stringtranslate.com

CDKN1B

Ингибитор циклинзависимой киназы 1B ( p27 Kip1 ) — это ингибитор фермента , который у людей кодируется геном CDKN1B . [5] Он кодирует белок , который принадлежит к семейству белков -ингибиторов циклинзависимой киназы (Cdk) Cip/Kip . Кодируемый белок связывается с комплексами циклин E - CDK2 или циклин D - CDK4 и предотвращает их активацию , и таким образом контролирует прогрессирование клеточного цикла в G1. Его часто называют белком-ингибитором клеточного цикла , поскольку его основная функция — останавливать или замедлять цикл деления клеток .

Функция

Ген p27 Kip1 имеет последовательность ДНК , схожую с другими членами семейства «Cip/Kip», включающего гены p21 Cip1/Waf1 и p57 Kip2 . В дополнение к этому структурному сходству белки «Cip/Kip» обладают функциональной характеристикой способности связывать несколько различных классов молекул циклина и Cdk. Например, p27 Kip1 связывается с циклином D либо отдельно, либо в комплексе с его каталитической субъединицей CDK4 . При этом p27 Kip1 ингибирует каталитическую активность Cdk4, что означает, что он не позволяет Cdk4 добавлять остатки фосфата к своему основному субстрату , белку ретинобластомы ( pRb ). Повышенные уровни белка p27 Kip1 обычно вызывают остановку клеток в фазе G1 клеточного цикла. Аналогично, p27 Kip1 способен связывать другие белки Cdk при образовании комплекса с субъединицами циклина, такими как циклин E / Cdk2 и циклин A / Cdk2 . [6]

Регулирование

В целом, внеклеточные факторы роста, способствующие делению клеток, снижают транскрипцию и трансляцию p27 Kip1 . Кроме того, повышенный синтез CDk4,6/циклина D вызывает связывание p27 с этим комплексом, изолируя его от связывания с комплексом CDk2/циклина E. Кроме того, активный комплекс CDK2/циклина E будет фосфорилировать p27 и помечать p27 для убиквитинирования. [7] Мутация этого гена может привести к потере контроля над клеточным циклом, что приведет к неконтролируемой клеточной пролиферации. [8] [9] [10] Потеря экспрессии p27 наблюдалась в метастатических карциномах молочной железы у собак. [11] [12] [13] Предполагается, что снижение сигнала TGF-бета вызывает потерю экспрессии p27 в этом типе опухоли. [14]

Структурированный цис -регуляторный элемент был обнаружен в 5'-нетранслируемой области мРНК P27, где, как полагают , он регулирует трансляцию относительно прогрессирования клеточного цикла . [15]

Регуляция P27 осуществляется двумя различными механизмами. В первом случае его концентрация изменяется в зависимости от индивидуальных скоростей транскрипции, трансляции и протеолиза. P27 также может регулироваться путем изменения его субклеточного расположения [16]. Оба механизма направлены на снижение уровня p27, что позволяет активировать Cdk1 и Cdk2 и начать прохождение клеткой клеточного цикла.

Транскрипция

Транскрипция гена CDKN1B активируется белками семейства Forkhead box класса O (FoxO), которые также действуют ниже по течению, способствуя ядерной локализации p27 и снижая уровни субъединицы 5 COP9 (COPS5), которая помогает в деградации p27. [17] Транскрипция p27 активируется FoxO в ответ на цитокины, белки промиелоцитарного лейкоза и ядерную сигнализацию Akt. [17] Транскрипция P27 также была связана с другим геном-супрессором опухолей, MEN1, в клетках островков поджелудочной железы, где он способствует экспрессии CDKN1B. [17]

Перевод

Трансляция CDKN1B достигает своего максимума во время покоя и в начале G1. [17] Трансляция регулируется белком, связывающим полипиримидиновый тракт (PTB), ELAVL1, ELAVL4 и микроРНК. [17] PTB действует путем связывания CDKN1b IRES для увеличения трансляции, и когда уровни PTB снижаются, фаза G1 укорачивается. [17] ELAVL1 и ELAVL4 также связываются с CDKN1B IRES, но они делают это для уменьшения трансляции, и поэтому истощение любого из них приводит к остановке G1. [17]

Протеолиз

Деградация белка p27 происходит, когда клетки выходят из состояния покоя и входят в фазу G1. [17] Уровни белка продолжают быстро падать по мере того, как клетка проходит через фазу G1 и входит в фазу S. Одним из наиболее понятных механизмов протеолиза p27 является полиубиквитилирование p27 протеином 1 (Skp1) и 2 (Skp2) киназы SCF SKP2 . [17] SKP1 и Skp2 деградируют p27 после того, как он фосфорилируется по треонину 187 (Thr187) путем активации циклина E- или циклина A-CDK2. Skp2 в основном отвечает за деградацию уровней p27, которая продолжается в течение фазы S. [18] Однако он редко экспрессируется в начале фазы G1, когда уровни p27 впервые начинают снижаться. Во время раннего протеолиза G1 p27 регулируется комплексом убиквитинирования KIP1 (KPC), который связывается с его ингибирующим доменом CDK. [19] P27 также имеет три ингибируемых Cdk тирозина в остатках 74, 88 и 89. [17] Из них Tyr74 представляет особый интерес, поскольку он специфичен для ингибиторов типа p27. [17]

Ядерный экспорт

В качестве альтернативы транскрипции, трансляции и протеолитическому методу регуляции уровни p27 также могут быть изменены путем экспорта p27 в цитоплазму. Это происходит, когда p27 фосфорилируется на Ser(10), что позволяет CRM1, белку-переносчику ядерного экспорта, связываться с p27 и удалять его из ядра. [20] После того, как p27 исключен из ядра, он не может ингибировать рост клетки. В цитоплазме он может быть полностью деградирован или сохранен. [16] Этот шаг происходит очень рано, когда клетка выходит из фазы покоя, и, таким образом, не зависит от деградации Skp2 p27. [20]

Регуляция микроРНК

Поскольку уровни p27 могут быть смягчены на трансляционном уровне, было высказано предположение, что p27 может регулироваться miRNA. Недавние исследования показали, что как miR-221, так и miR-222 контролируют уровни p27, хотя пути не очень хорошо изучены. [16]

Роль в раке

Распространение

p27 считается супрессором опухолей из-за его функции регулятора клеточного цикла. [17] При раке он часто инактивируется из-за нарушения синтеза, ускоренной деградации или неправильной локализации. [17] Инактивация p27 обычно достигается после транскрипции путем онкогенной активации различных путей, включая рецепторные тирозинкиназы (RTK), фосфатилидилинозитол 3-киназу (PI3K), SRC или Ras-митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK). [17] Они действуют, ускоряя протеолиз белка p27 и позволяя раковой клетке подвергаться быстрому делению и неконтролируемой пролиферации. [17] Когда p27 фосфорилируется Src по тирозину 74 или 88, он перестает ингибировать циклинE-cdk2. [21] Также было показано, что Src сокращает период полураспада p27, что означает, что он деградирует быстрее. [21] Известно, что многие эпителиальные раковые заболевания сверхэкспрессируют EGFR, который играет роль в протеолизе p27 и в протеолизе, управляемом Ras. [17] Неэпителиальные раковые заболевания используют другие пути для инактивации p27. [17] Многие раковые клетки также повышают уровень Skp2, который, как известно, играет активную роль в протеолизе p27. [18] В результате Skp2 обратно пропорционален уровням p27 и напрямую коррелирует со степенью злокачественности опухоли во многих злокачественных новообразованиях. [18]

Метастазы

В раковых клетках p27 также может быть неправильно локализован в цитоплазме, чтобы способствовать метастазированию. Механизмы, посредством которых он воздействует на подвижность, различаются в зависимости от вида рака. В клетках гепатоцеллюлярной карциномы p27 локализуется вместе с актиновыми волокнами, чтобы воздействовать на ГТФазу Rac и вызывать миграцию клеток. [22] При раке молочной железы цитоплазматический p27 снижает активность RHOA, что увеличивает склонность клеток к подвижности. [23]

Эта роль p27 может указывать на то, почему раковые клетки редко полностью инактивируют или удаляют p27. Сохраняя p27 в некоторой степени, он может экспортироваться в цитоплазму во время опухолеобразования и манипулироваться для содействия метастазированию. Было показано, что 70% метастатических меланом демонстрируют цитоплазматический p27, в то время как в доброкачественных меланомах p27 остается локализованным в ядре. [24] P27 смещается в цитоплазму путями MAP2K, Ras и Akt, хотя механизмы этого не полностью изучены. [25] [26] [27] Кроме того, было показано, что фосфорилирование p27 в T198 с помощью RSK1 смещает p27 в цитоплазму, а также ингибирует путь RhoA. [28] Поскольку ингибирование RhoA приводит к снижению как стрессовых волокон, так и фокальной адгезии, подвижность клеток увеличивается. [29] P27 также может экспортироваться в цитоплазму путем онкогенной активации пути P13K. [29] Таким образом, неправильная локализация p27 в цитоплазме в раковых клетках позволяет им беспрепятственно размножаться и обеспечивает повышенную подвижность.

В отличие от этих результатов, p27 также показал себя ингибитором миграции в клетках саркомы. [30] В этих клетках p27 связывается со статмином, что предотвращает связывание статмина с тубулином, и, таким образом, полимеризация микротрубочек увеличивается, а подвижность клеток уменьшается. [30]

Регуляция микроРНК

Исследования различных линий клеток, включая линии клеток глиобластомы , три линии клеток рака простаты и линию клеток опухоли молочной железы, показали, что подавление экспрессии miR-221 и miR-22 привело к p27-зависимой остановке роста G1 [16]. Затем, когда p27 был подавлен, рост клеток возобновился, что указывает на сильную роль регулируемого miRNA p27. [16] Исследования на пациентах продемонстрировали обратную корреляцию между уровнями miR-221&22 и белка p27. Кроме того, близлежащие здоровые ткани показали высокую экспрессию белка p27, в то время как концентрации miR-221&22 были низкими. [16]

Регуляция при определенных видах рака

В большинстве видов рака пониженные уровни ядерного p27 коррелируют с увеличенным размером опухоли, увеличенной степенью злокачественности опухоли и более высокой склонностью к метастазированию. Однако механизмы, посредством которых регулируются уровни p27, различаются в зависимости от вида рака.

Грудь

При раке груди активация Src, как было показано, коррелирует с низким уровнем p27 [21]. Рак груди, который был отрицательным по рецепторам эстрогена и прогестерона, с большей вероятностью демонстрировал низкие уровни p27 и с большей вероятностью имел высокую степень злокачественности опухоли. [21] Аналогично, пациенты с раком груди с мутациями BRCA1/2 с большей вероятностью имели низкие уровни p27. [31]

простата

Мутация в гене CDKN1B связана с повышенным риском наследственного рака простаты у людей. [32]

Множественная эндокринная неоплазия

Мутации в гене CDKN1B были зарегистрированы в семьях, затронутых развитием первичного гиперпаратиреоза и аденом гипофиза , и были классифицированы как MEN4 ( множественная эндокринная неоплазия , тип 4). Тестирование на мутации CDKN1B было рекомендовано пациентам с подозрением на MEN, у которых предыдущее тестирование на более распространенную мутацию MEN1/RET было отрицательным. [33]

Клиническое значение

Прогностическое значение

Несколько исследований продемонстрировали, что сниженные уровни p27 указывают на худший прогноз для пациента. [17] Однако из-за двойной, контрастной роли, которую p27 играет в раке (как ингибитор роста и как механизм метастазирования), низкие уровни p27 могут указывать на то, что рак не является агрессивным и останется доброкачественным. [17] При раке яичников p27-отрицательные опухоли прогрессировали в течение 23 месяцев по сравнению с 85 месяцами в p27-положительных опухолях и, таким образом, могли использоваться в качестве прогностического маркера. [34] Аналогичные исследования коррелировали с низкими уровнями p27 и худшим прогнозом при раке молочной железы. [35] Было показано, что колоректальные карциномы, в которых отсутствовал p27, имели повышенный p27-специфический протеолиз и медианную выживаемость всего 69 месяцев по сравнению со 151 месяцем у пациентов с высоким или нормальным уровнем p27. [36] Авторы предложили клиницистам использовать специфические для пациента уровни p27, чтобы определить, кому будет полезна адъювантная терапия. [36] Аналогичные корреляции наблюдались у пациентов с немелкоклеточным раком легких, [37] у пациентов с раком толстой кишки, [37] и раком предстательной железы. [38]

До сих пор исследования оценивали прогностическое значение p27 только ретроспективно, и стандартизированная система оценки не была создана. [17] Однако было предложено, чтобы врачи оценивали уровни p27 у пациента, чтобы определить, будут ли они реагировать на определенные хемотоксины, которые нацелены на быстрорастущие опухоли, где уровни p27 низкие. [17] Или, напротив, если уровни p27 оказываются высокими у пациента с раком, риск метастазирования у него выше, и врач может принять обоснованное решение о плане лечения. [17] Поскольку уровни p27 контролируются посттранскрипционно, протеомные исследования могут использоваться для установления и мониторинга индивидуальных уровней пациента, что поможет в будущем индивидуализированной медицины.

Было показано, что следующие виды рака имеют обратную корреляцию с экспрессией p27 и прогнозом: рак ротоглотки и гортани, пищевода, желудка, толстой кишки, легких, меланома, глиома, рак молочной железы, простаты, лимфома, лейкемия. [18]

Корреляция с реакцией на лечение

P27 также может позволить врачам лучше выбирать подходящее лечение для пациента. Например, пациенты с немелкоклеточным раком легких, которые лечились химиотерапией на основе платины, показали снижение выживаемости, если у них были низкие уровни p27. [39] Аналогично низкие уровни p27 коррелировали с плохими результатами адъювантной химиотерапии у пациентов с раком груди. [40]

Ценность как терапевтическая цель

P27 был исследован как потенциальная цель для терапии рака, поскольку его уровни тесно связаны с прогнозом для пациента. [41] Это справедливо для широкого спектра видов рака, включая рак толстой кишки, молочной железы, простаты, легких, печени, желудка и мочевого пузыря. [41]

Использование микроРНК в терапии

Из-за роли, которую играют miRNA в регуляции p27, ведутся исследования с целью определить, могут ли антагомиРНК, блокирующие активность miR221&222 и позволяющие ингибировать рост клеток p27, действовать как терапевтические противораковые препараты. [16]

Роль в регенерации

Нокдаун CDKN1B стимулирует регенерацию волосковых клеток улитки у мышей. Поскольку CDKN1B предотвращает вхождение клеток в клеточный цикл , ингибирование белка может вызвать повторный вход и последующее деление. У млекопитающих, у которых регенерация волосковых клеток улитки обычно не происходит, это ингибирование может помочь восстановить поврежденные клетки, которые в противном случае неспособны к пролиферации. Фактически, когда ген CDKN1B нарушается у взрослых мышей, волосковые клетки органа Корти пролиферируют, в то время как у контрольных мышей этого не происходит. Отсутствие экспрессии CDKN1B, по-видимому, освобождает волосковые клетки от естественной остановки клеточного цикла. [42] [43] Поскольку гибель волосковых клеток в улитке человека является основной причиной потери слуха , белок CDKN1B может быть важным фактором в клиническом лечении глухоты .

Взаимодействия

Было показано, что CDKN1B взаимодействует с:

Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000111276 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000003031 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Polyak K, Lee MH, Erdjument-Bromage H, Koff A, Roberts JM, Tempst P, Massagué J (август 1994). «Клонирование p27Kip1, ингибитора циклинзависимой киназы и потенциального медиатора внеклеточных антимитогенных сигналов». Cell . 78 (1): 59–66. doi :10.1016/0092-8674(94)90572-X. PMID  8033212. S2CID  38513201.
  6. ^ Chiarle R, Pagano M, Inghirami G (2001). «Ингибитор циклинзависимой киназы p27 и его прогностическая роль при раке молочной железы». Breast Cancer Research . 3 (2): 91–4. doi : 10.1186/bcr277 . PMC 139437. PMID  11250752 . 
  7. ^ Купер Г., Хаусман Р. (2009). Клетка . Бостонский университет: ASM Press. стр. 669. ISBN 978-0-87893-300-6.
  8. ^ Fero ML, Rivkin M, Tasch M, Porter P, Carow CE, Firpo E, Polyak K, Tsai LH, Broudy V, Perlmutter RM, Kaushansky K, Roberts JM (май 1996 г.). «Синдром мультиорганной гиперплазии с признаками гигантизма, опухолеобразования и женской стерильности у мышей с дефицитом p27(Kip1)». Cell . 85 (5): 733–44. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81239-8 . PMID  8646781. S2CID  15490866.
  9. ^ Киёкава Х., Кинеман Р.Д., Манова-Тодорова К.О., Соарес В.К., Хоффман Э.С., Оно М., Ханам Д., Хейдей AC , Фроман Л.А., Кофф А. (май 1996 г.). «Усиленный рост мышей, у которых отсутствует функция ингибитора циклин-зависимой киназы p27 (Kip1)». Клетка . 85 (5): 721–32. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81238-6 . PMID  8646780. S2CID  19030818.
  10. ^ Nakayama K, Ishida N, Shirane M, Inomata A, Inoue T, Shishido N, Horii I, Loh DY, Nakayama K (май 1996). «У мышей, лишенных p27(Kip1), наблюдается увеличенный размер тела, гиперплазия множественных органов, дисплазия сетчатки и опухоли гипофиза». Cell . 85 (5): 707–20. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81237-4 . PMID  8646779. S2CID  2009281.
  11. ^ Клопфлейш Р., Грубер АД. (январь 2009 г.). «Дифференциальная экспрессия регуляторов клеточного цикла p21, p27 и p53 в метастазирующих аденокарциномах молочной железы собак по сравнению с нормальными молочными железами». Res Vet Sci . 87 (1): 91–6. doi :10.1016/j.rvsc.2008.12.010. PMID  19185891.
  12. ^ Klopfleisch R, Schütze M, Gruber AD (сентябрь 2010 г.). «Потеря экспрессии p27 в опухолях молочной железы у собак и их метастазах». Res Vet Sci . 88 (2): 300–3. doi :10.1016/j.rvsc.2009.08.007. PMID  19748645.
  13. ^ Клопфляйш Р., фон Эйлер Х., Сарли Г., Пинхо СС., Гертнер Ф., Грубер АД. (2010). «Молекулярный канцерогенез опухолей молочной железы у собак: новости из старой болезни». Ветеринарная патология . 48 (1): 98–116. doi :10.1177/0300985810390826. PMID  21149845. S2CID  206509356.
  14. ^ Клопфлейш Р., Шютце М., Грубер АД. (октябрь 2009 г.). «Понижение экспрессии трансформирующего фактора роста β (TGFβ) и латентного связывающего белка TGFβ (LTBP)-4 на поздней стадии опухолей молочной железы у собак». Veterinary Journal . 186 (3): 379–84. doi :10.1016/j.tvjl.2009.09.014. PMID  19836277.
  15. ^ Göpfert U, Kullmann M, Hengst L (июль 2003 г.). «Зависящая от клеточного цикла трансляция p27 включает в себя чувствительный элемент в его 5'-UTR, который перекрывается с uORF». Hum. Mol. Genet . 12 (14): 1767–79. doi : 10.1093/hmg/ddg177 . PMID  12837699.
  16. ^ abcdefg le Sage C, Нагель Р., Агами Р. (ноябрь 2007 г.). «Различные способы контроля функции p27Kip1: в игру вступают микроРНК». Клеточный цикл . 6 (22): 2742–9. дои : 10.4161/cc.6.22.4900. PMID  17986865. S2CID  22887986.
  17. ^ abcdefghijklmnopqrstu v Chu IM, Hengst L, Slingerland JM (апрель 2008 г.). «Ингибитор Cdk p27 при раке человека: прогностический потенциал и значение для противораковой терапии». Nat. Rev. Cancer . 8 (4): 253–67. doi :10.1038/nrc2347. PMID  18354415. S2CID  2175257.
  18. ^ abcd Накаяма К.И., Накаяма К. (май 2006 г.). «Убиквитинлигазы: контроль клеточного цикла и рак». Нат. Преподобный Рак . 6 (5): 369–81. дои : 10.1038/nrc1881. PMID  16633365. S2CID  19594293.
  19. ^ Kotoshiba S, Kamura T, Hara T, Ishida N, Nakayama KI (май 2005 г.). «Молекулярное препарирование взаимодействия между p27 и комплексом, способствующим убиквитинированию Kip1, убиквитинлигазой, которая регулирует протеолиз p27 в фазе G1». J. Biol. Chem . 280 (18): 17694–700. doi : 10.1074/jbc.M500866200 . PMID  15746103.
  20. ^ ab Ishida N, Hara T, Kamura T, Yoshida M, Nakayama K, Nakayama KI (апрель 2002 г.). «Фосфорилирование p27Kip1 на серине 10 необходимо для его связывания с CRM1 и ядерного экспорта». J. Biol. Chem . 277 (17): 14355–8. doi : 10.1074/jbc.C100762200 . PMID  11889117.
  21. ^ abcd Чу I, Сан Дж, Арнаут А, Кан Х, Ханна В, Народ С, Сан П, Тан С.К., Хенгст Л, Слингерланд Дж (январь 2007 г.). «Фосфорилирование p27 с помощью Src регулирует ингибирование циклина E-Cdk2». Клетка . 128 (2): 281–94. дои : 10.1016/j.cell.2006.11.049. ЧВК 1961623 . ПМИД  17254967. 
  22. ^ McAllister SS, Becker-Hapak M, Pintucci G, Pagano M, Dowdy SF (январь 2003 г.). "Новый домен рассеяния C-терминала p27(kip1) опосредует Rac-зависимую миграцию клеток независимо от функций остановки клеточного цикла". Mol. Cell. Biol . 23 (1): 216–28. doi :10.1128/MCB.23.1.216-228.2003. PMC 140659. PMID  12482975 . 
  23. ^ Wu FY, Wang SE, Sanders ME, Shin I, Rojo F, Baselga J, Arteaga CL (февраль 2006 г.). «Снижение цитозольного p27(Kip1) подавляет подвижность, выживаемость и туморогенность раковых клеток». Cancer Res . 66 (4): 2162–72. doi :10.1158/0008-5472.CAN-05-3304. PMID  16489017.
  24. ^ Denicourt C, Saenz CC, Datnow B, Cui XS, Dowdy SF (октябрь 2007 г.). «Релокализованный супрессор опухоли p27Kip1 функционирует как цитоплазматический метастатический онкоген при меланоме». Cancer Res . 67 (19): 9238–43. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-1375 . PMID  17909030.
  25. ^ Cheng M, Sexl V, Sherr CJ, Roussel MF (февраль 1998 г.). «Сборка циклин D-зависимой киназы и титрование p27Kip1, регулируемые митоген-активируемой протеинкиназой киназой (MEK1)». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 95 (3): 1091–6. Bibcode :1998PNAS...95.1091C. doi : 10.1073/pnas.95.3.1091 . PMC 18683 . PMID  9448290. 
  26. ^ Liu X, Sun Y, Ehrlich M, Lu T, Kloog Y, Weinberg RA, Lodish HF, Henis YI (ноябрь 2000 г.). «Нарушение ингибирования роста TGF-бета онкогенным ras связано с неправильной локализацией p27Kip1». Oncogene . 19 (51): 5926–35. doi :10.1038/sj.onc.1203991. PMID  11127824. S2CID  23027631.
  27. ^ Вильетто Дж., Мотти М.Л., Бруни П., Мелилло Р.М., Д'Алессио А., Калифано Д., Винчи Ф., Кьяппетта Г., Цихлис П., Беллакоса А., Фуско А., Санторо М. (октябрь 2002 г.). «Цитоплазматическая релокализация и ингибирование циклин-зависимого ингибитора киназы p27 (Kip1) посредством PKB/Akt-опосредованного фосфорилирования при раке молочной железы». Нат. Мед . 8 (10): 1136–44. дои : 10.1038/nm762. PMID  12244303. S2CID  6580033.
  28. ^ Larrea MD, Hong F, Wander SA, da Silva TG, Helfman D, Lannigan D, Smith JA, Slingerland JM (июнь 2009 г.). "RSK1 управляет фосфорилированием p27Kip1 в T198 для содействия ингибированию RhoA и увеличения подвижности клеток". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 106 (23): 9268–73. Bibcode :2009PNAS..106.9268L. doi : 10.1073/pnas.0805057106 . PMC 2695095 . PMID  19470470. 
  29. ^ ab Larrea MD, Wander SA, Slingerland JM (ноябрь 2009 г.). "p27 как Джекилл и Хайд: регуляция клеточного цикла и подвижности клеток". Cell Cycle . 8 (21): 3455–61. doi : 10.4161/cc.8.21.9789 . PMID  19829074.
  30. ^ ab Бальдассаре Г., Беллетти Б., Николозо М.С., Скиаппакасси М., Веккьоне А., Спессотто П., Моррионе А., Канцониери В., Коломбатти А. (январь 2005 г.). «Взаимодействие p27(Kip1)-статмин влияет на миграцию и инвазию клеток саркомы». Раковая клетка . 7 (1): 51–63. дои : 10.1016/j.ccr.2004.11.025 . ПМИД  15652749.
  31. ^ Chappuis PO, Kapusta L, Bégin LR, Wong N, Brunet JS, Narod SA, Slingerland J, Foulkes WD (декабрь 2000 г.). «Мутации гена BRCA1/2 зародышевой линии и уровни белка p27(Kip1) независимо предсказывают исход после рака груди». J. Clin. Oncol . 18 (24): 4045–52. doi :10.1200/jco.2000.18.24.4045. PMID  11118465.
  32. ^ Chang BL, Zheng SL, Isaacs SD, Wiley KE, Turner A, Li G, Walsh PC, Meyers DA, Isaacs WB, Xu J (март 2004 г.). «Полиморфизм гена CDKN1B связан с повышенным риском наследственного рака простаты». Cancer Res . 64 (6): 1997–9. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-03-2340 . PMID  15026335.
  33. ^ Alrezk R, Hannah-Shmouni F, Stratakis CA (август 2017 г.). «Мутации MEN4 и CDKN1B: последний из синдромов MEN». Эндокринный рак . 24 (10): T195–208. doi :10.1530/ERC-17-0243 (неактивен 2024-09-17). PMC 5623937. PMID  28824003 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на сентябрь 2024 г. ( ссылка )
  34. ^ Маскулло В., Сгамбато А., Пачилио С., Пуччи Б., Феррандина Г., Палаццо Дж., Карбоне А., Читтадини А., Манкузо С., Скамбия Г., Джордано А. (август 1999 г.). «Частая потеря экспрессии ингибитора циклин-зависимой киназы p27 при эпителиальном раке яичников». Рак Рез . 59 (15): 3790–4. ПМИД  10446997.
  35. ^ Catzavelos C, Bhattacharya N, Ung YC, Wilson JA, Roncari L, Sandhu C, Shaw P, Yeger H, Morava-Protzner I, Kapusta L, Franssen E, Pritchard KI, Slingerland JM (февраль 1997 г.). «Снижение уровня белка ингибитора клеточного цикла p27Kip1: прогностические последствия при первичном раке молочной железы». Nat. Med . 3 (2): 227–30. doi :10.1038/nm0297-227. PMID  9018244. S2CID  25460889.
  36. ^ ab Loda M, Cukor B, Tam SW, Lavin P, Fiorentino M, Draetta GF, Jessup JM, Pagano M (февраль 1997 г.). "Усиление протеасомозависимой деградации ингибитора циклин-зависимой киназы p27 при агрессивных колоректальных карциномах". Nat . Med . 3 (2): 231–4. doi :10.1038/nm0297-231. PMID  9018245. S2CID  3164478.
  37. ^ ab Esposito V, Baldi A, De Luca A, Groger AM, Loda M, Giordano GG, Caputi M, Baldi F, Pagano M, Giordano A (август 1997 г.). «Прогностическая роль ингибитора циклинзависимой киназы p27 при немелкоклеточном раке легких». Cancer Res . 57 (16): 3381–5. PMID  9270000.
  38. ^ Tsihlias J, Kapusta LR, DeBoer G, Morava-Protzner I, Zbieranowski I, Bhattacharya N, Catzavelos GC, Klotz LH, Slingerland JM (февраль 1998 г.). «Утрата ингибитора циклин-зависимой киназы p27Kip1 является новым прогностическим фактором при локализованной аденокарциноме простаты человека». Cancer Res . 58 (3): 542–8. ​​PMID  9458103.
  39. ^ Oshita F, Kameda Y, Nishio K, Tanaka G, Yamada K, Nomura I, Nakayama H, Noda K (2000). «Повышенные уровни экспрессии ингибитора циклин-зависимой киназы p27 коррелируют с хорошим ответом на химиотерапию на основе платины при немелкоклеточном раке легких». Oncol. Rep . 7 (3): 491–5. doi :10.3892/or.7.3.491. PMID  10767357.
  40. ^ Porter PL, Barlow WE, Yeh IT, Lin MG, Yuan XP, Donato E, Sledge GW, Shapiro CL, Ingle JN, Haskell CM, Albain KS, Roberts JM, Livingston RB, Hayes DF (декабрь 2006 г.). "p27(Kip1) и экспрессия циклина E и выживаемость при раке груди после лечения адъювантной химиотерапией". J. Natl. Cancer Inst . 98 (23): 1723–31. doi :10.1093/jnci/djj467. PMC 2727647. PMID  17148774 . 
  41. ^ ab Blain SW, Scher HI, Cordon-Cardo C, Koff A (февраль 2003 г.). "p27 как мишень для терапии рака". Cancer Cell . 3 (2): 111–5. doi : 10.1016/S1535-6108(03)00026-6 . PMID  12620406.
  42. ^ Löwenheim H, Furness DN, Kil J, Zinn C, Gültig K, Fero ML, Frost D, Gummer AW, Roberts JM, Rubel EW, Hackney CM, Zenner HP (1999). «Нарушение гена p27(Kip1) обеспечивает пролиферацию клеток в постнатальном и взрослом органе кортиева». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 96 (7): 4084–8. Bibcode :1999PNAS...96.4084L. doi : 10.1073/pnas.96.7.4084 . PMC 22424 . PMID  10097167. 
  43. ^ Накагава Т. (2014). «Стратегии разработки новых терапевтических средств для нейросенсорной потери слуха». Front Pharmacol . 5 : 206. doi : 10.3389 /fphar.2014.00206 . PMC 4165348. PMID  25278894. 
  44. ^ ab Fujita N, Sato S, Katayama K, Tsuruo T (2002). «Akt-зависимое фосфорилирование p27Kip1 способствует связыванию с 14-3-3 и цитоплазматической локализации». J. Biol. Chem . 277 (32): 28706–13. doi : 10.1074/jbc.M203668200 . PMID  12042314.
  45. ^ ab Wang W, Ungermannova D, Chen L, Liu X (2003). «Отрицательно заряженная аминокислота в Skp2 необходима для взаимодействия Skp2-Cks1 и убиквитинирования p27Kip1». J. Biol. Chem . 278 (34): 32390–6. doi : 10.1074/jbc.M305241200 . PMID  12813041.
  46. ^ ab Sitry D, Seeliger MA, Ko TK, Ganoth D, Breward SE, Itzhaki LS, Pagano M, Hershko A (2002). «Для лигирования p27-убиквитина требуются три различных участка связывания Cks1». J. Biol. Chem . 277 (44): 42233–40. doi : 10.1074/jbc.M205254200 . PMID  12140288.
  47. ^ ab Lin J, Jinno S, Okayama H (2001). «Комплекс Cdk6-циклин D3 избегает ингибирования белками-ингибиторами и уникальным образом контролирует способность клетки к пролиферации». Oncogene . 20 (16): 2000–9. doi :10.1038/sj.onc.1204375. PMID  11360184. S2CID  25204152.
  48. ^ Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозан-Кисикава Т., Дрико А., Ли Н., Берриз Г.Ф., Гиббонс Ф.Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон С., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг Д.С., Чжан Л.В., Вонг С.Л., Франклин Г., Ли С., Альбала Дж.С., Лим Дж., Фротон С., Лламосас Е., Чевик С., Бекс С., Ламеш П., Сикорски Р.С., Ванденхауте Дж., Зогби Х.И., Смоляр А., Босак С. , Секерра Р., Дусетт-Стамм Л., Кьюсик М.Е., Хилл Д.Е., Рот Ф.П., Видал М. (2005). «К карте белково-белкового взаимодействия человека в масштабе протеома». Природа . 437 (7062): 1173–8. Bibcode : 2005Natur.437.1173R. doi : 10.1038/nature04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.
  49. ^ Чжан Q, Ван X, Вольгемут DJ (1999). «Регулируемая развитием экспрессия циклина D3 и ее потенциальные белки, взаимодействующие in vivo во время гаметогенеза мышей». Эндокринология . 140 (6): 2790–800. doi :10.1210/endo.140.6.6756. PMID  10342870. S2CID  45094232.
  50. ^ abc Connor MK, Kotchetkov R, Cariou S, Resch A, Lupetti R, Beniston RG, Melchior F, Hengst L, Slingerland JM (2003). "CRM1/Ran-опосредованный ядерный экспорт p27(Kip1) включает сигнал ядерного экспорта и связывает экспорт p27 и протеолиз". Mol. Biol. Cell . 14 (1): 201–13. doi : 10.1091/mbc.E02-06-0319. PMC 140238. PMID  12529437. 
  51. ^ Shanahan F, Seghezzi W, Parry D, Mahony D, Lees E (1999). «Циклин E ассоциируется с BAF155 и BRG1, компонентами комплекса млекопитающих SWI-SNF, и изменяет способность BRG1 вызывать остановку роста». Mol. Cell. Biol . 19 (2): 1460–9. doi :10.1128/mcb.19.2.1460. PMC 116074. PMID  9891079 . 
  52. ^ ab Porter LA, Kong-Beltran M, Donoghue DJ (2003). "Spy1 взаимодействует с p27Kip1, чтобы обеспечить прогрессию G1/S". Mol. Biol. Cell . 14 (9): 3664–74. doi :10.1091/mbc.E02-12-0820. PMC 196558. PMID  12972555 . 
  53. ^ Youn CK, Cho HJ, Kim SH, Kim HB, Kim MH, Chang IY, Lee JS, Chung MH, Hahm KS, You HJ (2005). «Экспрессия Bcl-2 подавляет активность репарации несоответствий посредством ингибирования транскрипционной активности E2F». Nat. Cell Biol . 7 (2): 137–47. doi :10.1038/ncb1215. PMID  15619620. S2CID  42766325.
  54. ^ Law BK, Chytil A, Dumont N, Hamilton EG, Waltner-Law ME, Aakre ME, Covington C, Moses HL (2002). «Рапамицин усиливает остановку роста, вызванную трансформирующим фактором роста бета, в нетрансформированных, трансформированных онкогенами и раковых клетках человека». Mol. Cell. Biol . 22 (23): 8184–98. doi :10.1128/MCB.22.23.8184-8198.2002. PMC 134072. PMID 12417722  . 
  55. ^ Роснер М., Хенгстшлегер М. (2004). «Туберин связывает p27 и отрицательно регулирует его взаимодействие с компонентом SCF Skp2». J. Biol. Chem . 279 (47): 48707–15. doi : 10.1074/jbc.M405528200 . PMID  15355997.
  56. ^ Cariou S, Donovan JC, Flanagan WM, Milic A, Bhattacharya N, Slingerland JM (2000). «Понижение регуляции p21WAF1/CIP1 или p27Kip1 отменяет опосредованную антиэстрогеном остановку клеточного цикла в клетках рака молочной железы человека». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 97 (16): 9042–6. Bibcode : 2000PNAS...97.9042C. doi : 10.1073 /pnas.160016897 . PMC 16818. PMID  10908655. 
  57. ^ Sugiyama Y, Tomoda K, Tanaka T, Arata Y, Yoneda-Kato N, Kato J (2001). «Прямое связывание адаптера передачи сигнала Grb2 способствует снижению регуляции ингибитора циклин-зависимой киназы p27Kip1». J. Biol. Chem . 276 (15): 12084–90. doi : 10.1074/jbc.M010811200 . PMID  11278754.
  58. ^ Смитерман М., Ли К., Суонгер Дж., Капур Р., Клурман Б. Э. (2000). «Характеристика и целенаправленное разрушение мышиного Nup50, компонента комплекса ядерной поры, взаимодействующего с p27(Kip1)». Mol. Cell. Biol . 20 (15): 5631–42. doi :10.1128/MCB.20.15.5631-5642.2000. PMC 86029. PMID 10891500  . 
  59. ^ Ishida N, Hara T, Kamura T, Yoshida M, Nakayama K, Nakayama KI (2002). «Фосфорилирование p27Kip1 на серине 10 необходимо для его связывания с CRM1 и ядерного экспорта». J. Biol. Chem . 277 (17): 14355–8. doi : 10.1074/jbc.C100762200 . PMID  11889117.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки