stringtranslate.com

CREB-связывающий белок

CREB-связывающий белок , также известный как CREBBP или CBP или KAT3A (где CREB — белок, связывающий элемент ответа цАМФ), является коактиватором, кодируемым геном CREBBP у людей, расположенным на хромосоме 16p13.3. [5] [6] CBP обладает внутренними функциями ацетилтрансферазы ; он способен добавлять ацетильные группы как к факторам транскрипции, так и к гистоновым лизинам, последний из которых, как было показано, изменяет структуру хроматина, делая гены более доступными для транскрипции . [7] [8] [9] [10] Эта относительно уникальная активность ацетилтрансферазы также наблюдается в другом ферменте транскрипции, EP300 (p300). Вместе они известны как семейство коактиваторов p300-CBP и, как известно, связаны с более чем 16 000 генов у людей; Однако, хотя эти белки имеют много общих структурных особенностей, новые данные свидетельствуют о том, что эти два коактиватора могут способствовать транскрипции генов с различными биологическими функциями. [7] [11] [12]

Например, CBP сам по себе был вовлечен в широкий спектр патофизиологий, включая колоректальный рак , а также плоскоклеточный рак головы и шеи . При этих заболеваниях было показано, что ассоциация CBP с β-катенином способствует пролиферации раковых клеток и агрессивности заболевания, тогда как p300/ β-катенин приводит к клеточной дифференцировке и/или апоптозу . [11] [13] Также было показано, что CBP помогает модулировать функцию печени посредством поддержания энергетического гомеостаза в ответ на изменения условий питания клеток, регулируя активность факторов транскрипции и генов, ответственных за липогенез и глюконеогенез . [6] CBP также вовлечен в этиологию нескольких других заболеваний, включая гематологические злокачественные новообразования и другие солидные опухоли, диабет , шизофрению , болезнь Альцгеймера , депрессию и многие другие неврологические состояния. [14] [15] [16] [17] [18]

Структура

Функциональный CBP имеет длину приблизительно 7362 нуклеотида и кодирует 2441 аминокислоту. [8] [18] CBP не взаимодействует напрямую с элементами промотора; он доставляется на сайт посредством белок-белковых взаимодействий, которые являются результатом его различных структурных доменов, комплексирующихся с другими транскрипционными коактиваторами. [8]

Переходные адаптерные домены цинковых пальцев

CBP имеет два домена переходного адаптера цинкового пальца (TAZ), каждый из которых состоит из четырех альфа-спиралей, стабилизированных ионами цинка. Оба домена TAZ1 и TAZ2 благоприятствуют гидрофобным остаткам в амфипатических аминокислотных последовательностях, и их связывающая способность усиливается за счет взаимодействия кислотных остатков с положительными боковыми цепями. [19] Факторы, которые связываются с TAZ2, также потенциально регулируются посредством ацетилирования из-за его близости к домену ацетилтрансферазы (KAT). [19]

Организация основных доменов белка CBP

Области, богатые цистеином-гистидином

Хотя в CBP идентифицировано три домена, богатых цистеином - гистидином , структурные функции были определены только для доменов 1 и 3 (CH1, CH3). [8] Ряд факторов, которые ассоциируются с CBP, связываются либо с доменом CH1, либо с CH3, либо с обоими, несмотря на их расположение на противоположных концах белка. На сегодняшний день мало что известно о взаимодействии между этими двумя доменами. Было показано, что первичная структура CH1 и CH3 распадается на консенсусные последовательности, которые способны хелатировать ионы цинка (Zn 2+ ). [8] Проведенные эксперименты также показали, что остатки в этих последовательностях являются обязательными для транскрипционной коактивации, происходящей либо CH1, либо CH3. [8] Область CH2, расположенная в середине белка, в его ацетилтрансферазном домене, не содержит эту консенсусную последовательность и не было окончательно показано, что она связывает ионы цинка.

Домен, взаимодействующий с индуцируемым киназой доменом

Домен KIX , домен связывания CREB, домен взаимодействия MYB

Домен взаимодействия с индуцируемым киназой доменом (KID) (KIX) также является доменом белка на CBP и p300, где гетеродимеры образуются в результате взаимодействия CBP (или p300) с другими факторами транскрипции и коактиваторами. Он состоит из трех альфа- и двух 3 10- спиралей, которые имеют высокое сродство к амфипатическим белковым последовательностям. [19] Интересно, что эти спирали могут складываться в ряд различных конформеров, что позволяет домену поддерживать как уровень промискуитета, так и осуществлять регуляторный контроль. [19] Домен KIX контролирует скорость транскрипции и, как было показано, имеет решающее значение для гемопоэтической дифференциации. [8] [19] [20] Было показано, что некоторые из белков, которые связываются с этим доменом, связываются конкурентно, например, CREB и Myb, тогда как другие связываются посредством аллостерической кооперации, как в случае MLL и Myb . [19]

