухолей в меньшей степени доминируют над CAR T, при этом около половины испытаний на основе клеточной терапии включают другие платформы, такие как NK-клетки . [24]

Рак

Т-клетки генетически модифицированы для экспрессии химерных антигенных рецепторов, специально направленных на антигены на опухолевых клетках пациента, затем вводятся пациенту, где они атакуют и убивают раковые клетки. [28] Адоптивный перенос Т-клеток, экспрессирующих CAR, является многообещающим противораковым терапевтическим средством, поскольку CAR-модифицированные Т-клетки могут быть модифицированы для потенциального воздействия на любой антиген, ассоциированный с опухолью . [29] [30]

Ранние исследования CAR T-клеток были сосредоточены на раке крови . Первые одобренные методы лечения используют CAR, нацеленные на антиген CD19 , присутствующий в раковых заболеваниях, происходящих из B-клеток, таких как острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (ДЛБКЛ). [31] [32] Также ведутся работы по созданию CAR, нацеленных на многие другие антигены рака крови, включая CD30 при рефрактерной лимфоме Ходжкина ; CD33 , CD123 и FLT3 при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ); и BCMA при множественной миеломе . [33]

Солидные опухоли представляют собой более сложную цель. [34] Выявление хороших антигенов было сложной задачей: такие антигены должны быть высоко экспрессированы на большинстве раковых клеток, но в значительной степени отсутствовать на нормальных тканях. [35] [36] [37] [30] CAR T-клетки также не транспортируются эффективно в центр солидных опухолевых масс, а враждебное микроокружение опухоли подавляет активность T-клеток. [33]

Аутоиммунное заболевание

В то время как большинство исследований CAR T-клеток сосредоточены на создании CAR T-клетки, которая может уничтожить определенную популяцию клеток (например, CAR T-клетки, нацеленные на клетки лимфомы), существуют и другие потенциальные применения этой технологии. T-клетки также могут опосредовать толерантность к антигенам. [38] Регуляторная T-клетка , оснащенная CAR, может иметь потенциал для обеспечения толерантности к определенному антигену, что может быть использовано при трансплантации органов или ревматологических заболеваниях, таких как волчанка . [39] [40]

Одобренные методы лечения

Безопасность

Существуют серьезные побочные эффекты, возникающие в результате введения CAR T-клеток в организм, включая синдром высвобождения цитокинов и неврологическую токсичность. [4] Поскольку это относительно новый метод лечения, данных о долгосрочных эффектах терапии CAR T-клетками мало. Все еще существуют опасения относительно долгосрочной выживаемости пациентов, а также осложнений беременности у пациенток, проходящих лечение CAR T-клетками. [66] Анафилаксия может быть побочным эффектом, поскольку CAR производится с использованием чужеродного моноклонального антитела и в результате вызывает иммунный ответ. [ необходима цитата ]

Распознавание на цели/вне опухоли происходит, когда CAR T-клетка распознает правильный антиген, но антиген экспрессируется на здоровой, непатогенной ткани. Это приводит к тому, что CAR T-клетки атакуют неопухолевую ткань, например, здоровые B-клетки, которые экспрессируют CD19, вызывая B-клеточную аплазию . Тяжесть этого неблагоприятного эффекта может варьироваться, но сочетание предшествующей иммуносупрессии, лимфоистощающей химиотерапии и эффектов на цели, вызывающих гипогаммаглобулинемию и длительные цитопении, повышает риск серьезных инфекций у пациентов. [20] [67]

Существует также маловероятная возможность того, что сконструированные CAR T-клетки сами превратятся в раковые клетки посредством инсерционного мутагенеза из-за вирусного вектора, вставляющего ген CAR в супрессор опухоли или онкоген в геноме Т-клетки хозяина. Некоторые ретровирусные (RV) векторы несут меньший риск, чем лентивирусные (LV) векторы. Однако оба они потенциально могут быть онкогенными. Геномный анализ секвенирования участков вставки CAR в Т-клетках был установлен для лучшего понимания функции CAR T-клеток и персистенции in vivo. [35]

Синдром высвобождения цитокинов

Наиболее распространенной проблемой после лечения CAR T-клетками является синдром высвобождения цитокинов (CRS), состояние, при котором иммунная система активируется и высвобождает повышенное количество воспалительных цитокинов. Клинические проявления этого синдрома напоминают сепсис с высокой температурой, усталостью, миалгией , тошнотой, капиллярной утечкой, тахикардией и другими сердечными дисфункциями, печеночной недостаточностью и нарушением функции почек. [68] CRS встречается почти у всех пациентов, проходящих лечение CAR T-клетками; фактически, наличие CRS является диагностическим маркером, который указывает на то, что CAR T-клетки работают так, как задумано, чтобы убить раковые клетки. [66] Тяжесть CRS не коррелирует с повышенным ответом на лечение, а скорее с более высокой тяжестью заболевания. [66] Тяжелый синдром высвобождения цитокинов можно контролировать с помощью иммунодепрессантов, таких как кортикостероиды , и тоцилизумаба , моноклонального антитела против IL-6 . [69] Раннее вмешательство с использованием тоцилизумаба, как было показано в многочисленных исследованиях, снижает частоту тяжелого CRS [70] [71] без влияния на терапевтический эффект лечения. Новая стратегия, направленная на улучшение CRS, основана на одновременной экспрессии искусственного несигнального рецептора IL-6 на поверхности CAR T-клеток. [72] Эта конструкция нейтрализует IL-6, полученный из макрофагов, посредством секвестрации, тем самым снижая тяжесть CRS, не влияя на противоопухолевые возможности самой CAR T-клетки.

Нейротоксичность, связанная с иммунными эффекторными клетками

Неврологическая токсичность также часто связана с лечением CAR T-клетками. [73] Основной механизм плохо изучен и может быть связан или не связан с CRS. Клинические проявления включают делирий, частичную потерю способности связно говорить, сохраняя при этом способность интерпретировать язык ( экспрессивная афазия ), снижение бдительности ( оглушение ) и судороги. [66] Во время некоторых клинических испытаний произошли смертельные случаи, вызванные нейротоксичностью. Основной причиной смерти от нейротоксичности является отек мозга . В исследовании, проведенном Juno Therapeutics, Inc., пять пациентов, включенных в испытание, умерли в результате отека мозга. Двое из пациентов лечились только циклофосфамидом , а остальные трое лечились комбинацией циклофосфамида и флударабина . [74] В другом клиническом исследовании, спонсируемом Центром исследований рака Фреда Хатчинсона , был зарегистрирован один случай необратимой и фатальной неврологической токсичности через 122 дня после введения CAR T-клеток. [75]

Гипокинетическое двигательное расстройство (паркинсонизм или побочные эффекты, возникающие при лечении двигательных и нейрокогнитивных расстройств) наблюдалось при лечении множественной миеломы с помощью Т-клеток BCMA-химерного антигенного рецептора (CAR). [76]

Структура химерного антигенного рецептора

Химерные антигенные рецепторы объединяют множество граней нормальной активации Т-клеток в один белок. Они связывают внеклеточный домен распознавания антигена с внутриклеточным сигнальным доменом, который активирует Т-клетку при связывании антигена. CAR состоят из четырех областей: домен распознавания антигена, внеклеточная шарнирная область, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен Т-клеток. [77] [78]

Различные компоненты химерного антигенного рецептора

Домен распознавания антигена

Домен распознавания антигена выставляется наружу клетки, в эктодоменной части рецептора. Он взаимодействует с потенциальными целевыми молекулами и отвечает за нацеливание CAR T-клетки на любую клетку, экспрессирующую соответствующую молекулу. [ необходима цитата ]

Домен распознавания антигена обычно происходит из вариабельных областей моноклонального антитела, связанных вместе как одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv). [78] ScFv представляет собой химерный белок, состоящий из легкой (V L ) и тяжелой (V H ) цепей иммуноглобулинов , связанных с коротким линкерным пептидом. [79] Эти области V L и V H выбираются заранее по их способности связываться с целевым антигеном (таким как CD19). Линкер между двумя цепями состоит из гидрофильных остатков с участками глицина и серина в нем для гибкости, а также участками глутамата и лизина для дополнительной растворимости. [80] Однодоменные антитела (например, V H , V H H, V NAR ) были спроектированы и разработаны как домены распознавания антигена в формате CAR из-за их высокой эффективности трансдукции в Т-клетках. [81] [35] [82] [83] [84]

В дополнение к фрагментам антител, для управления специфичностью CAR также использовались подходы, не основанные на антителах, обычно с использованием пар лиганд/рецептор, которые обычно связываются друг с другом. [77] Цитокины, врожденные иммунные рецепторы, рецепторы TNF, факторы роста и структурные белки успешно использовались в качестве доменов распознавания антигена CAR. [77]

Шарнирная область

Шарнир, также называемый спейсером, представляет собой небольшой структурный домен, который находится между областью распознавания антигена и внешней мембраной клетки. Идеальный шарнир увеличивает гибкость головки рецептора scFv, уменьшая пространственные ограничения между CAR и его целевым антигеном. Это способствует связыванию антигена и образованию синапсов между CAR T-клетками и целевыми клетками. [85] Последовательности шарнира часто основаны на мембранно-проксимальных областях из других иммунных молекул, включая IgG , CD8 и CD28 . [77] [86] [82] [83]

Трансмембранный домен

Трансмембранный домен является структурным компонентом, состоящим из гидрофобной альфа-спирали , которая охватывает клеточную мембрану. Он прикрепляет CAR к плазматической мембране, соединяя внеклеточный шарнир и домены распознавания антигена с внутриклеточной сигнальной областью. [77] Этот домен необходим для стабильности рецептора в целом. Обычно используется трансмембранный домен из наиболее проксимального к мембране компонента эндодомена, но различные трансмембранные домены приводят к различной стабильности рецептора. Известно, что трансмембранный домен CD28 приводит к высокоэкспрессированному, стабильному рецептору. [83]

Использование трансмембранного домена CD3-zeta не рекомендуется, поскольку это может привести к включению искусственного TCR в нативный TCR. [87]

Внутриклеточный сигнальный домен Т-клеток

Изображение химерных антигенных рецепторов первого, второго и третьего поколения с сегментами scFv зеленого цвета и различными внутриклеточными сигнальными компонентами TCR красного, синего и желтого цветов [88]

Внутриклеточный сигнальный домен Т-клетки находится в эндодомене рецептора, внутри клетки. [77] После того, как антиген связывается с внешним доменом распознавания антигена, рецепторы CAR объединяются и передают сигнал активации. Затем внутренний цитоплазматический конец рецептора поддерживает сигнализацию внутри Т-клетки. [79]

Нормальная активация Т-клеток основана на фосфорилировании иммунорецепторных тирозиновых мотивов активации (ITAM), присутствующих в цитоплазматическом домене CD3-zeta . Для имитации этого процесса цитоплазматический домен CD3-zeta обычно используется в качестве основного компонента эндодомена CAR. Другие домены, содержащие ITAM, также были опробованы, но они не столь эффективны. [78]

Т-клетки также требуют костимулирующих молекул в дополнение к сигналу CD3 для сохранения после активации. По этой причине эндодомены рецепторов CAR обычно также включают один или несколько химерных доменов из костимулирующих белков. [3] Были успешно протестированы сигнальные домены из широкого спектра костимулирующих молекул, включая CD28, CD27 , CD134 (OX40) и CD137 (4-1BB) . [77]

Внутриклеточный сигнальный домен, используемый для определения генерации CAR T-клетки. [4] CAR первого поколения включают только цитоплазматический домен CD3-zeta. [4] CAR второго поколения добавляют костимулирующий домен, такой как CD28 или 4-1BB. Участие этих внутриклеточных сигнальных доменов улучшает пролиферацию T-клеток, секрецию цитокинов, устойчивость к апоптозу и устойчивость in vivo. [4] CAR третьего поколения объединяют несколько костимулирующих доменов, таких как CD28-41BB или CD28-OX40, для усиления активности T-клеток. Доклинические данные показывают, что CAR третьего поколения демонстрируют улучшенные эффекторные функции и лучшую устойчивость in vivo по сравнению с CAR второго поколения. [4]

Направления исследований

Распознавание антигена

Хотя начальные показатели клинической ремиссии после терапии CAR T-клетками у всех пациентов достигают 90% [89] , долгосрочные показатели выживаемости намного ниже. Причиной обычно является появление лейкозных клеток, которые не экспрессируют CD19 и, таким образом, избегают распознавания CD19–CAR T-клетками, явление, известное как ускользание от антигена . [33] Доклинические исследования, разрабатывающие CAR T-клетки с двойным нацеливанием на CD19 плюс CD22 или CD19 плюс CD20, продемонстрировали многообещающие результаты, и испытания, изучающие биспецифическое нацеливание для обхода подавления CD19, продолжаются. [33]

В 2018 году была разработана версия CAR, которая называется SUPRA CAR, или разделенная, универсальная и программируемая. [90] Можно использовать несколько механизмов для точной регулировки активности SUPRA CAR, что ограничивает чрезмерную активацию. В отличие от традиционной конструкции CAR, SUPRA CAR позволяет нацеливаться на несколько антигенов без дальнейшей генетической модификации иммунных клеток человека. [91]

Лечение антигенно гетерогенных опухолей может быть достигнуто путем введения смеси желаемых антигенспецифических адаптеров. [92] [93]

Функция CAR T

Четвертое поколение CAR (также известное как TRUCK или бронированные CAR) дополнительно добавляет факторы, которые усиливают экспансию Т-клеток, их устойчивость и противоопухолевую активность. Это может включать цитокины, такие как IL-2 , IL-5 , IL-12 и костимулирующие лиганды. [94] [95]

Механизмы контроля

Добавление синтетического механизма контроля к сконструированным Т-клеткам позволяет врачам точно контролировать персистенцию или активность Т-клеток в организме пациента с целью снижения токсических побочных эффектов. [96] Основные методы контроля вызывают гибель Т-клеток или ограничивают активацию Т-клеток и часто регулируют Т-клетки с помощью отдельного препарата, который может быть введен или отменен по мере необходимости. [ необходима цитата ]

Гены суицида : генетически модифицированные Т-клетки конструируются так, чтобы включать один или несколько генов, которые могут вызывать апоптоз при активации внеклеточной молекулой. Тимидинкиназа вируса простого герпеса (HSV-TK) и индуцируемая каспаза 9 (iCasp9) — это два типа генов суицида, которые были интегрированы в Т-клетки CAR. [96] [97] [98] В системе iCasp9 комплекс генов суицида состоит из двух элементов: мутировавшего белка, связывающего FK506, с высокой специфичностью к малой молекуле римидюцида/AP1903 и гена, кодирующего человеческую каспазу 9 с удаленным продоменом. Дозировка римидюцида пациенту активирует систему суицида, что приводит к быстрому апоптозу генетически модифицированных Т-клеток. Хотя обе системы — HSV-TK и iCasp9 — демонстрируют заметную функцию в качестве переключателя безопасности в клинических испытаниях, некоторые дефекты ограничивают их применение. HSV-TK имеет вирусное происхождение и может быть иммуногенным для человека. [96] [99] В настоящее время также неясно, будут ли стратегии гена суицида действовать достаточно быстро во всех ситуациях, чтобы остановить опасную цитотоксичность вне опухоли. [ необходима цитата ]

Двойной антигенный рецептор : CAR T-клетки сконструированы для экспрессии двух опухолеассоциированных антигенных рецепторов одновременно, что снижает вероятность того, что T-клетки будут атаковать неопухолевые клетки. Сообщалось, что CAR T-клетки с двойным антигенным рецептором имеют менее интенсивные побочные эффекты. [100] Исследование in vivo на мышах показывает, что CAR T-клетки с двойным рецептором эффективно искореняют рак простаты и достигают полной долгосрочной выживаемости. [101]

Включение и выключение : в этой системе CAR T-клетки могут функционировать только в присутствии как опухолевого антигена, так и доброкачественной экзогенной молекулы. Чтобы достичь этого, сконструированный химерный антигенный рецептор CAR T-клетки разделяется на два отдельных белка, которые должны объединиться для функционирования. Первый рецепторный белок обычно содержит внеклеточный домен связывания антигена, в то время как второй белок содержит нижестоящие сигнальные элементы и костимулирующие молекулы (такие как CD3ζ и 4-1BB). В присутствии экзогенной молекулы (такой как аналог рапамицина) связывающие и сигнальные белки димеризуются вместе, позволяя CAR T-клеткам атаковать опухоль. [102] Укороченная форма человеческого EGFR (hEGFRt) использовалась в качестве выключателя для CAR T-клеток с использованием цетуксимаба . [35] [37] [82]

Биспецифические молекулы как переключатели : Биспецифические молекулы нацелены как на антиген, ассоциированный с опухолью, так и на молекулу CD3 на поверхности Т-клеток. Это гарантирует, что Т-клетки не могут активироваться, если они не находятся в непосредственной физической близости от опухолевой клетки. [103] Биспецифическая молекула анти-CD20/CD3 показывает высокую специфичность как к злокачественным В-клеткам, так и к раковым клеткам у мышей. [104] FITC — еще одна бифункциональная молекула, используемая в этой стратегии. FITC может перенаправлять и регулировать активность FITC-специфических CAR T-клеток в направлении опухолевых клеток с фолатными рецепторами. [105]

Достижения в производстве CAR T-клеток.

Из-за высокой стоимости терапии CAR T-клеток [106] исследуется ряд альтернативных усилий по улучшению производства CAR T-клеток и снижению затрат. Тестируются стратегии производства CAR T-клеток in vivo [107] [108] . Кроме того, были разработаны биоинструктивные материалы для генерации CAR T-клеток. [109] Быстрое производство CAR T-клеток также возможно за счет сокращения или устранения этапов активации и расширения. [110]

Модификация на месте

Другой подход заключается в модификации Т-клеток и/или В-клеток, все еще находящихся в организме, с использованием вирусных векторов. [111]

Альтернативные активирующие домены

Недавние достижения в терапии CAR T-клеток были сосредоточены на альтернативных активирующих доменах для повышения эффективности и преодоления резистентности в солидных опухолях. Например, компоненты сигнализации Toll-подобного рецептора 4 [112] [113] [114] (TLR4) могут быть включены в конструкции CAR для модуляции продукции цитокинов и усиления активации и пролиферации T-клеток, что приводит к усилению расширения и устойчивости CAR T-клеток. Аналогичным образом, киназа FYN [115], член семейства киназ Src , участвующих в сигнализации рецепторов T-клеток, может быть интегрирована для улучшения каскада сигнализации в CAR T-клетках, что приводит к лучшему нацеливанию и устранению раковых клеток. Кроме того, CAR на основе KIR [116] [117] [118] [119] (KIR-CAR), которые используют трансмембранные и внутриклеточные домены активирующего рецептора KIR2DS2 в сочетании с сигнальным адаптером DAP-12, показали улучшенную пролиферацию Т-клеток и противоопухолевую активность. Эти стратегии, включая использование нетрадиционных костимулирующих молекул, таких как MyD88 / CD40 , [120] [121] подчеркивают инновационные подходы, применяемые для оптимизации терапии CAR Т-клеток для более эффективного лечения рака.

Экономика

Стоимость терапии CAR T-клетками подвергалась критике, при этом первоначальная стоимость тисагенлеклейцеля (Kymriah) и аксикабтагена цилолеуцеля (Yescarta) составляла 375 000 и 475 000 долларов США соответственно. [106] Высокая стоимость терапии CAR T обусловлена ​​сложным клеточным производством на специализированных предприятиях с надлежащей производственной практикой (GMP), а также высоким уровнем больничного ухода, необходимого после введения CAR T-клеток из-за таких рисков, как синдром высвобождения цитокинов. [106] В Соединенных Штатах терапия CAR T-клетками покрывается Medicare и многими, но не всеми частными страховщиками. [122] [123] Производители CAR T-клеток разработали альтернативные программы оплаты из-за высокой стоимости терапии CAR T, например, требуя оплаты только в том случае, если терапия CAR T вызывает полную ремиссию к определенному моменту времени после лечения. [124]

Кроме того, терапия CAR T-клетками пока недоступна во всем мире. Терапия CAR T-клетками одобрена в Китае, Австралии, Сингапуре, Великобритании и некоторых европейских странах. [125] В феврале 2022 года Бразилия одобрила лечение тисагенлеклейцелом (Kymriah). [126]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Fox M (12 июля 2017 г.). «Новая генная терапия рака дает надежду тем, у кого не осталось выбора». NBC News .
  2. ^ Шривастава С., Ридделл С. Р. (август 2015 г.). «Инженерия CAR-T-клеток: концепции дизайна». Тенденции в иммунологии . 36 (8): 494–502. doi :10.1016/j.it.2015.06.004. PMC 4746114. PMID 26169254  . 
  3. ^ ab Sadelain M, Brentjens R, Rivière I (апрель 2013 г.). «Основные принципы дизайна химерных антигенных рецепторов». Cancer Discovery . 3 (4): 388–398. doi :10.1158/2159-8290.CD-12-0548. PMC 3667586 . PMID  23550147. 
  4. ^ abcdefg Hartmann J, Schüßler-Lenz M, Bondanza A, Buchholz CJ (сентябрь 2017 г.). «Клиническая разработка CAR T-клеток — проблемы и возможности в воплощении инновационных концепций лечения». EMBO Molecular Medicine . 9 (9): 1183–1197. doi :10.15252/emmm.201607485. PMC 5582407. PMID 28765140  . 
  5. ^ Tang XJ, Sun XY, Huang KM, Zhang L, Yang ZS, Zou DD и др. (декабрь 2015 г.). «Терапевтический потенциал экзосом, полученных из клеток CAR-T: бесклеточный метод целевой терапии рака». Oncotarget . 6 (42): 44179–44190. doi :10.18632/oncotarget.6175. PMC 4792550 . PMID  26496034. 
  6. ^ Чжан Х, Чжао П, Хуан Х (декабрь 2020 г.). «Создание лучших химерных антигенных рецепторов Т-клеток». Experimental Hematology & Oncology . 9 (1): 34. doi : 10.1186/s40164-020-00190-2 . PMC 7709221. PMID  33292660 . 
  7. ^ Kuwana Y, Asakura Y, Utsunomiya N, Nakanishi M, Arata Y, Itoh S и др. (декабрь 1987 г.). «Экспрессия химерного рецептора, состоящего из иммуноглобулиновых V-регионов и Т-клеточных рецепторных C-регионов». Biochemical and Biophysical Research Communications . 149 (3): 960–968. doi :10.1016/0006-291x(87)90502-x. PMID  3122749.
  8. ^ Gross G, Gorochov G, Waks T, Eshhar Z (февраль 1989). «Генерация эффекторных Т-клеток, экспрессирующих химерный рецептор Т-клеток со специфичностью к типу антител». Transplantation Proceedings . 21 (1 Pt 1): 127–130. PMID  2784887.
  9. ^ Розенбаум Л. (октябрь 2017 г.). «Трагедия, настойчивость и шанс — история терапии CAR-T». The New England Journal of Medicine . 377 (14): 1313–1315. doi :10.1056/NEJMp1711886. PMID  28902570. S2CID  205114161.
  10. ^ Gross G, Waks T, Eshhar Z (декабрь 1989 г.). «Экспрессия химерных молекул иммуноглобулинового Т-клеточного рецептора как функциональных рецепторов со специфичностью к типу антител». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (24): 10024–10028. Bibcode : 1989PNAS...8610024G. doi : 10.1073/pnas.86.24.10024 . JSTOR  34790. PMC 298636. PMID  2513569 . 
  11. ^ Eshhar Z, Bach N, Fitzer-Attas CJ, Gross G, Lustgarten J, Waks T, Schindler DG (1996). «Подход T-body: потенциал для иммунотерапии рака». Springer Seminars in Immunopathology . 18 (2): 199–209. doi :10.1007/BF00820666. PMID  8908700. S2CID  19872173.
  12. ^ Irving BA, Weiss A (март 1991). «Цитоплазматический домен дзета-цепи рецептора Т-клетки достаточен для сопряжения с рецептор-ассоциированными путями передачи сигнала». Cell . 64 (5): 891–901. doi :10.1016/0092-8674(91)90314-o. PMID  1705867. S2CID  23466990.
  13. ^ ab Hege KM, Roberts MR (декабрь 1996 г.). "Т-клеточная генная терапия". Current Opinion in Biotechnology . 7 (6): 629–634. doi :10.1016/s0958-1669(96)80074-7. PMID  8939644.
  14. ^ Июнь CH, Саделайн М (июль 2018 г.). «Терапия химерными антигенными рецепторами». The New England Journal of Medicine . 379 (1): 64–73. doi :10.1056/NEJMra1706169. PMC 7433347. PMID 29972754  . 
  15. ^ abc Braendstrup P, Levine BL, Ruella M (февраль 2020 г.). «Долгая дорога к первой одобренной FDA генной терапии: химерные антигенные рецепторы Т-клеток, нацеленные на CD19». Цитотерапия . 22 (2): 57–69. doi :10.1016 / j.jcyt.2019.12.004. PMC 7036015. PMID  32014447. 
  16. ^ Саделен М., Ривьер И., Брентженс Р. (январь 2003 г.). «Воздействие на опухоли с помощью генетически улучшенных Т-лимфоцитов». Nature Reviews. Рак . 3 (1): 35–45. doi :10.1038/nrc971. PMID  12509765. S2CID  33707802.
  17. ^ Центр оценки и исследований биологических препаратов (2022-03-01). «Одобренные продукты клеточной и генной терапии». FDA .
  18. ^ Jin C, Yu D, Hillerdal V, Wallgren A, Karlsson-Parra A, Essand M (2014-03-05). "Аллогенные лимфоцит-лицензированные ДК расширяют Т-клетки с улучшенной противоопухолевой активностью и устойчивостью к окислительному стрессу и иммуносупрессивным факторам". Молекулярная терапия: методы и клиническая разработка . 1 : 14001. doi :10.1038/mtm.2014.1. PMC 4362340. PMID  26015949 . 
  19. ^ abc Ли, Нан; Хо, Митчелл (2022). «Разработка глипикан-2-таргетинга однодоменных антител CAR T-клеток для нейробластомы». Однодоменные антитела . Методы в молекулярной биологии. Том 2446. С. 451–468. doi :10.1007/978-1-0716-2075-5_23. ISBN 978-1-0716-2074-8. ISSN  1940-6029. PMID  35157288. S2CID  246813053.
  20. ^ ab Makita S, Yoshimura K, Tobinai K (июнь 2017 г.). «Клиническая разработка анти-CD19 химерного антигенного рецептора Т-клеточной терапии для В-клеточной неходжкинской лимфомы». Cancer Science . 108 (6): 1109–1118. doi :10.1111/cas.13239. PMC 5480083 . PMID  28301076. 
  21. ^ Jin C, Fotaki G, Ramachandran M, Nilsson B, Essand M, Yu D (июль 2016 г.). «Безопасная инженерия CAR T-клеток для адоптивной клеточной терапии рака с использованием долгосрочного эписомального переноса генов». EMBO Molecular Medicine . 8 (7): 702–711. doi :10.15252/emmm.201505869. PMC 4931286. PMID  27189167 . 
  22. ^ Jensen TI, Axelgaard E, Bak RO (июнь 2019 г.). «Терапевтическое редактирование генов при гематологических расстройствах с помощью CRISPR/Cas9». British Journal of Haematology . 185 (5): 821–835. doi : 10.1111/bjh.15851 . PMID  30864164.
  23. ^ Muranski P, Boni A, Wrzesinski C, Citrin DE, Rosenberg SA, Childs R, Restifo NP (декабрь 2006 г.). «Повышенная интенсивность лимфодеплеции и адаптивная иммунотерапия — как далеко мы можем зайти?». Nature Clinical Practice. Oncology . 3 (12): 668–681. doi :10.1038/ncponc0666. PMC 1773008. PMID  17139318 . 
  24. ^ abcd Xin Yu J, Hubbard-Lucey VM, Tang J (октябрь 2019 г.). «Глобальный трубопровод клеточной терапии рака». Nature Reviews. Drug Discovery . 18 (11): 821–822. doi :10.1038/d41573-019-00090-z. PMID  31673124. S2CID  190862546.
  25. ^ Брудно и Кохендерфер. Химерные антигенные рецепторы Т-клеточной терапии лимфомы. Nature Reviews Clinical Oncology . 2018. 15: 31-46.
  26. ^ Миккилинени и Кохендерфер. Химерные антигенные рецепторы Т-клеточной терапии множественной миеломы. Кровь . 2017. 130: 2594-602
  27. ^ Almåsbak H, Aarvak T, Vemuri MC (2016). «CAR T-клеточная терапия: переломный момент в лечении рака». Журнал исследований иммунологии . 2016 : 5474602. doi : 10.1155/2016/5474602 . PMC 4889848. PMID  27298832 . 
  28. ^ Jacobson CA, Ritz J (ноябрь 2011 г.). «Время поставить CAR-T впереди лошади». Blood . 118 (18): 4761–4762. doi : 10.1182/blood-2011-09-376137 . PMID  22053170.
  29. ^ Ли, Нан; Шпец, Мадлен Р.; Ли, Дэн; Хо, Митчелл (июль 2021 г.). «Достижения в области иммунотерапевтических мишеней для лечения детского рака: фокус на глипикан-2 и B7-H3». Фармакология и терапия . 223 : 107892. doi : 10.1016/j.pharmthera.2021.107892. ISSN  1879-016X. PMC 8202769. PMID 33992682  . 
  30. ^ ab Li, Dan; Lin, Shaoli; Hong, Jessica; Ho, Mitchell (2022). «Иммунотерапия гепатобилиарного рака: новые цели и трансляционные достижения». Advances in Cancer Research . 156 : 415–449. doi :10.1016/bs.acr.2022.01.013. ISBN 9780323983921. ISSN  2162-5557. PMID  35961708. S2CID  246978004.
  31. ^ Kochenderfer JN, Wilson WH, Janik JE, Dudley ME, Stetler-Stevenson M, Feldman SA и др. (ноябрь 2010 г.). «Устранение клеток B-линии и регрессия лимфомы у пациента, лечившегося аутологичными Т-клетками, генетически модифицированными для распознавания CD19». Blood . 116 (20): 4099–4102. doi : 10.1182/blood-2010-04-281931 . PMC 2993617 . PMID  20668228. 
  32. ^ Kochenderfer JN, Dudley ME, Kassim SH, Somerville RP, Carpenter RO, Stetler-Stevenson M и др. (февраль 2015 г.). «Рефрактерная к химиотерапии диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома и вялотекущие В-клеточные злокачественные новообразования можно эффективно лечить с помощью аутологичных Т-клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор анти-CD19». Журнал клинической онкологии . 33 (6): 540–549. doi :10.1200/JCO.2014.56.2025. PMC 4322257. PMID  25154820 . 
  33. ^ abcd Шульц Л., Макалл К. (февраль 2019 г.). «Продвижение трансляции CAR T-клеток вперед». Science Translational Medicine . 11 (481): eaaw2127. doi : 10.1126/scitranslmed.aaw2127 . PMID  30814337.
  34. ^ Lim WA, June CH (февраль 2017). «Принципы создания иммунных клеток для лечения рака». Cell . 168 (4): 724–740. doi :10.1016/j.cell.2017.01.016. PMC 5553442 . PMID  28187291. 
  35. ^ abcd Ли Д, Ли Н, Чжан ЙФ, Фу Х, Фэн М, Шнайдер Д и др. (июнь 2020 г.). «Постоянные полифункциональные химерные антигенные рецепторные Т-клетки, нацеленные на глипикан 3, устраняют ортотопические гепатоцеллюлярные карциномы у мышей». Гастроэнтерология . 158 (8): 2250–2265.e20. doi : 10.1053/j.gastro.2020.02.011. PMC 7282931. PMID  32060001 . 
  36. ^ Ли, Нан; Фу, Хайин; Хьюитт, Стивен М.; Димитров, Димитер С.; Хо, Митчелл (2017-08-08). «Терапевтическое нацеливание глипикана-2 с помощью химерных антигенных рецепторов на основе однодоменных антител и иммунотоксинов при нейробластоме». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (32): E6623–E6631. Bibcode : 2017PNAS..114E6623L. doi : 10.1073/pnas.1706055114 . ISSN  1091-6490. PMC 5559039. PMID 28739923  . 
  37. ^ ab Li, Nan; Torres, Madeline B.; Spetz, Madeline R.; Wang, Ruixue; Peng, Luyi; Tian, ​​Meijie; Dower, Christopher M.; Nguyen, Rosa; Sun, Ming; Tai, Chin-Hsien; de Val, Natalia; Cachau, Raul; Wu, Xiaolin; Hewitt, Stephen M.; Kaplan, Rosandra N. (15.06.2021). "CAR T-клетки, нацеливающие опухоль-ассоциированные экзоны глипикана 2, вызывают регресс нейробластомы у мышей". Cell Reports. Medicine . 2 (6): 100297. doi :10.1016/j.xcrm.2021.100297. ISSN  2666-3791. PMC 8233664. PMID 34195677  . 
  38. ^ Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M (май 2008). «Регуляторные Т-клетки и иммунная толерантность». Cell . 133 (5): 775–787. doi : 10.1016/j.cell.2008.05.009 . PMID  18510923. S2CID  2315895.
  39. ^ Zhang Q, Lu W, Liang CL, Chen Y, Liu H, Qiu F, Dai Z (2018). «Химерный антигенный рецептор (CAR) Treg: перспективный подход к индукции иммунологической толерантности». Frontiers in Immunology . 9 : 2359. doi : 10.3389/fimmu.2018.02359 . PMC 6194362. PMID  30369931 . 
  40. ^ Mougiakakos D, Krönke G, Völkl S, Kretschmann S, Aigner M, Kharboutli S, et al. (Август 2021 г.). «CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus». The New England Journal of Medicine . 385 (6): 567–569. doi : 10.1056/NEJMc2107725 . PMID  34347960. S2CID  236927691.
  41. ^ ab "Novartis получает первое в истории одобрение FDA на терапию CAR-T-клетками, Kymriah(TM) (CTL019), для детей и молодых людей с В-клеточным ОЛЛ, который является рефрактерным или рецидивировал как минимум дважды". www.novartis.com . 2017-08-30.
  42. ^ abc "Novartis получает одобрение Европейской комиссии на свою терапию CAR-T-клеток, Kymriah® (tisagenlecleucel)". www.novartis.com . Получено 18.11.2023 .
  43. ^ abc "Novartis получила одобрение на продажу Kymriah в Японии за 306 000 долларов". www.reuters.com . 2019-05-15.
  44. ^ "KYMRIAH (tisagenlecleucel)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 2019-04-05.
  45. ^ "FDA одобряет терапию CAR-T-клеток Novartis Kymriah® для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой". Novartis . Получено 2022-06-05 .
  46. ^ "Novartis Kymriah® получает одобрение ЕС в качестве первой терапии CAR-T-клетками для взрослых с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой". www.novartis.com . Получено 18.11.2023 .
  47. ^ Центр оценки и исследований биологических препаратов (2017-10-18). "FDA одобряет терапию CAR-T-клетками для лечения взрослых с некоторыми типами В-крупноклеточной лимфомы". FDA .
  48. ^ ab "Yescarta® (Axicabtagene Ciloleucel) получает европейское разрешение на продажу для лечения рецидивирующей или рефрактерной DLBCL и PMBCL после двух или более линий системной терапии". www.gilead.com . Получено 18.11.2023 .
  49. ^ abcd "Совместное предприятие Kite - Fosun Kite - получило первое одобрение терапии CAR T-клетками в Китае". www.gilead.com . Получено 13 ноября 2023 г.
  50. ^ abcd "Yescarta® теперь одобрен в Японии для первичного лечения рецидивирующей/рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфомы". www.gilead.com . 2022-12-22.
  51. ^ Центр оценки и исследований биологических препаратов (2020-05-28). "YESCARTA (аксикабтаген цилолеуцел)". FDA .
  52. ^ "CAR T-клеточная терапия Yescarta® от Kite стала первой в Европе, получившей положительное заключение CHMP для использования при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме второй линии и высокозлокачественной В-клеточной лимфоме". www.gilead.com . Получено 18.11.2023 .
  53. ^ «US FDA одобряет Yescarta® для лечения рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомы после двух или более линий системной терапии». www.gilead.com . Получено 15.03.2021 .
  54. ^ "CAR T-клеточная терапия Yescarta® компании Kite получила разрешение на европейскую продажу для лечения рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомы". www.gilead.com . Получено 18.11.2023 .
  55. ^ Центр оценки и исследований биологических препаратов (2021-03-04). "TECARTUS (brexucabtagene autoleucel)". FDA .
  56. ^ abc Европейское агентство по лекарственным средствам (2023-01-30). "TECARTUS (brexucabtagene autoleucel)". EMA .
  57. ^ ab Центр оценки и исследований биологических препаратов (2021-03-04). "TECARTUS (brexucabtagene autoleucel)". FDA .
  58. ^ "Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило препарат Breyanzi (лизокабтаген маралейцел) компании Bristol Myers Squibb — новую терапию CAR T-клетками для взрослых с рецидивирующей или рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфомой". news.bms.com . Получено 21.11.2023 .
  59. ^ ab Европейское агентство по лекарственным средствам (2023-11-10). "Breyanzi". EMA .
  60. ^ ab "CAR T-клеточная терапия Breyanzi® одобрена в качестве терапии второй линии рецидивирующей или рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфомы в Японии". new.bms.com .
  61. ^ Центр оценки и исследований биологических препаратов (2022-06-24). "FDA DISCO Burst Edition: одобрение FDA препарата Брейанзи (лизокабтаген маралейцел) для лечения второй линии В-крупноклеточной лимфомы". FDA .
  62. ^ ab Центр оценки и исследований биологических препаратов (2021-03-27). "ABECMA (idecabtagene vicleucel)". FDA .
  63. ^ ab Европейское агентство по лекарственным средствам (2023-07-27). "Abecma". EMA .
  64. ^ ab Центр оценки и исследований биологических препаратов (2022-03-21). "CARVYKTI". FDA .
  65. ^ ab Европейское агентство по лекарственным средствам (2023-07-27). "Carvykti". EMA .
  66. ^ abcd Bonifant CL, Jackson HJ, Brentjens RJ, Curran KJ (2016). "Токсичность и управление при терапии CAR T-клетками". Молекулярная терапия: Онколитики . 3 : 16011. doi : 10.1038/mto.2016.11. PMC 5008265. PMID  27626062 . 
  67. ^ Bupha-Intr O, Haeusler G, Chee L, Thursky K, Slavin M, Teh B (июнь 2021 г.). «CAR-T-клеточная терапия и инфекция: обзор». Экспертный обзор противоинфекционной терапии . 19 (6): 749–758. doi :10.1080/14787210.2021.1855143. PMID  33249873. S2CID  227235627.
  68. ^ Breslin S (февраль 2007 г.). «Синдром высвобождения цитокинов: обзор и сестринские последствия». Клинический журнал сестринского дела в онкологии . 11 (1 Suppl): 37–42. doi :10.1188/07.CJON.S1.37-42. PMID  17471824. S2CID  35773028.
  69. ^ Lee DW, Gardner R, Porter DL, Louis CU, Ahmed N, Jensen M и др. (Июль 2014 г.). «Современные концепции диагностики и лечения синдрома высвобождения цитокинов». Blood . 124 (2): 188–195. doi :10.1182/blood-2014-05-552729. PMC 4093680 . PMID  24876563. 
  70. ^ Берг П., Шёнефельд С., Рупперт-Зайпп Г., Функ М.Б. (2022-11-29). «Нормативные меры по повышению безопасности лечения CAR-T-клетками». Трансфузионная медицина и гемотерапия . 50 (3): 218–225. doi : 10.1159/000526786 . ISSN  1660-3796. PMC 10331154. PMID 37435000  . 
  71. ^ Gardner RA, Ceppi F, Rivers J, Annesley C, Summers C, Taraseviciute A и др. (декабрь 2019 г.). «Упреждающее смягчение синдрома высвобождения цитокинов Т-клеток CD19 CAR без ослабления противолейкемической эффективности». Blood . 134 (24): 2149–2158. doi :10.1182/blood.2019001463. PMC 6908832 . PMID  31697826. 
  72. ^ Tan AH, Vinanica N, Campana D (апрель 2020 г.). «Химерные антигенные рецепторы Т-клеток с нейтрализующей способностью цитокинов». Blood advances . 4 (7): 1419–1431. doi :10.1182/bloodadvances.2019001287. PMC 7160280. PMID  32271901 . 
  73. ^ Brudno JN, Kochenderfer JN (июнь 2016 г.). «Токсичность химерных антигенных рецепторов Т-клеток: распознавание и управление». Blood . 127 (26): 3321–3330. doi :10.1182/blood-2016-04-703751. PMC 4929924 . PMID  27207799. 
  74. ^ "Исследование, оценивающее эффективность и безопасность JCAR015 при остром лимфобластном лейкозе взрослых В-клеток (B-ALL)". ClinicalTrials.gov . Получено 21.02.2018 .
  75. ^ Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, Gooley TA, Cherian S, Hudecek M и др. (июнь 2016 г.). «CD19 CAR-T-клетки определенного состава CD4+:CD8+ у взрослых пациентов с В-клеточным ОЛЛ». Журнал клинических исследований . 126 (6): 2123–2138. doi :10.1172/JCI85309. PMC 4887159. PMID  27111235 . 
  76. ^ Гаст, Джулиана (5 октября 2023 г.). «Лечение Т-клеток BCMA-CAR–ассоциированный паркинсонизм». Кровь . 142 (14): 1181–1183. doi :10.1182/blood.2023021860. PMID  37796518 . Получено 4 апреля 2024 г. .
  77. ^ abcdefg Chandran SS, Klebanoff CA (июль 2019 г.). «Иммунотерапия рака на основе рецепторов Т-клеток: новая эффективность и пути резистентности». Immunological Reviews . 290 (1): 127–147. doi : 10.1111/imr.12772 . PMC 7027847 . PMID  31355495.  Материал скопирован из этого источника, который доступен по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International.
  78. ^ abc Dotti G, Gottschalk S, Savoldo B, Brenner MK (январь 2014 г.). «Разработка и проектирование методов лечения с использованием химерных антигенных рецепторов Т-клеток». Immunological Reviews . 257 (1): 107–126. doi :10.1111/imr.12131. PMC 3874724 . PMID  24329793. 
  79. ^ ab Zhang C, Liu J, Zhong JF, Zhang X (2017-06-24). "Инженерия CAR-T-клеток". Biomarker Research . 5 : 22. doi : 10.1186/s40364-017-0102-y . PMC 5482931. PMID  28652918 . 
  80. ^ Baldo BA (май 2015). «Химерные слитые белки, используемые для терапии: показания, механизмы и безопасность». Drug Safety . 38 (5): 455–479. doi :10.1007/s40264-015-0285-9. PMID  25832756. S2CID  23852865.
  81. ^ Ли Н, Фу Х, Хьюитт СМ, Димитров ДС, Хо М (август 2017 г.). «Терапевтическое нацеливание глипикана-2 с помощью химерных антигенных рецепторов на основе однодоменных антител и иммунотоксинов при нейробластоме». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (32): E6623–E6631. Bibcode : 2017PNAS..114E6623L. doi : 10.1073/pnas.1706055114 . PMC 5559039. PMID  28739923 . 
  82. ^ abc Ли, Нан; Куан, Алекс; Ли, Дэн; Пан, Цзяцзя; Рен, Хуа; Хельцель, Джерард; де Валь, Наталия; Эшворт, Дана; Ни, Веймин; Чжоу, Цзин; Маккей, Шон; Хьюитт, Стивен М.; Кашау, Рауль; Хо, Митчелл (08.04.2023). «Шарнир IgG4 с трансмембранным доменом CD28 улучшает CAR T-клетки на основе VHH, нацеливая их на мембранно-дистальный эпитоп GPC1 при раке поджелудочной железы». Nature Communications . 14 (1): 1986. Bibcode :2023NatCo..14.1986L. doi :10.1038/s41467-023-37616-4. ISSN  2041-1723. PMC 10082787. PMID  37031249 . 
  83. ^ abc Kolluri, Aarti; Li, Dan; Li, Nan; Duan, Zhijian; Roberts, Lewis R.; Ho, Mitchell (2023-02-01). "Human VH-based chimeric antibodies receptor T cells targeting glypican 3 Elimination tumors in preclinical models of HCC". Hepatology Communications . 7 (2): e0022. doi :10.1097/HC9.00000000000000022. ISSN  2471-254X. PMC 9851680. PMID 36691969  . 
  84. ^ Ли, Дэн; Инглиш, Хэцзяо; Хонг, Джессика; Лян, Тяньючжоу; Мерлино, Гленн; Дэй, Чи-Пин; Хо, Митчелл (17.03.2022). «Новая стратегия CAR-T-клеток на основе однодоменного VNAR акулы, нацеленная на PD-L1, для лечения рака груди и рака печени». Молекулярная терапия: Онколитики . 24 : 849–863. doi : 10.1016/j.omto.2022.02.015. ISSN  2372-7705. PMC 8917269. PMID 35317524  . 
  85. ^ Hudecek M, Sommermeyer D, Kosasih PL, Silva-Benedict A, Liu L, Rader C и др. (февраль 2015 г.). «Несигнальный внеклеточный спейсерный домен химерных антигенных рецепторов имеет решающее значение для противоопухолевой активности in vivo». Cancer Immunology Research . 3 (2): 125–135. doi :10.1158/2326-6066.CIR-14-0127. PMC 4692801 . PMID  25212991. 
  86. ^ Qin L, Lai Y, Zhao R, Wei X, Weng J, Lai P и др. (март 2017 г.). «Включение шарнирного домена улучшает расширение химерных антигенных рецепторов Т-клеток». Журнал гематологии и онкологии . 10 (1): 68. doi : 10.1186/s13045-017-0437-8 . PMC 5347831. PMID  28288656 . 
  87. ^ Bridgeman JS, Hawkins RE, Bagley S, Blaylock M, Holland M, Gilham DE (июнь 2010 г.). «Оптимальный антигенный ответ химерных антигенных рецепторов, содержащих трансмембранный домен CD3zeta, зависит от включения рецептора в эндогенный комплекс TCR/CD3». Journal of Immunology . 184 (12): 6938–6949. doi : 10.4049/jimmunol.0901766 . PMID  20483753.
  88. ^ Касуччи М., Бонданза А. (2011). «Генная терапия самоубийства для повышения безопасности химерных антигенных рецепторов-перенаправленных Т-лимфоцитов». Журнал рака . 2 : 378–382. doi : 10.7150/jca.2.378. PMC 3133962. PMID  21750689 . 
  89. ^ «Лекарство от рака? Как терапия CAR-T производит революцию в онкологии» (пресс-релиз). labiotech. 8 марта 2018 г. Получено 19 апреля 2018 г.
  90. ^ Choe JH, Williams JZ, Lim WA (2020). «Инженерия Т-клеток для лечения рака: конвергенция иммуноонкологии и синтетической биологии». Annual Review of Cancer Biology . 4 : 121–139. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033657 .
  91. ^ Cho JH, Collins JJ, Wong WW (май 2018 г.). «Универсальные химерные антигенные рецепторы для мультиплексного и логического контроля ответов Т-клеток». Cell . 173 (6): 1426–1438.e11. doi :10.1016/j.cell.2018.03.038. PMC 5984158 . PMID  29706540. 
  92. ^ Технология SMDC. Архивировано 27.03.2016 в Wayback Machine ENDOCYTE
  93. ^ "Endocyte объявляет о многообещающих доклинических данных по применению технологии SMDC в терапии CAR T-клеток в последнем реферате на ежегодном собрании Американской ассоциации исследований рака (AACR) 2016" (пресс-релиз). Endocyte. 19 апреля 2016 г. Архивировано из оригинала 30 июля 2017 г. Получено 20 декабря 2017 г.
  94. ^ Kueberuwa G, Kalaitsidou M, Cheadle E, Hawkins RE, Gilham DE (март 2018 г.). «CD19 CAR T-клетки, экспрессирующие IL-12, устраняют лимфому у мышей с полным лимфонасыщением посредством индукции иммунитета хозяина». Молекулярная терапия: Онколитики . 8 : 41–51. doi : 10.1016/j.omto.2017.12.003. PMC 5772011. PMID 29367945  . 
  95. ^ Chmielewski M, Abken H (2015). «ГРУЗОВИКИ: четвертое поколение АВТОМОБИЛЕЙ». Мнение эксперта по биологической терапии . 15 (8): 1145–1154. doi :10.1517/14712598.2015.1046430. PMID  25985798. S2CID  42535203.
  96. ^ abc Zhang E, Xu H (январь 2017 г.). «Новый взгляд на Т-клетки, сконструированные на основе химерных антигенных рецепторов, для иммунотерапии рака». Журнал гематологии и онкологии . 10 (1): 1. doi : 10.1186/s13045-016-0379-6 . PMC 5210295. PMID  28049484. 
  97. ^ Bonini C, Ferrari G, Verzeletti S, Servida P, Zappone E, Ruggieri L, et al. (июнь 1997 г.). «Перенос гена HSV-TK в лимфоциты донора для контроля аллогенной реакции «трансплантат против лейкемии»». Science . 276 (5319): 1719–1724. doi :10.1126/science.276.5319.1719. PMID  9180086.
  98. ^ Quintarelli C, Vera JF, Savoldo B, Giordano Attianese GM, Pule M, Foster AE и др. (октябрь 2007 г.). «Коэкспрессия генов цитокинов и суицида для повышения активности и безопасности опухолеспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов». Blood . 110 (8): 2793–2802. doi :10.1182/blood-2007-02-072843. PMC 2018664 . PMID  17638856. 
  99. ^ Riddell SR, Elliott M, Lewinsohn DA, Gilbert MJ, Wilson L, Manley SA и др. (февраль 1996 г.). «Т-клеточное опосредованное отторжение генно-модифицированных ВИЧ-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов». Nature Medicine . 2 (2): 216–223. doi :10.1038/nm0296-216. PMID  8574968. S2CID  35503876.
  100. ^ Maher J, Brentjens RJ, Gunset G, Rivière I, Sadelain M (январь 2002 г.). «Цитотоксичность и пролиферация человеческих Т-лимфоцитов, направляемая одним химерным рецептором TCRzeta/CD28» . Nature Biotechnology . 20 (1): 70–75. doi :10.1038/nbt0102-70. PMID  11753365. S2CID  20302096.
  101. ^ Wilkie S, van Schalkwyk MC, Hobbs S, Davies DM, van der Stegen SJ, Pereira AC и др. (октябрь 2012 г.). «Двойное нацеливание ErbB2 и MUC1 при раке груди с использованием химерных антигенных рецепторов, разработанных для обеспечения комплементарной сигнализации». Журнал клинической иммунологии . 32 (5): 1059–1070. doi :10.1007/s10875-012-9689-9. PMID  22526592. S2CID  17660404.
  102. ^ Wu CY, Roybal KT, Puchner EM, Onuffer J, Lim WA (октябрь 2015 г.). «Удаленное управление терапевтическими Т-клетками через химерный рецептор с малым молекулярным управлением». Science . 350 (6258): aab4077. Bibcode :2015Sci...350.4077W. doi :10.1126/science.aab4077. PMC 4721629 . PMID  26405231. 
  103. ^ Frankel SR, Baeuerle PA (июнь 2013 г.). «Нацеливание Т-клеток на опухолевые клетки с использованием биспецифических антител». Current Opinion in Chemical Biology . 17 (3): 385–392. doi :10.1016/j.cbpa.2013.03.029. PMID  23623807.
  104. ^ Sun LL, Ellerman D, Mathieu M, Hristopoulos M, Chen X, Li Y и др. (май 2015 г.). «Анти-CD20/CD3 T-клеточно-зависимые биспецифические антитела для лечения злокачественных новообразований B-клеток». Science Translational Medicine . 7 (287): 287ra70. doi :10.1126/scitranslmed.aaa4802. PMID  25972002. S2CID  24939667.
  105. ^ Kim CH, Axup JY, Lawson BR, Yun H, Tardif V, Choi SH и др. (октябрь 2013 г.). «Биспецифический конъюгат малых молекул и антител, нацеленный на рак простаты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (44): 17796–17801. Bibcode : 2013PNAS..11017796K. doi : 10.1073/pnas.1316026110 . PMC 3816437. PMID  24127589 . 
  106. ^ abc Lyman GH, Nguyen A, Snyder S, Gitlin M, Chung KC (апрель 2020 г.). «Экономическая оценка терапии химерными антигенными рецепторами Т-клеток по месту оказания помощи среди пациентов с рецидивирующей или рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфомой». JAMA Network Open . 3 (4): e202072. doi :10.1001/jamanetworkopen.2020.2072. PMC 7136832. PMID  32250433 . 
  107. ^ Смит, Тайрел Т.; Стефан, Сиркка Б.; Моффетт, Хауэлл Ф.; Макнайт, Лора Э.; Цзи, Вэйхан; Рейман, Диана; Бонагофски, Эмми; Вольфарт, Мартин Э.; Пиллаи, Смита П.С.; Стефан, Маттиас Т. (17.04.2017). «Программирование Т-клеток, специфичных для лейкемии, in situ с использованием синтетических ДНК-наноносителей». Nature Nanotechnology . 12 (8): 813–820. doi :10.1038/nnano.2017.57. ISSN  1748-3387. PMC 5646367 . PMID  28416815. 
  108. ^ Агарвал, Шивани; Вайднер, Татьяна; Тальхаймер, Фредерик Б.; Бухгольц, Кристиан Дж. (2019-10-10). «Сгенерированные in vivo человеческие CAR T-клетки уничтожают опухолевые клетки». Онкоиммунология . 8 (12): e1671761. doi :10.1080/2162402x.2019.1671761. ISSN  2162-402X. PMC 6844313. PMID 31741773  . 
  109. ^ Агарвалла, Притха; Огуннаике, Эдикан А.; Ан, Сара; Фрелих, Кристен А.; Янссон, Антон; Лиглер, Фрэнсис С.; Дотти, Джанпьетро; Брудно, Евгений (24 марта 2022 г.). «Биоинструктивные имплантируемые каркасы для быстрого производства и высвобождения CAR-T-клеток in vivo». Природная биотехнология . 40 (8): 1250–1258. дои : 10.1038/s41587-022-01245-x. ISSN  1087-0156. ПМЦ 9376243 . ПМИД  35332339. 
  110. ^ Гассеми, Саба; Дургин, Джозеф С.; Нуньес-Крус, Селена; Патель, Джай; Леферович, Джон; Пинцоне, Марилия; Шен, Фэн; Камминс, Кэтрин Д.; Плеса, Габриэла; Канту, Вито Адриан; Редди, Шантан; Бушман, Фредерик Д.; Гилл, Саар И.; О'Доэрти, Уна; О'Коннор, Родди С. (февраль 2022 г.). «Быстрое производство неактивированных мощных CAR Т-клеток». Природная биомедицинская инженерия . 6 (2): 118–128. дои : 10.1038/s41551-021-00842-6. ISSN  2157-846X. ПМЦ 8860360 . ПМИД  35190680. 
  111. ^ Ледфорд, Хайди (2023-12-20). «Противораковые CAR-T-клетки можно создавать внутри организма с помощью вирусной инъекции». Nature . 625 (7994): 225–226. doi :10.1038/d41586-023-03969-5. PMID  38129613.
  112. ^ Чакраборти, Самик; Йе, Хуан; Ван, Херуй; Сан, Митчелл; Чжан, Япин; Сан, Сюэюй; Чжуан, Чжэнпин (2023-10-23). ​​«Применение толл-подобных рецепторов (TLR) и их агонистов в противораковых вакцинах и иммунотерапии». Frontiers in Immunology . 14. doi : 10.3389/fimmu.2023.1227833 . ISSN  1664-3224. PMC 10626551. PMID 37936697  . 
  113. ^ Миколич, Вероника; Пантович-Жалиг, Елица; Маленшек, Шпела; Север, Матяж; Лаиншек, Душко; Джерала, Роман (июнь 2024 г.). «Домен активации сигнализации Toll-подобного рецептора 4 способствует функции CAR Т-клеток против солидных опухолей». Молекулярная терапия: онкология . 32 (2): 200815. doi :10.1016/j.omton.2024.200815. ISSN  2950-3299. ПМЦ 11152746 . ПМИД  38840781. 
  114. ^ Чэнь, Сюэ; Чжан, Юньсяо; Фу, Яо (2022-06-01). «Критическая роль сигнализации, опосредованной Toll-подобными рецепторами, в иммунотерапии рака». Медицина в исследовании лекарств . 14 : 100122. doi : 10.1016/j.medidd.2022.100122 . ISSN  2590-0986.
  115. ^ Ву, Линг; Бжостек, Джоанна; Шакти Вейл, Превита Доун; Вэй, Цяньру; Кох, Клара КТ; Онг, Джун Сюй Хуэй; У, Лян-Чжэ; Тан, Цзя Чи; Чуа, Йен Леонг; Да, Цзявэй; Сун, Юань; Тан, Вивиан Цзя И; Тан, Трисцилла YY; Лай, Джуньюн; МакЭри, Пол А. (21 февраля 2023 г.). «Активация CD28-CAR-T-клеток посредством передачи сигналов киназы FYN, а не LCK, повышает терапевтическую эффективность». Отчеты по ячейкам. Лекарство . 4 (2): 100917. doi :10.1016/j.xcrm.2023.100917. ISSN  2666-3791. ПМЦ 9975250 . PMID  36696897. 
  116. ^ Ван, Эньсю; Ван, Лян-Чуань; Цай, Чинг-И; Бходж, Виджай; Гершенсон, Зак; Мун, Эдмунд; Ньюик, Кхенг; Сан, Цзин; Ло, Альберт; Барадет, Тимоти; Фельдман, Майкл Д.; Барретт, Дэвид; Пюре, Эллен; Альбельда, Стивен; Милон, Майкл К. (июль 2015 г.). «Создание мощной Т-клеточной иммунотерапии рака с использованием многоцепочечных химерных иммунорецепторов на основе DAP12». Cancer Immunology Research . 3 (7): 815–826. doi :10.1158/2326-6066.CIR-15-0054. ISSN  2326-6066. PMC 4490943 . PMID  25941351. 
  117. ^ "Первое исследование на людях по оценке терапии T-клеток KIR-CAR при солидных опухолях MSLN+". CGTlive™ . 2022-09-25 . Получено 2024-06-05 .
  118. ^ "152. Химерный антигенный рецептор (CAR), основанный на рецепторе, подобном иммуноглобулину-киллеру (KIR), вызывает сильную цитотоксическую активность в солидных опухолях". Молекулярная терапия . 22 : S57. Май 2014. doi : 10.1016/s1525-0016(16)35165-6 . ISSN  1525-0016.
  119. ^ Сюй, Цзюнь; Нуньес-Круз, Селена; Леферович, Джон М.; Гулендран, Гаятри; Чжан, Чун; Юсель, Нора Д.; Блэр, Меган К.; Стэнли, Уильям С.; Джонсон, Лора А.; Сигел, Дон Л.; Милон, Майкл К. (2024-03-22). "Аннотация 6332: Оценка взаимосвязи сродства, функциональной авидности и in vivo эффективности в T-клетках KIR-CAR". Cancer Research . 84 (6_Supplement): 6332. doi :10.1158/1538-7445.AM2024-6332. ISSN  1538-7445.
  120. ^ Prinzing, Brooke; Schreiner, Patrick; Bell, Matthew; Fan, Yiping; Krenciute, Giedre; Gottschalk, Stephen (2020-11-05). "MyD88/CD40 signaling remains CAR T cells in a less Differented state". JCI Insight . 5 (21): e136093, 136093. doi :10.1172/jci.insight.136093. ISSN  2379-3708. PMC 7710311 . PMID  33148882. 
  121. ^ Коллинсон-Паутц, Мэтью Р.; Чанг, Вэй-Чун; Лу, Ан; Халил, Мариам; Кризостомо, Жанетт В.; Линь, Пэй-И; Махендравада, Аруна; Шиннерс, Николас П.; Брандт, Мэри Э.; Чжан, Мин; Дуонг, МайЛин; Бейл, Дж. Генри; Славин, Кевин М.; Спенсер, Дэвид М.; Фостер, Аарон Э. (сентябрь 2019 г.). «Конститутивно активная костимуляция MyD88/CD40 усиливает экспансию и эффективность химерных антигенных рецепторов Т-клеток, нацеленных на гематологические злокачественные опухоли». Leukemia . 33 (9): 2195–2207. doi :10.1038/s41375-019-0417-9. ISSN  1476-5551. PMC 6756044. PMID  30816327 . 
  122. ^ «Меморандум о решении по терапии Т-клеток с использованием химерного антигенного рецептора (CAR) для лечения рака (CAG-00451N)». www.cms.gov . Получено 22.03.2021 .
  123. ^ "CAR T-клеточная терапия: обновление информации о покрытии и возмещении - Hematology.org". www.hematology.org . Архивировано из оригинала 2022-01-24 . Получено 2021-03-22 .
  124. ^ Fiorenza S, Ritchie DS, Ramsey SD, Turtle CJ, Roth JA (сентябрь 2020 г.). «Ценность и доступность терапии CAR T-клеток в Соединенных Штатах». Трансплантация костного мозга . 55 (9): 1706–1715. doi :10.1038/s41409-020-0956-8. PMID  32474570. S2CID  218987876.
  125. ^ Эдер М (25 ноября 2021 г.). «В каких странах доступна терапия CAR T-клеток? | SingleUseSupport» . Получено 13 мая 2022 г.
  126. ^ "Анвиза одобрена для лечения рака" . Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa (на бразильском португальском языке). 23 февраля 2022 г. Проверено 7 июня 2022 г.

Внешние ссылки