Бромодомен

Бромодомены (BRD) состоят приблизительно из 110 аминокислот, которые распознают ацетилированные молекулы лизина. [8] Они состоят из четырех левозакрученных альфа-спиралей, соединенных петлями, которые образуют гидрофобные связывающие карманы. [8] [19] Бромодомен CBP связывается с областями генома, богатыми остатками ацетилированного лизина, что означает, что они потеряли свой положительный заряд, уменьшая сродство гистонов к ДНК, что делает область более открытой и доступной для транскрипции. Было показано, что ацетилированный p53 и STAT3 связываются с бромодоменом CBP. [18]

Кристаллическая структура человеческого бромодомена CBP в комплексе с ацетилированным лизином. PBD id: 3P1C

Домен лизинацетилтрансферазы

Домен лизинацетилтрансферазы (KAT) из 380 белковых остатков, возможно, является одним из самых важных и идентифицирующих структурных компонентов CBP. Его активность регулируется посредством фосфорилирования CBP. Интересно, что он способен ацетилировать не только гистоны, но и другие белки. В настоящее время известно более 100 субстратов для домена KAT CBP, включая такие белки, как p53, E2F -1-3, GATA-1 , MyoD и CREB . [18] Способность CBP ацетилировать p53 через свой домен KAT, что затем увеличивает сродство p53 к бромодомену CBP, демонстрирует интересный механизм, с помощью которого этот уникальный белок может самообслуживающе регулировать транскрипцию генов.

Домен связывания коактиватора ядерного рецептора

Он же домен связывания фактора ответа интерферона (IBiD)

Домен связывания ядерного рецептора-коактиватора (NCBD), расположенный на С-конце CBP, в несвязанном состоянии колеблется между несколькими конформациями. [19] Связывание целевого белка с NCBD приведет к его сворачиванию в три спирали, которые специфически функционируют для связи с неупорядоченными доменами его партнеров по связыванию. [19] Среди белков, которые, как известно, связываются с этой областью, есть ACTR (p160) — коактиватор для тиреоидных и ретиноидных рецепторов, его гомолог SRC-1 , p53 и SMAD . [20] [19]

Взаимодействия

Белки, взаимодействующие специфически с CBP

Функция

Этот ген повсеместно экспрессируется и участвует в транскрипционной коактивации многих различных факторов транскрипции . У CBP есть два критических механизма, с помощью которых он может регулировать экспрессию генов: как ацетилтрансфераза и как белковый каркас, который помогает рекрутировать и конструировать комплексы, необходимые для транскрипции или ремоделирования хроматина. Фосфорилирование CBP увеличивает его ацетилтрансферазную активность, процесс, предположительно, регулируется зависимым от клеточного цикла образом. [18] Недавние результаты показывают, что новая CBP-опосредованная посттрансляционная активность N- гликозилирования изменяет конформацию взаимодействующих с CBP белков, что приводит к регуляции экспрессии генов, роста и дифференциации клеток, [28]

Отличие от p300

Часто в научных работах (особенно в недавних) CBP и p300 используются взаимозаменяемо как CBP/p300. Это разумное объединение, учитывая гомологию последовательностей, структурное сходство и связывающее поведение этих двух белков. Однако текущие исследования показывают, что CBP и p300 сохраняют различные биологические функции и поэтому не должны смешиваться.

Гомология аминокислотной последовательности между факторами транскрипции CBP и p300.

Сообщалось, что, несмотря на наличие общих гистоновых субстратов, при наличии более низких количеств гистона или ацетил-КоА, CBP и p300 имеют разные, предпочтительные ацетилтрансферазные субстраты. [18] В эксперименте, проведенном с участием герпесвируса, ассоциированного с саркомой Капоши , было показано, что патологический белок (vIRF) повышается под действием CBP и подавляется p300. [12] Исследования гомозиготного нокаута p300 на мышах были эмбриональными летальными, с неправильной нейруляцией и плохим развитием сердца, происходящими во время их ограниченного выживания. Кроме того, фибробласты, выделенные из этих мышей, не могли должным образом пролиферировать и не имели рецептора ретиноевой кислоты . [7] [18] Трансгенно измененные мыши, гомозиготные по мутировавшим копиям CBP (отсутствующим домену KAT), также были эмбрионально летальными, однако вместо этого у этих мышей был плохой сосудистый ангиогенез и аномальный гемопоэз, характеризующийся отсутствием пролиферации клеток-предшественников и измененной гемопоэтической микросредой. [18] Тот факт, что как гомозиготные нокауты CBP, так и p300 были эмбрионально летальными, предполагает, что эти факторы играют решающую роль в эмбриогенезе. Дифференциальные фенотипы этих эмбрионов также указывают на то, что CBP и p300 регулируют различные аспекты эмбрионального развития.

Роль в регуляции клеточного цикла

CBP и p300 контролируют прогрессирование клеточного цикла на разных этапах посредством множества своих различных регуляторных функций.

Исследования, проведенные в конце 1990-х годов, продемонстрировали, что пиковая активность ацетилтрансферазы CBP происходит при переходе между фазами G1/S контрольной точки клеточного цикла . [29] Учитывая концентрации CDK2, присутствующие в клетке на этой стадии клеточного цикла, была выдвинута гипотеза, что CDK2 может быть ключевым регулятором этих посттрансляционных модификаций. [7] Оказалось, что введение ингибиторов циклина E/CDK2 фактически ингибировало ферментативную активность домена KAT CBP. [29] Другие белки, которые, как было показано, фосфорилируют CBP, включают MAP-киназу , PKA и CAMK4 . [7] [18] Было показано, что Ser-133 является важным остатком, который фосфорилируется PKA для инициирования транскрипционной активности CBP. [30] [20]

Семейство факторов транскрипции E2F имеет решающее значение для перевода клетки из фазы G1 в фазу S клеточного цикла. [31] Они связываются с консенсусом последовательности в промоторной области генов, участвующих в репликации ДНК. Было показано, что CBP (и p300) взаимодействуют с белками E2F как в качестве коактиватора, так и в качестве ацетилтрансферазы, последняя из которых вызывает повышенную аффинность связывания ДНК E2F. [5] [12] Исследование нокаута , опубликованное в 2000 году, в котором использовалась микроинъекция антитела против CBP/p300, значительно уменьшило количество клеток, способных перейти в фазу S, что еще раз подтверждает идею о том, что CBP необходим для транскрипции факторов, необходимых для перехода в фазу G1/S. [12]

Также считается, что CBP облегчает процесс репликации ДНК во время S-фазы путем ацетилирования гистонов вокруг точек начала репликации . [12] Ацетилирование гистонов , в частности остатков лизина в гистонах, ослабляет взаимодействие электрического заряда между гистоном и ДНК, в результате чего эта область становится более открытой и доступной для механизмов, необходимых для репликации ДНК. Два маркера ацетилирования гистонов, которые были связаны с активными областями, включают ацетилирование лизина 18 гистона 3 (H3K18ac) и ацетилирование лизина 27 гистона 3 (H3K27ac). [12] Также было показано, что CBP ацетилирует две эндонуклеазы ( FEN1 , DNA2 ), которые участвуют в обработке фрагментов Оказаки . [12]

Другим ключевым компонентом клеточного цикла, который регулируется CBP, является комплекс/циклосома, способствующий анафазе (APC/C). Этот комплекс состоит из многочисленных субъединиц, которые сгруппированы в два субдомена, «Arc Lamp» и «Platform», и функционирует как E3 убиквитинлигаза , которая нацелена на компоненты, связанные с клеточным циклом, такие как циклин B , секурин и PLK1 для деградации протеасомы . [32] [33] Было показано, что две субъединицы APC/C напрямую взаимодействуют с CBP: AP5, которая расположена в субдомене Platform, и AP7, расположенная в субдомене Arc Lamp. [32] [33] Эксперименты, проведенные с использованием РНК-интерференции для полного подавления CBP и p300, показали значительное увеличение концентрации белков для тех, которые обычно нацелены на APC/C, и привели к остановке ряда клеток в митотической фазе клеточного цикла. [33]

Было показано, что CBP и p300 ацетилируют ключевые факторы, участвующие в различных процессах репарации ДНК , включая репарацию удаления оснований , репарацию удаления нуклеотидов и негомологичное соединение концов . [23] CBP и p300 играют роль в ацетилировании белков ответа на повреждение ДНК , и эта посттрансляционная модификация влияет на их функцию. [23]

Роль в заболевании

Синдром Рубинштейна–Тейби

Синдром Рубинштейна-Тейби (RTS) — редкое генетическое заболевание, которое является результатом генетических мутаций либо в CBP, либо в p300. RTS типа 1, который вызван мутациями CBP, для которого было задокументировано более 500 различных вариаций, составляет приблизительно 55% всех случаев, тогда как RTS типа 2, который вызван любым из почти 120 различных типов мутаций p300, составляет всего 8% диагностированных случаев. [34] Было показано, что большинство этих мутаций вызывают потерю функции гена через делеции, точечные или укороченные мутации. [12] Статистика показывает, что у пациентов с RTS повышен риск рака, причем приблизительно 5% этого риска можно отнести к детским злокачественным новообразованиям, возникающим из нервного гребня. [12] У людей с RTS часто наблюдаются скелетные аномалии, нейроанатомические дефекты и умственные нарушения, включая более низкие уровни интеллекта, дефицит внимания и нарушение координации движений. [22]

Рак

Было показано, что CBP играет роль на каждой стадии развития опухоли. [8] Из-за его критической роли в регуляции пролиферации клеток, роста, миграции и апоптоза, он считается онкогеном или супрессором опухолей. [5] Напротив, на сегодняшний день повышенная активность CBP была связана с различными злокачественными новообразованиями, включая рак молочной железы , рак легких , рак простаты , колоректальный рак, острые лейкозы, рак головы и шеи и многие другие. [8] [11] [18] [12] Согласно Каталогу соматических мутаций при раке (COSMIC), наиболее распространенными генетическими мутациями в CBP являются миссенс-мутации (составляющие ~71% всех мутаций CBP). Наиболее частые мутации происходят в домене KAT, что в основном приводит либо к снижению, либо к ингибированию активности ацетилтрансферазы. [12]

Гематологические злокачественные новообразования

У эмбриональных мышей, гетерозиготных по CBP (Cbp +/- ), наблюдался « экстрамедуллярный кроветворение , снижение клеточности костного мозга [более низкое соотношение костного мозга к жиру] и аномалии дифференцировки кроветворения». [18] К возрасту 1 года у этих мышей наблюдался повышенный уровень заболеваемости лейкемией или гематологической неоплазией. [25] Интересно, что секвенирование опухолей показало потерю гетерозиготности для аллеля дикого типа . [18] Одно из предложенных объяснений этих экспериментальных результатов заключается в том, что CBP играет роль в самообновлении гемопоэтических стволовых клеток. [18]

В случаях с пациентами, у которых диагностирован острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластический синдром , было показано, что CBP приобретает функцию. [12] Это происходит посредством хромосомных транслокаций между CBP и другой ацетилтрансферазой, называемой цинковым пальцем моноцитарного лейкоза (MOZ), и/или между генами MORF (фактор, связанный с MOZ) и MLL (лейкемия смешанного происхождения). [12] Оба случая приводят к слитым белкам, в которых теряется C-конец CBP, а домены ацетилтрансферазы из обоих белков сохраняются, что приводит к повышенной активности KAT и началу заболевания. [12]

Сообщалось, что у 18% пациентов с рецидивирующим случаем острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) имелись мутации домена CBP KAT. [18]

Солидные опухоли

Изображение создано с помощью Biorender
Различные пути транскрипции активируются при раке ассоциацией β-катенина с CBP или его гомологом p300. Ингибирование ICG-001 влияет только на CBP/β-катенин.

Мутации CBP, хотя и относительно редкие, были выявлены при раке легких . [21] Дальнейший анализ также показал, что на ранних стадиях опухолегенеза респираторного эпителия наблюдается повышенная экспрессия CBP, а также AP-1 и циклина D1, факторов, которые, как известно, связаны с транскрипционной активностью CBP. Эта повышенная экспрессия может привести к нисходящим сигнальным событиям, которые способствуют развитию опухоли легких. [21]

Тяжесть заболевания колоректальным раком и раком головы и шеи (HNSCC) была связана с ассоциацией CBP с β-катенином, критическим фактором, участвующим в каноническом сигнальном пути Wnt . [11] [13] Ассоциация CBP с β-катенином приводит к транскрипции генов, ответственных за более агрессивные признаки рака, включая наличие популяций раковых стволовых клеток, снижение инфильтрации иммунных клеток и вероятность метастазирования. [13] Эксперименты по изучению использования ингибитора малой молекулы ассоциации β-катенин/CBP (ICG-001), который не блокирует ассоциацию p300/β-катенин, показали снижение канцерогенеза и повышение клеточной дифференцировки и апоптоза. [11] [13]

Повышенная ядерная гормональная сигнализация, опосредованная рецепторами андрогена (AR) и эстрогена (ER), ответственна за ряд случаев рака простаты и молочной железы соответственно. [11] Известно, что CBP взаимодействует с AR и ER как в контексте коактиватора, так и в контексте ацетилтрансферазы. Было показано, что ингибирование активности CBP KAT снижает сигнализацию AR и ER путем снижения экспрессии рецепторов; это, в свою очередь, подавляет опухолеобразование обеих злокачественных опухолей. [11]

Метаболический гомеостаз

Энергетический гомеостаз , который зависит от баланса глюкозы и липидов , необходим для выживания организма. [6] Заболевания, связанные с нарушением метаболической активности, включают ожирение , диабет 2 типа (СД2) и неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП). В контексте равновесия избыточное питание способствует липогенезу (синтезу липидов) в ответ на повышенные концентрации глюкозы и инсулина, а голодание способствует β-окислению (распаду липидов) и глюконеогенезу (синтезу глюкозы). [6] Эксперименты, проведенные на мышах с ожирением, вызванным диетой, показали повышенный липогенез, вызванный сверхэкспрессией белка 1C, связывающего регуляторный элемент стерола ( SREBP1C ), который работает в координации с белком, связывающим элемент, реагирующий на углеводы ( ChREBP ). Оба являются факторами транскрипции, критически важными для липогенеза, и оба ацетилируются CBP, посттрансляционной модификацией, которая увеличивает их транскрипционную активность. [6] Чтобы сбалансировать увеличение синтеза липидов, организм должен иметь возможность экспортировать макромолекулу из клеток и хранилища. Микросомальный белок переноса триглицеридов ( MTP ) отвечает за сборку и секрецию липопротеинов и ассоциируется с РНК-хеликазой, DDX3, которая взаимодействует с CBP, вызывая ацетилирование HNF4 , что, в свою очередь, увеличивает скорость транскрипции MTP в положительной обратной связи. [6]

CBP также играет роль в регуляции гомеостаза глюкозы во время голодания. Исследования также показали, что глюкагон , гормон, высвобождаемый при низком уровне сахара в крови, активирует белок, связывающий элемент ответа цАМФ ( CREB ), который затем связывается с CBP как коактиватор для транскрипции FOXO1. [6] FOXO1 является фактором транскрипции для ферментов, включая глюкозо-6-фосфатазу и фосфоенолпируваткарбоксикиназу ( PECK1 ), которые необходимы для глюконеогенеза.

Неврологические расстройства

Было показано, что CREB обладает нейропротекторными свойствами. [14] Из-за его связи с CBP, понимание роли CBP в неврологических путях и того, как аберрации влияют на заболевание, становится все более интересным. Было разработано множество животных моделей для оценки изменений в двигательной, обучающей и памяти функции у мышей с мутациями CBP. Условно нокаутированные (cKO) мыши, которые были гемизиготными по CBP или имели точечные мутации CBP, демонстрировали дефекты памяти — особенно связанные с долговременной памятью . [22] У мышей с гомозиготными точечными мутациями в их домене CBP KIX наблюдались нарушения обучения и выполнения двигательных навыков. [22] В сочетании с неврологическими проблемами, испытываемыми пациентами с RTS (более низкие уровни интеллекта, дефицит внимания), CBP можно объяснить различными неврологическими симптомами, характерными для многих различных типов заболеваний.

Расстройства фетального алкогольного спектра

Расстройства фетального алкогольного спектра (FASD) — это классификация заболеваний, которые все являются результатом воздействия алкоголя во время беременности. [22] Симптомы этих расстройств включают плохое мозжечково-зависимое обучение, координацию движений и нарушение равновесия. [22] Было показано, что у крыс с FASD были снижены концентрации CBP и более низкие уровни ацетилирования H3 и H4. [22]

болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона (HD) — это фатальное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое является результатом генетической мутации в гене Хантингтина, вызывающей синтез мутировавшего белка Хантингтина (Htt). [22] Наиболее часто встречающимися симптомами этого заболевания являются двигательные расстройства, включая нарушение двигательной функции, поведенческие изменения и когнитивные нарушения, которые в конечном итоге приводят к деменции. [35] На животных моделях было отмечено, что у субъектов HD наблюдалась сниженная активность CBP и сниженное ацетилирование нейрональных гистонов. [22] Исследования показали, что mutHtt напрямую взаимодействует с CBP. Была выдвинута гипотеза, что мутантный Htt либо способен разрушать CBP, либо напрямую ингибирует домен ацетилтрансферазы CBP. [22] [14]

болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, патология которого диагностируется на основе наличия невритических амилоидных бета- (Aβ) бляшек и нейрофибриллярных тау-клубков (τ). [22] Поскольку точные причины заболевания не до конца понятны, существует ряд различных механизмов, посредством которых предполагается, что CBP играет роль в прогрессировании БА. Во многих случаях семейной БА с ранним началом (FAD) наблюдаются мутации белков, которые составляют фермент, ответственный за создание бляшек Aβ. Активность CBP снижается при отсутствии этих белков ( пресенилин 1 или пресенилин 2 ). [16] [22] Кроме того, в мышиных моделях БА было показано, что наблюдается снижение ацетилирования нейрональных гистонов, критической функции CBP. [22]

Ингибирование CBP

Учитывая контроль CBP над широким спектром физиологических процессов, разработка ингибиторов активности CBP становится все более важной в качестве потенциальных методов лечения. На сегодняшний день лишь часть того, что было обнаружено, перешла в клинические испытания.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000005339 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000022521 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcdefg Chan HM, La Thangue NB (июль 2001 г.). "p300/CBP белки: HAT для транскрипционных мостов и каркасов". Journal of Cell Science . 114 (Pt 13): 2363–2373. doi :10.1242/jcs.114.13.2363. PMID  11559745.
  6. ^ abcdefghijklm Яо В, Ван Т, Хуан Ф (2018). "p300/CBP как ключевой пищевой сенсор для гепатического энергетического гомеостаза и фиброза печени". BioMed Research International . 2018 : 8168791. doi : 10.1155/2018/8168791 . PMC 5976926. PMID  29862292 . 
  7. ^ abcdefg Vo N, Goodman RH (апрель 2001 г.). «CREB-связывающий белок и p300 в регуляции транскрипции». Журнал биологической химии . 276 (17): 13505–13508. doi : 10.1074/jbc.R000025200 . PMID  11279224.
  8. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz Akinsiku OE, Soremekun OS, Soliman ME (февраль 2021 г.). «Обновление и потенциальные возможности в исследовании CBP [белка, связывающего элемент ответа циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) (CREB)] с использованием вычислительных методов». The Protein Journal . 40 (1): 19–27. doi :10.1007/s10930-020-09951-8. PMC 7868315 . PMID  33394237. 
  9. ^ Guo P, Chen W, Li H, Li M, Li L (октябрь 2018 г.). «Модификации ацетилирования гистонов при раке молочной железы и их терапевтические последствия». Исследования патологии и онкологии . 24 (4): 807–813. doi :10.1007/s12253-018-0433-5. PMID  29948617. S2CID  47020435.
  10. ^ ab He ZX, Wei BF, Zhang X, Gong YP, Ma LY, Zhao W (январь 2021 г.). «Текущее развитие ингибиторов CBP/p300 за последнее десятилетие». European Journal of Medicinal Chemistry . 209 : 112861. doi : 10.1016/j.ejmech.2020.112861. ISSN  0223-5234. PMID  33045661. S2CID  222319204.
  11. ^ abcdefgh Бордонаро М, Лазарова ДЛ (июль 2015 г.). «CREB-связывающий белок, p300, бутират и сигнализация Wnt при колоректальном раке». World Journal of Gastroenterology . 21 (27): 8238–8248. doi : 10.3748/wjg.v21.i27.8238 . PMC 4507093 . PMID  26217075. 
  12. ^ abcdefghijklmno Аттар Н, Курдистани SK (март 2017 г.). «Использование лизинацетилтрансфераз EP300 и CREBBP раком». Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 7 (3): a026534. doi :10.1101/cshperspect.a026534. PMC 5334244. PMID 27881443  . 
  13. ^ abcde Kartha VK, Alamoud KA, Sadykov K, Nguyen BC, Laroche F, Feng H и др. (июль 2018 г.). «Функциональный и геномный анализы раскрывают терапевтический потенциал воздействия на активность β-катенина/CBP при раке головы и шеи». Genome Medicine . 10 (1): 54. doi : 10.1186/s13073-018-0569-7 . PMC 6053793 . PMID  30029671. 
  14. ^ abcde Rouaux C, Loeffler JP, Boutillier AL (сентябрь 2004 г.). «Нацеливание на потерю функции CREB-связывающего белка (CBP) как терапевтическая стратегия при неврологических расстройствах». Биохимическая фармакология . 68 (6): 1157–1164. doi :10.1016/j.bcp.2004.05.035. PMID  15313413.
  15. ^ Wang H, Xu J, Lazarovici P, Quirion R, Zheng W (2018-08-30). "ЦАМФ-ответный элемент-связывающий белок (CREB): возможная сигнальная молекулярная связь в патофизиологии шизофрении". Frontiers in Molecular Neuroscience . 11 : 255. doi : 10.3389/fnmol.2018.00255 . PMC 6125665. PMID  30214393. 
  16. ^ ab Amidfar M, de Oliveira J, Kucharska E, Budni J, Kim YK (сентябрь 2020 г.). «Роль CREB и BDNF в нейробиологии и лечении болезни Альцгеймера». Life Sciences . 257 : 118020. doi :10.1016/j.lfs.2020.118020. PMID  32603820. S2CID  220287306.
  17. ^ Стивен А., Фридрих М., Янк П., Хаймер Н., Будзис Дж., Денкерт К., Селигер Б. (октябрь 2020 г.). «Что включает CREB? И выключает? И почему это важно?». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 77 (20): 4049–4067. doi :10.1007/s00018-020-03525-8. PMC 7532970. PMID  32347317 . 
  18. ^ abcdefghijklmnopqrs Dutta R, Tiu B, Sakamoto KM (сентябрь 2016 г.). "Активность ацетилтрансферазы CBP/p300 при гематологических злокачественных новообразованиях". Молекулярная генетика и метаболизм . 119 (1–2): 37–43. doi :10.1016/j.ymgme.2016.06.013. PMID  27380996.
  19. ^ abcdefghijklmnopqrstu v Dyson HJ, Wright PE (март 2016 г.). «Роль внутреннего белкового расстройства в функционировании и взаимодействии транскрипционных коактиваторов CREB-связывающего белка (CBP) и p300». Журнал биологической химии . 291 (13): 6714–6722. doi : 10.1074/jbc.R115.692020 . PMC 4807259. PMID  26851278 . 
  20. ^ abc Sapio L, Salzillo A, Ragone A, Illiano M, Spina A, Naviglio S (октябрь 2020 г.). «Нацеливание на CREB в терапии рака: ключевой кандидат или один из многих? Обновление». Раковые заболевания . 12 (11): 3166. doi : 10.3390/cancers12113166 . PMC 7693618. PMID  33126560 . 
  21. ^ abcdefghijklm Карамузис М.В., Константинопулос П.А., Папавассилиу А.Г. (апрель 2007 г.). «Роль CREB-связывающего белка (CBP)/p300 в онкогенезе респираторного эпителия». Клеточные исследования . 17 (4): 324–332. дои : 10.1038/cr.2007.10 . PMID  17372613. S2CID  36084602.
  22. ^ abcdefghijklmnopqrs Valor LM, Viosca J, Lopez-Atalaya JP, Barco A (2013-07-31). "Лизинацетилтрансферазы CBP и p300 как терапевтические мишени при когнитивных и нейродегенеративных расстройствах". Current Pharmaceutical Design . 19 (28): 5051–5064. doi :10.2174/13816128113199990382. PMC 3722569. PMID  23448461 . 
  23. ^ abcdefghijklmn Dutto I, Scalera C, Prosperi E (апрель 2018 г.). «CREBBP и p300 лизинацетилтрансферазы в ответе на повреждение ДНК». Cellular and Molecular Life Sciences . 75 (8): 1325–1338. doi :10.1007/s00018-017-2717-4. PMC 11105205 ​​. PMID  29170789. S2CID  3951961. 
  24. ^ Mullan PB, Quinn JE, Harkin DP (сентябрь 2006 г.). «Роль BRCA1 в регуляции транскрипции и контроле клеточного цикла». Oncogene . 25 (43): 5854–5863. doi :10.1038/sj.onc.1209872. PMID  16998500. S2CID  41157893.
  25. ^ abcdef Blobel GA (2000-02-01). "CREB-связывающий белок и p300: молекулярные интеграторы гемопоэтической транскрипции". Blood . 95 (3): 745–755. doi :10.1182/blood.V95.3.745.003k05_745_755. ISSN  1528-0020. PMID  10648382.
  26. ^ abcdefghi Newton AL, Sharpe BK, Kwan A, Mackay JP, Crossley M (май 2000 г.). «Домен трансактивации в богатом цистеином/гистидином регионе 1 CBP включает два новых модуля связывания цинка». Журнал биологической химии . 275 (20): 15128–15134. doi : 10.1074/jbc.M910396199 . PMID  10748221.
  27. ^ Cantor AB, Orkin SH (май 2002 г.). «Транскрипционная регуляция эритропоэза: дело с участием нескольких партнеров». Oncogene . 21 (21): 3368–3376. doi :10.1038/sj.onc.1205326. PMID  12032775. S2CID  33364155.
  28. ^ Siddique H, Rao VN, Reddy ES (август 2009 г.). «CBP-опосредованное посттрансляционное N-гликозилирование BRCA2». Международный журнал онкологии . 35 (2): 387–391. doi : 10.3892/ijo_00000351 . PMID  19578754.
  29. ^ ab Ait-Si-Ali S, Ramirez S, Barre FX, Dkhissi F, Magnaghi-Jaulin L, Girault JA и др. (ноябрь 1998 г.). «Активность ацетилтрансферазы гистонов CBP контролируется циклозависимыми киназами и онкопротеином E1A». Nature . 396 (6707): 184–186. Bibcode :1998Natur.396..184A. doi :10.1038/24190. PMID  9823900. S2CID  4340781.
  30. ^ Zhang H, Kong Q, Wang J, Jiang Y, Hua H (ноябрь 2020 г.). «Комплексные роли сигнализации цАМФ-ПКА-CREB при раке». Experimental Hematology & Oncology . 9 (1): 32. doi : 10.1186/s40164-020-00191-1 . PMC 7684908 . PMID  33292604. 
  31. ^ Rubin SM, Sage J, Skotheim JM (октябрь 2020 г.). «Интеграция старых и новых парадигм контроля G1/S». Molecular Cell . 80 (2): 183–192. doi :10.1016/j.molcel.2020.08.020. PMC 7582788. PMID 32946743  . 
  32. ^ ab Bodrug T, Welsh KA, Hinkle M, Emanuele MJ, Brown NG (2021-05-24). "Сложные регуляторные механизмы комплекса/циклосомы, способствующего анафазе, и его роль в регуляции хроматина". Frontiers in Cell and Developmental Biology . 9 : 687515. doi : 10.3389/fcell.2021.687515 . PMC 8182066. PMID  34109183. 
  33. ^ abc Turnell AS, Stewart GS, Grand RJ, Rookes SM, Martin A, Yamano H и др. (декабрь 2005 г.). «APC/C и CBP/p300 взаимодействуют для регулирования транскрипции и прогрессирования клеточного цикла». Nature . 438 (7068): 690–695. Bibcode :2005Natur.438..690T. doi :10.1038/nature04151. PMID  16319895. S2CID  4432156.
  34. ^ Ван Гилс Дж., Магдинье Ф., Фергелот П., Лакомб Д. ​​(июнь 2021 г.). «Синдром Рубинштейна-Тайби: модель эпигенетического расстройства». Гены . 12 (7): 968. doi : 10.3390/genes12070968 . ПМК 8303114 . ПМИД  34202860. 
  35. ^ Kim C, Yousefian-Jazi A, Choi SH, Chang I, Lee J, Ryu H (ноябрь 2021 г.). «Неклеточные автономные и эпигенетические механизмы болезни Хантингтона». Международный журнал молекулярных наук . 22 (22): 12499. doi : 10.3390/ijms222212499 . PMC 8617801. PMID  34830381 . 
  36. ^ abc Wang Y, Xie Q, Tan H, Liao M, Zhu S, Zheng LL и др. (ноябрь 2021 г.). «Воздействие на эпигенетические пути рака с помощью низкомолекулярных соединений: терапевтическая эффективность и комбинированная терапия». Pharmacological Research . 173 : 105702. doi : 10.1016/j.phrs.2021.105702. PMID  34102228. S2CID  235378858.
  37. ^ ab Akinsiku OE, Soremekun OS, Olotu FA, Soliman ME (2020). «Изучение роли Asp1116 в селективном лекарственном нацеливании белка, связывающего чувствительный элемент CREBcAMP, вовлеченного в рак простаты». Комбинаторная химия и высокопроизводительный скрининг . 23 (3): 178–184. doi :10.2174/1386207323666200219122057. PMID  32072894. S2CID  211193693.
  38. ^ abc Waddell AR, Huang H, Liao D (июнь 2021 г.). "CBP/p300: критические коактиваторы для ядерных рецепторов стероидных гормонов и новые терапевтические мишени при раке простаты и молочной железы". Cancers . 13 (12): 2872. doi : 10.3390/cancers13122872 . PMC 8229436 . PMID  34201346. 
  39. ^ "Ингибитор CREB-связывающего белка (CBP)/β-катенина E7386, совместно созданный Eisai и PRISM BioLab, достиг клинической POC (Proof of Concept) | Пресс-релиз: 2021 | Eisai Co., Ltd". www.eisai.com . Получено 04.12.2021 .
  40. ^ Romero FA, Murray J, Lai KW, Tsui V, Albrecht BK, An L и др. (ноябрь 2017 г.). "GNE-781, высокоэффективный мощный и селективный ингибитор бромодомена белка, связывающего элемент ответа циклического аденозинмонофосфата, связывающий белок (CBP)". Журнал медицинской химии . 60 (22): 9162–9183. doi :10.1021/acs.jmedchem.7b00796. PMID  28892380.
  41. ^ Farria A, Li W, Dent SY (сентябрь 2015 г.). «KATs при раке: функции и методы лечения». Oncogene . 34 (38): 4901–4913. doi :10.1038/onc.2014.453. PMC 4530097 . PMID  25659580. 
  42. ^ Yin S, Kaluz S, Devi NS, Jabbar AA, de Noronha RG, Mun J и др. (декабрь 2012 г.). «Арилсульфонамид KCN1 ингибирует рост глиомы in vivo и препятствует передаче сигналов HIF, нарушая взаимодействие HIF-1α с кофакторами p300/CBP». Clinical Cancer Research . 18 (24): 6623–6633. doi :10.1158/1078-0432.CCR-12-0861. PMC 3518680 . PMID  22923450. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .