stringtranslate.com

Основной прионный белок

Основной прионный белок ( PrP ) кодируется в организме человека геном PRNP , также известным как CD230 ( кластер дифференциации 230). [5] [6] [7] [8] Экспрессия белка наиболее преобладает в нервной системе , но встречается и во многих других тканях по всему телу. [9] [10] [11]

Белок может существовать в нескольких изоформах : нормальная форма PrP C и протеазо -резистентная форма, обозначенная PrP Res, такая как вызывающая заболевание PrP Sc (скрейпи) и изоформа, расположенная в митохондриях . Неправильно свернутая версия PrP Sc связана с различными когнитивными расстройствами и нейродегенеративными заболеваниями, такими как у животных: овечья скрепи , губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (BSE, коровье бешенство), губчатая энцефалопатия кошек , трансмиссивная энцефалопатия норок (TME), экзотическая энцефалопатия копытных , хроническая изнуряющая болезнь (CWD), которая поражает оленей ; и у людей: болезнь Крейтцфельдта-Якоба (CJD), фатальная семейная бессонница (FFI), синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (GSS), куру и вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (vCJD). Существуют сходства между куру, которая, как полагают, возникает из-за употребления человеком в пищу больных людей, и vCJD, которая, как полагают, возникает из-за употребления человеком в пищу продуктов крупного рогатого скота, зараженных губчатой ​​энцефалопатией крупного рогатого скота.

Ген

Хромосома 20

Ген PRNP человека расположен на коротком (p) плече хромосомы 20 между концом плеча и позицией 13, от пары оснований 4 615 068 до пары оснований 4 630 233.

Структура

PrP в высокой степени сохраняется у млекопитающих, что подтверждает применение выводов, полученных на основе исследований на подопытных животных, таких как мыши. [12] Сравнение между приматами особенно похоже, сходство аминокислотных последовательностей составляет от 92,9 до 99,6% . Структура человеческого белка состоит из глобулярного домена с тремя α-спиралями и двухцепочечным антипараллельным β-слоем , NH 2 -концевым хвостом и коротким COOH-концевым хвостом. [13] Мембранный якорь из гликофосфатидилинозитола (GPI) на COOH-концевом конце привязывает PrP к клеточным мембранам , и это оказывается неотъемлемой частью передачи конформационных изменений; секретируемый PrP, лишенный якорного компонента, не подвержен влиянию инфекционной изоформы. [14]

Первичная последовательность PrP составляет 253 аминокислоты задолго до посттрансляционной модификации . Сигнальные последовательности в амино- и карбокси -терминальных концах удаляются посттрансляционно, что приводит к зрелой длине в 208 аминокислот. Для PrP человека и золотистого хомяка существуют два гликозилированных сайта на спиралях 2 и 3 в Asn 181 и Asn197. PrP мышей имеет сайты гликозилирования как Asn180 и Asn196. Дисульфидная связь существует между Cys 179 второй спирали и Cys214 третьей спирали (нумерация PrP человека C ).

РНК-мессенджер PrP содержит псевдоузелковую структуру ( прионный псевдоузел ), которая, как полагают, участвует в регуляции трансляции белка PrP . [15]

Связывание лиганда

Механизм конформационного преобразования в изоформу скрепи, как предполагается, является неуловимым лигандом -белком , но до сих пор такое соединение не было идентифицировано. Тем не менее, большой объем исследований был разработан по кандидатам и их взаимодействию с PrP C. [16]

Медь , цинк , марганец и никель являются подтвержденными лигандами PrP, которые связываются с его октаповторным регионом. [17] Связывание лиганда вызывает конформационное изменение с неизвестным эффектом. Связывание тяжелых металлов с PrP связано с устойчивостью к окислительному стрессу, возникающему из-за токсичности тяжелых металлов . [17] [18]

ПрПС(нормальная клеточная) изоформа

Точная функция PrP пока неизвестна. Он может играть роль в транспорте ионной меди в клетки из окружающей среды. Исследователи также предположили роль PrP в передаче сигналов клетками или в формировании синапсов . [19] PrP C прикрепляется к внешней поверхности клеточной мембраны с помощью гликозилфосфатидилинозитольного якоря на его C-концевом Ser 231.

Прионный белок содержит пять октапептидных повторов с последовательностью PHGGGWGQ (хотя первый повтор имеет слегка измененную, дефицитную последовательность гистидина PQGGGGWGQ). Считается, что это создает домен связывания меди через атомы азота в боковых цепях имидазола гистидина и депротонированные амидные азоты из 2-го и 3-го глицинов в повторе. Способность связывать медь, таким образом, зависит от pH . ЯМР показывает, что связывание меди приводит к конформационному изменению на N-конце .

ПрПСц(скрейпи) изоформа

PrP Sc является конформационной изоформой PrP C , но эта ориентация имеет тенденцию накапливаться в компактных, устойчивых к протеазе агрегатах в нервной ткани. [20] Аномальная изоформа PrP Sc имеет отличную от PrP C вторичную и третичную структуру , но идентичную первичную последовательность. В то время как PrP C имеет в основном альфа-спиральные и неупорядоченные домены, [21] PrP Sc не имеет альфа-спирали и амилоидного фибриллярного ядра, состоящего из стопки молекул PrP, склеенных вместе параллельными межмолекулярными бета-слоями в регистре. [22] [23] [24] Эта рефолдинг делает изоформу PrP Sc чрезвычайно устойчивой к протеолизу .

Распространение PrP Sc является темой большого интереса, поскольку его накопление является патологической причиной нейродегенерации . Основываясь на прогрессирующей природе губчатых энцефалопатий, преобладающая гипотеза утверждает, что изменение от нормального PrP C вызвано присутствием и взаимодействием с PrP Sc . [25] Сильное подтверждение этому получено из исследований, в которых мыши с нокаутом PRNP устойчивы к введению PrP Sc . [26] Несмотря на широкое признание гипотезы конформационного преобразования, некоторые исследования смягчают заявления о прямой связи между PrP Sc и цитотоксичностью . [27]

Полиморфизмы в сайтах 136, 154 и 171 связаны с различной восприимчивостью к овечьей скрепи . (Эти овечьи сайты соответствуют человеческим сайтам 133, 151 и 168.) Полиморфизмы формы PrP-VRQ и формы PrP-ARQ связаны с повышенной восприимчивостью, тогда как PrP-ARR связан с устойчивостью. Национальный план по скрепи Великобритании направлен на выведение этих полиморфизмов скрепи путем увеличения частоты резистентного аллеля. [28] Однако полиморфизмы PrP-ARR восприимчивы к атипичной скрепи, поэтому это может оказаться бесплодным.

Функция

Нервная система

Тесная связь с нейродегенеративными заболеваниями поднимает много вопросов о функции PrP в мозге. Распространенный подход заключается в использовании мышей с нокаутированным PrP и трансгенных мышей для исследования дефицитов и различий. [29] Первоначальные попытки привели к двум штаммам мышей с нулевым PrP, которые не показывают никаких физиологических или эволюционных различий при прохождении ряда тестов. Однако более поздние штаммы показали значительные когнитивные отклонения. [16]

По мере старения нулевых мышей выраженная потеря клеток Пуркинье в мозжечке приводит к снижению координации движений. Однако этот эффект не является прямым результатом отсутствия PrP, а скорее возникает из-за повышенной экспрессии гена Doppel . [30] Другие наблюдаемые различия включают в себя снижение реакции на стресс и повышенное исследование новых сред. [31] [32]

У мышей с нулевым уровнем сонливости нарушен циркадный ритм . [11] Считается, что фатальная семейная бессонница является результатом точечной мутации в PRNP в кодоне 178, что подтверждает участие PrP в циклах сна и бодрствования. [33] Кроме того, циркадная регуляция была продемонстрирована в мРНК PrP, которая регулярно циклируется в соответствии со сменой дня и ночи. [34]

Память

В то время как нулевые мыши демонстрируют нормальную способность к обучению и кратковременную память , были продемонстрированы дефициты консолидации долговременной памяти . Как и в случае с атаксией , это объясняется экспрессией гена Doppel. Однако пространственное обучение , преимущественно гиппокампальная функция, снижено у нулевых мышей и может быть восстановлено с восстановлением PrP в нейронах; это указывает на то, что причиной является потеря функции PrP. [35] [36] Взаимодействие гиппокампального PrP с ламинином (LN) имеет решающее значение в обработке памяти и, вероятно, модулируется киназами PKA и ERK1/2. [37] [38]

Дальнейшие доказательства роли PrP в формировании памяти получены из нескольких популяционных исследований. Тест здоровых молодых людей показал повышенную способность к долговременной памяти, связанную с генотипом MM или MV по сравнению с VV. [39] Пациенты с синдромом Дауна с одной заменой валина были связаны с более ранним снижением когнитивных способностей. [40] Несколько полиморфизмов в PRNP были связаны с когнитивными нарушениями у пожилых людей, а также с более ранним снижением когнитивных способностей. [41] [42] [43] Все эти исследования изучали различия в кодоне 129, что указывает на его важность в общей функциональности PrP, в частности, в отношении памяти.

Нейроны и синапсы

PrP присутствует как в пре-, так и в постсинаптических отсеках, с наибольшей концентрацией в пресинаптической части. [44] Учитывая это и набор поведенческих влияний PrP, функции и взаимодействия нервных клеток представляют особый интерес. Основываясь на медном лиганде, одна из предложенных функций рассматривает PrP как медный буфер для синаптической щели . В этой роли белок может служить либо механизмом гомеостаза меди , либо модулятором кальция, либо сенсором меди или окислительного стресса. [45] Потеря функции PrP была связана с долговременной потенциацией (LTP). Этот эффект может быть положительным или отрицательным и обусловлен изменениями нейронной возбудимости и синаптической передачи в гиппокампе . [46] [47]

Некоторые исследования указывают на участие PrP в развитии нейронов, дифференциации и росте нейритов . Путь передачи сигнала, активируемый PrP, связан с ростом аксонов и дендритов с серией киназ. [27] [48]

Иммунная система

Хотя основное внимание уделяется присутствию PrP в нервной системе, он также широко распространен в тканях иммунной системы. Иммунные клетки PrP включают гемопоэтические стволовые клетки, зрелые лимфоидные и миелоидные компартменты и некоторые лимфоциты ; также он был обнаружен в естественных клетках-киллерах , тромбоцитах и ​​моноцитах . Активация Т-клеток сопровождается сильной регуляцией PrP, хотя это не обязательно. Отсутствие иммунного ответа на трансмиссивные губчатые энцефалопатии (TSE), нейродегенеративные заболевания, вызываемые прионами, может быть следствием толерантности к PrP Sc . [49]

Мышцы, печень и гипофиз

Мыши с нулевым PrP дают ключи к роли в мышечной физиологии, когда подвергаются тесту принудительного плавания , который показал снижение локомоторной активности. Стареющие мыши с повышенной экспрессией PRNP показали значительную деградацию мышечной ткани.

Хотя PrP присутствует, его уровень в печени очень низок и может быть связан с фиброзом печени. Было показано, что присутствие в гипофизе влияет на нейроэндокринную функцию у амфибий, но мало что известно о PrP в гипофизе млекопитающих. [16]

Сотовый

Различная экспрессия PrP в течение клеточного цикла привела к предположениям об участии в развитии. Было проведено множество исследований, изучающих роль в пролиферации клеток, дифференциации, смерти и выживании. [16] Участие PrP было связано с активацией передачи сигнала .

Модуляция путей передачи сигнала была продемонстрирована в перекрестном связывании с антителами и связывании лиганда (hop/STI1 или медь). [16] Учитывая разнообразие взаимодействий, эффектов и распределения, PrP был предложен как динамический поверхностный белок, функционирующий в сигнальных путях. Определенные сайты вдоль белка связывают другие белки, биомолекулы и металлы. Эти интерфейсы позволяют определенным наборам клеток общаться на основе уровня экспрессии и окружающего микроокружения. Закрепление на плоту GPI в ​​липидном бислое подтверждает утверждения о функции внеклеточного каркаса . [16]

Заболевания, вызванные неправильным сворачиванием PrP

У людей с наследственными прионными заболеваниями выявлено более 20 мутаций в гене PRNP , среди которых следующие: [50] [51]

Преобразование PrP C в конформацию PrP Sc является механизмом передачи фатальных нейродегенеративных трансмиссивных губчатых энцефалопатий (TSE). Это может возникнуть из-за генетических факторов, инфекции из внешнего источника или спонтанно по неизвестным причинам. Накопление PrP Sc соответствует прогрессированию нейродегенерации и является предполагаемой причиной. Некоторые мутации PRNP приводят к изменению отдельных аминокислот (строительных блоков белков) в прионном белке. Другие вставляют дополнительные аминокислоты в белок или вызывают образование аномально короткого белка. Эти мутации заставляют клетку производить прионные белки с аномальной структурой. Аномальный белок PrP Sc накапливается в мозге и разрушает нервные клетки, что приводит к психическим и поведенческим особенностям прионных заболеваний.

Несколько других изменений в гене PRNP (называемых полиморфизмами) не вызывают прионных заболеваний, но могут повлиять на риск развития этих заболеваний у человека или изменить течение расстройств. Аллель , кодирующий вариант PRNP, G127V, обеспечивает устойчивость к куру . [54]

Кроме того, некоторые прионные заболевания могут передаваться от внешних источников PrP Sc . [55]

болезнь Альцгеймера

Белок PrP C является одним из нескольких клеточных рецепторов растворимых олигомеров бета-амилоида (Aβ), которые канонически вовлечены в возникновение болезни Альцгеймера . [56] Эти олигомеры состоят из более мелких бляшек Aβ и являются наиболее разрушительными для целостности нейрона . [ 56] Точный механизм растворимых олигомеров Aβ, напрямую вызывающих нейротоксичность , неизвестен, и экспериментальное удаление PRNP у животных дало несколько противоречивых результатов. Когда олигомеры Aβ были введены в желудочки мозга мышиной модели болезни Альцгеймера, удаление PRNP не обеспечивало защиты, только антитела против PrP C предотвращали дефицит долговременной памяти и пространственного обучения . [57] [58] Это предполагает либо неравную связь между PRNP и нейродегенерацией , опосредованной олигомером Aβ , либо сайт-специфическую реляционную значимость. В случае прямой инъекции олигомеров Aβ в гиппокамп , мыши с нокаутом PRNP оказались неотличимы от контрольной группы как по показателям нейрональной гибели, так и по показателям синаптической пластичности . [56] [58] Кроме того, было обнаружено, что олигомеры Aβ связываются с PrP C в постсинаптической плотности , косвенно сверхактивируя рецептор NMDA через фермент Fyn , что приводит к эксайтотоксичности . [57] Растворимые олигомеры Aβ также связываются с PrP C в дендритных шипиках , образуя комплекс с Fyn и чрезмерно активируя тау , другой белок, участвующий в болезни Альцгеймера. [57] Поскольку ген FYN кодирует фермент Fyn, мыши с нокаутом FYN не демонстрируют ни эксайтотоксичных событий, ни сокращения дендритных шипиков при инъекции олигомеров Aβ. [57] У млекопитающих полное функциональное значение PRNP остается неясным, поскольку делеция PRNP была профилактически внедрена в животноводческой промышленности без видимого вреда. [56] У мышей эта же делеция фенотипически различается между линиями мышей с болезнью Альцгеймера, поскольку мыши hAPPJ20 и мыши TgCRND8 демонстрируют небольшое увеличение эпилептической активности, что приводит к противоречивым результатам при изучении показателей выживаемости при болезни Альцгеймера. [56]Следует отметить, что удаление PRNP как в APPswe, так и в SEN1dE9, двух других трансгенных моделях болезни Альцгеймера, ослабило фенотип смерти, вызванный эпилепсией, наблюдаемый у подгруппы этих животных. [56] В совокупности недавние данные свидетельствуют о том, что PRNP может быть важен для обеспечения нейротоксических эффектов растворимых олигомеров Aβ и возникновения болезненного состояния болезни Альцгеймера. [56] [57] [58]

У людей полиморфизм метионина / валина в кодоне 129 PRNP (rs1799990) наиболее тесно связан с болезнью Альцгеймера. [59] Носители аллеля варианта V (VV и MV) демонстрируют снижение риска развития болезни Альцгеймера на 13% по сравнению с гомозиготой метионина (MM). Однако защитные эффекты носителей аллеля варианта V были обнаружены исключительно у европеоидной расы . Снижение риска у носителей аллеля V дополнительно ограничивается только поздним началом болезни Альцгеймера (≥ 65 лет). [59] PRNP также может функционально взаимодействовать с полиморфизмами в двух других генах, вовлеченных в болезнь Альцгеймера, PSEN1 и APOE , что усугубляет риск как болезни Альцгеймера, так и спорадической болезни Крейтцфельдта-Якоба . [56] Точечная мутация в кодоне 102 гена PRNP, по крайней мере, частично способствовала атипичной лобно-височной деменции у трех отдельных пациентов в одной семье, что предполагает новый фенотип синдрома Герстманна-Штреусслера-Шейнкера . [56] [60] В том же исследовании было предложено секвенирование PRNP в случаях неоднозначно диагностированной деменции, поскольку различные формы деменции могут оказаться сложными для дифференциальной диагностики . [60]

Исследовать

В 2006 году было сообщено о производстве крупного рогатого скота, лишенного PrP C формы основного прионного белка (PrP), который был устойчив к распространению прионов без видимых аномалий развития. Помимо изучения продуктов крупного рогатого скота, свободных от прионных белков, другим применением может быть то, что фармацевтические препараты для людей могут быть сделаны в их крови без опасности того, что эти продукты могут быть загрязнены инфекционным агентом, вызывающим коровье бешенство. [61] [62]

Взаимодействия

Между PrP и кошапероном Hop ( организующий белок Hsp70 / Hsp90 ; также называемый STI1 (белок, вызванный стрессом 1)) существует сильное взаимодействие . [63] [64]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000171867 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000079037 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Kretzschmar HA, Stowring LE, Westaway D, Stubblebine WH, Prusiner SB, Dearmond SJ (август 1986 г.). «Молекулярное клонирование кДНК человеческого прионного белка». DNA . 5 (4): 315–324. doi :10.1089/dna.1986.5.315. PMID  3755672.
  6. ^ Sparkes RS, Simon M, Cohn VH, Fournier RE, Lem J, Klisak I и др. (октябрь 1986 г.). «Присвоение генов прионных белков человека и мыши гомологичным хромосомам». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (19): 7358–7362. Bibcode : 1986PNAS...83.7358S. doi : 10.1073/pnas.83.19.7358 . PMC 386716. PMID  3094007 . 
  7. ^ Liao YC, Lebo RV, Clawson GA, Smuckler EA (июль 1986 г.). «КДНК человеческого прионного белка: молекулярное клонирование, хромосомное картирование и биологические последствия». Science . 233 (4761): 364–367. Bibcode :1986Sci...233..364L. doi :10.1126/science.3014653. PMID  3014653.
  8. ^ Robakis NK, Devine-Gage EA, Jenkins EC, Kascsak RJ, Brown WT, Krawczun MS, Silverman WP (октябрь 1986 г.). «Локализация человеческого гена, гомологичного гену PrP, на плече p хромосомы 20 и обнаружение антигенов, связанных с PrP, в нормальном мозге человека». Biochemical and Biophysical Research Communications . 140 (2): 758–765. doi :10.1016/0006-291X(86)90796-5. PMID  2877664.
  9. ^ Prusiner SB (май 2001 г.). «Лекция Шаттака — нейродегенеративные заболевания и прионы». The New England Journal of Medicine . 344 (20): 1516–1526. doi : 10.1056/NEJM200105173442006 . PMID  11357156.
  10. ^ Weissmann C (ноябрь 2004 г.). «Состояние прионов». Nature Reviews. Микробиология . 2 (11): 861–871. doi :10.1038/nrmicro1025. PMID  15494743. S2CID  20992257.
  11. ^ ab Зомоса-Синьоре В., Арно Дж.Д., Фонтес П., Альварес-Мартинес М.Т., Лиотар Дж.П. (2008). «Физиологическая роль клеточного прионного белка». Ветеринарное исследование . 39 (4): 9. doi : 10.1051/vetres:2007048 . ПМИД  18073096.
  12. ^ Damberger FF, Christen B, Pérez DR, Hornemann S, Wüthrich K (октябрь 2011 г.). «Конформация и функция клеточного прионного белка». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (42): 17308–17313. Bibcode : 2011PNAS..10817308D. doi : 10.1073/pnas.1106325108 . PMC 3198368. PMID  21987789 . 
  13. ^ Schätzl HM, Da Costa M, Taylor L, Cohen FE, Prusiner SB (январь 1995). «Изменчивость генов прионных белков среди приматов». Журнал молекулярной биологии . 245 (4): 362–374. doi :10.1006/jmbi.1994.0030. PMID  7837269.
  14. ^ Chesebro B, Trifilo M, Race R, Meade-White K, Teng C, LaCasse R и др. (июнь 2005 г.). «Безъякорный прионный белок приводит к инфекционному амилоидному заболеванию без клинической скрепи». Science . 308 (5727): 1435–1439. Bibcode :2005Sci...308.1435C. CiteSeerX 10.1.1.401.781 . doi :10.1126/science.1110837. PMID  15933194. S2CID  10064966. 
  15. ^ Barrette I, Poisson G, Gendron P, Major F (февраль 2001 г.). «Псевдоузлы в мРНК прионных белков, подтвержденные сравнительным анализом последовательностей и поиском закономерностей». Nucleic Acids Research . 29 (3): 753–758. doi :10.1093/nar/29.3.753. PMC 30388. PMID  11160898 . 
  16. ^ abcdef Linden R, Martins VR, Prado MA, Cammarota M, Izquierdo I, Brentani RR (апрель 2008 г.). «Физиология прионного белка». Physiological Reviews . 88 (2): 673–728. doi :10.1152/physrev.00007.2007. PMID  18391177.
  17. ^ ab Prčina M, Kontseková E, Novák M (июнь 2015 г.). «Прионный белок предотвращает перегрузку клеток тяжелыми металлами и, таким образом, защищает их от их токсичности». Acta Virologica . 59 (2): 179–184. doi : 10.4149/av_2015_02_179 . PMID  26104335.
  18. ^ Brown DR, Clive C, Haswell SJ (январь 2001 г.). «Антиоксидантная активность, связанная со связыванием меди с нативным прионным белком». Journal of Neurochemistry . 76 (1): 69–76. doi : 10.1046/j.1471-4159.2001.00009.x . PMID  11145979. S2CID  45647133.
  19. ^ Kanaani J, Prusiner SB, Diacovo J, Baekkeskov S, Legname G (декабрь 2005 г.). «Рекомбинантный прионный белок вызывает быструю поляризацию и развитие синапсов в эмбриональных нейронах гиппокампа крысы in vitro». Journal of Neurochemistry . 95 (5): 1373–1386. doi : 10.1111/j.1471-4159.2005.03469.x . PMID  16313516. S2CID  24329326.
  20. ^ Росс CA, Пуарье MA (июль 2004 г.). «Агрегация белков и нейродегенеративные заболевания». Nature Medicine . 10 (7 Suppl): S10–S17. doi :10.1038/nm1066. PMID  15272267. S2CID  205383483.
  21. ^ Riek R, Hornemann S, Wider G, Glockshuber R, Wüthrich K (август 1997 г.). "ЯМР-характеристика полноразмерного рекомбинантного мышиного прионного белка, mPrP(23-231)" (PDF) . FEBS Letters . 413 (2): 282–288. Bibcode : 1997FEBSL.413..282R. doi : 10.1016/S0014-5793(97)00920-4. PMID  9280298. S2CID  39791520.
  22. ^ Краус А., Хойт Ф., Шварц К.Л., Хансен Б., Артикис Э., Хьюсон А.Г. и др. (ноябрь 2021 г.). «Структура высокого разрешения и сравнение штаммов инфекционных прионов млекопитающих». Молекулярная клетка . 81 (21): 4540–4551.e6. doi :10.1016/j.molcel.2021.08.011. ПМИД  34433091.
  23. ^ Manka SW, Zhang W, Wenborn A, Betts J, Joiner S, Saibil HR и др. (июль 2022 г.). "2,7 Å крио-ЭМ-структура ex vivo RML-прионных фибрилл". Nature Communications . 13 (1): 4004. Bibcode :2022NatCo..13.4004M. doi :10.1038/s41467-022-30457-7. PMC 9279362 . PMID  35831275. 
  24. ^ Hoyt F, Standke HG, Artikis E, Schwartz CL, Hansen B, Li K и др. (Июль 2022 г.). «Cryo-EM structure of anchorless RML prion reveals variations in shared motifs between different strains». Nature Communications . 13 (1): 4005. Bibcode :2022NatCo..13.4005H. doi :10.1038/s41467-022-30458-6. PMC 9279418 . PMID  35831291. 
  25. ^ Sandberg MK, Al-Doujaily H, Sharps B, Clarke AR, Collinge J (февраль 2011 г.). «Распространение и токсичность прионов in vivo происходят в двух различных механистических фазах». Nature . 470 (7335): 540–542. Bibcode :2011Natur.470..540S. doi :10.1038/nature09768. PMID  21350487. S2CID  4399936.
  26. ^ Büeler H, Aguzzi A, Sailer A, Greiner RA, Autenried P, Aguet M, Weissmann C (июль 1993 г.). «Мыши, лишенные PrP, устойчивы к скрепи». Cell . 73 (7): 1339–1347. doi : 10.1016/0092-8674(93)90360-3 . PMID  8100741.
  27. ^ ab Aguzzi A, Baumann F, Bremer J (2008). «Неуловимая причина существования прионов». Annual Review of Neuroscience . 31 : 439–477. doi : 10.1146/annurev.neuro.31.060407.125620. PMID  18558863.
  28. ^ Аткинсон М. (октябрь 2001 г.). «Национальный план по борьбе со скрепи». The Veterinary Record . 149 (15): 462. PMID  11688751.
  29. ^ Weissmann C, Flechsig E (2003). «PrP-нокаут и PrP-трансгенные мыши в исследовании прионов». British Medical Bulletin . 66 : 43–60. doi : 10.1093/bmb/66.1.43 . PMID  14522848.
  30. ^ Katamine S, Nishida N, Sugimoto T, Noda T, Sakaguchi S, Shigematsu K и др. (декабрь 1998 г.). «Нарушение координации движений у мышей с отсутствием прионного белка». Cellular and Molecular Neurobiology . 18 (6): 731–742. doi :10.1023/A:1020234321879. PMID  9876879. S2CID  23409873.
  31. ^ Nico PB, de-Paris F, Vinadé ER, Amaral OB, Rockenbach I, Soares BL и др. (Июль 2005 г.). «Измененная поведенческая реакция на острый стресс у мышей, лишенных клеточного прионного белка». Behavioural Brain Research . 162 (2): 173–181. doi :10.1016/j.bbr.2005.02.003. PMID  15970215. S2CID  37511702.
  32. ^ Roesler R, Walz R, Quevedo J, de-Paris F, Zanata SM, Graner E и др. (август 1999 г.). «Нормальное тормозное избегание обучения и тревожность, но повышенная локомоторная активность у мышей, лишенных PrP(C)». Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 71 (2): 349–353. doi :10.1016/S0169-328X(99)00193-X. PMID  10521590.
  33. ^ Medori R, Tritschler HJ, LeBlanc A, Villare F, Manetto V, Chen HY и др. (февраль 1992 г.). «Смертельная семейная бессонница, прионное заболевание с мутацией в кодоне 178 гена прионного белка». The New England Journal of Medicine . 326 (7): 444–449. doi :10.1056/NEJM199202133260704. PMC 6151859. PMID  1346338 . 
  34. ^ Cagampang FR, Whatley SA, Mitchell AL, Powell JF, Campbell IC, Coen CW (1999). «Циркадная регуляция РНК-мессенджера прионного белка в переднем мозге крысы: распространенный и синхронный ритм». Neuroscience . 91 (4): 1201–1204. doi :10.1016/S0306-4522(99)00092-5. PMID  10391428. S2CID  42892475.
  35. ^ Criado JR, Sánchez-Alavez M, Conti B, Giacchino JL, Wills DN, Henriksen SJ и др. (2005). «У мышей, лишенных прионного белка, наблюдаются когнитивные дефициты, которые устраняются путем восстановления PrP в нейронах». Neurobiology of Disease . 19 (1–2): 255–265. doi :10.1016/j.nbd.2005.01.001. PMID  15837581. S2CID  2618712.
  36. ^ Balducci C, Beeg M, Stravalaci M, Bastone A, Sclip A, Biasini E и др. (февраль 2010 г.). «Синтетические олигомеры бета-амилоида ухудшают долговременную память независимо от клеточного прионного белка». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (5): 2295–2300. Bibcode : 2010PNAS..107.2295B. doi : 10.1073/pnas.0911829107 . PMC 2836680. PMID  20133875 . 
  37. ^ Coitinho AS, Freitas AR, Lopes MH, Hajj GN, Roesler R, Walz R и др. (декабрь 2006 г.). «Взаимодействие между прионным белком и ламинином модулирует консолидацию памяти». The European Journal of Neuroscience . 24 (11): 3255–3264. doi :10.1111/j.1460-9568.2006.05156.x. PMID  17156386. S2CID  17164351.
  38. ^ Shorter J, Lindquist S (июнь 2005 г.). «Прионы как адаптивные проводники памяти и наследования». Nature Reviews. Genetics . 6 (6): 435–450. doi :10.1038/nrg1616. PMID  15931169. S2CID  5575951.
  39. ^ Papassotiropoulos A, Wollmer MA, Aguzzi A, Hock C, Nitsch RM, de Quervain DJ (август 2005 г.). «Ген приона связан с долговременной памятью человека». Human Molecular Genetics . 14 (15): 2241–2246. doi : 10.1093/hmg/ddi228 . PMID  15987701.
  40. ^ Del Bo R, Comi GP, Giorda R, Crimi M, Locatelli F, Martinelli-Boneschi F и др. (июнь 2003 г.). «Полиморфизм 129 кодонов гена прионного белка влияет на раннюю когнитивную деятельность у субъектов с синдромом Дауна». Journal of Neurology . 250 (6): 688–692. doi :10.1007/s00415-003-1057-5. PMID  12796830. S2CID  21049364.
  41. ^ Berr C, Richard F, Dufouil C, Amant C, Alperovitch A, Amouyel P (сентябрь 1998 г.). «Полиморфизм прионного белка связан с когнитивными нарушениями у пожилых людей: исследование EVA». Neurology . 51 (3): 734–737. doi :10.1212/wnl.51.3.734. PMID  9748018. S2CID  11352163.
  42. ^ Croes EA, Dermaut B, Houwing-Duistermaat JJ, Van den Broeck M, Cruts M, Breteler MM и др. (август 2003 г.). «Раннее снижение когнитивных способностей связано с полиморфизмом кодона 129 прионного белка». Annals of Neurology . 54 (2): 275–276. doi :10.1002/ana.10658. PMID  12891686. S2CID  31538672.
  43. ^ Kachiwala SJ, Harris SE, Wright AF, Hayward C, Starr JM, Whalley LJ, Deary IJ (сентябрь 2005 г.). «Генетические влияния на окислительный стресс и их связь с нормальным когнитивным старением». Neuroscience Letters . 386 (2): 116–120. doi :10.1016/j.neulet.2005.05.067. PMID  16023289. S2CID  23642220.
  44. ^ Herms J, Tings T, Gall S, Madlung A, Giese A, Siebert H и др. (октябрь 1999 г.). «Доказательства пресинаптического расположения и функции прионного белка». The Journal of Neuroscience . 19 (20): 8866–8875. doi : 10.1523/JNEUROSCI.19-20-08866.1999 . PMC 6782778. PMID  10516306 . 
  45. ^ Kardos J, Kovács I, Hajós F, Kálmán M, Simonyi M (август 1989). «Нервные окончания из мозговой ткани крысы высвобождают медь при деполяризации. Возможная роль в регуляции нейрональной возбудимости». Neuroscience Letters . 103 (2): 139–144. doi :10.1016/0304-3940(89)90565-X. PMID  2549468. S2CID  24917999.
  46. ^ Bailey CH, Kandel ER, Si K (сентябрь 2004 г.). «Сохранение долговременной памяти: молекулярный подход к самоподдерживающимся изменениям в синаптическом росте, вызванном обучением». Neuron . 44 (1): 49–57. doi : 10.1016/j.neuron.2004.09.017 . PMID  15450159. S2CID  2637074.
  47. ^ Barco A, Bailey CH, Kandel ER (июнь 2006 г.). «Общие молекулярные механизмы в явной и неявной памяти». Journal of Neurochemistry . 97 (6): 1520–1533. doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.03870.x . PMID  16805766. S2CID  26307975.
  48. ^ Лорен Дж., Гимбел ДА., Найгаард Х.Б., Гилберт ДЖ.В., Стриттматтер СМ. (февраль 2009 г.). «Клеточный прионный белок опосредует нарушение синаптической пластичности олигомерами бета-амилоида». Nature . 457 (7233): 1128–1132. Bibcode :2009Natur.457.1128L. doi :10.1038/nature07761. PMC 2748841 . PMID  19242475. 
  49. ^ Isaacs JD, Jackson GS, Altmann DM (октябрь 2006 г.). «Роль клеточного прионного белка в иммунной системе». Клиническая и экспериментальная иммунология . 146 (1): 1–8. doi :10.1111/j.1365-2249.2006.03194.x. PMC 1809729. PMID  16968391 . 
  50. ^ Castilla J, Hetz C, Soto C (июнь 2004 г.). «Молекулярные механизмы нейротоксичности патологического прионного белка». Current Molecular Medicine . 4 (4): 397–403. doi :10.2174/1566524043360654. PMID  15354870.
  51. ^ Kovács GG, Trabattoni G, Hainfellner JA, Ironside JW, Knight RS, Budka H (ноябрь 2002 г.). «Мутации фенотипического спектра гена прионного белка». Журнал неврологии . 249 (11): 1567–1582. doi :10.1007/s00415-002-0896-9. PMID  12420099. S2CID  22688729.
  52. ^ Collins S, McLean CA, Masters CL (сентябрь 2001 г.). «Синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, фатальная семейная бессонница и куру: обзор этих менее распространенных трансмиссивных губчатых энцефалопатий человека». Journal of Clinical Neuroscience . 8 (5): 387–397. doi :10.1054/jocn.2001.0919. PMID  11535002. S2CID  31976428.
  53. ^ Монтанья П., Гамбетти П., Кортелли П., Лугарези Э. (март 2003 г.). «Семейная и спорадическая фатальная бессонница». «Ланцет». Неврология . 2 (3): 167–176. дои : 10.1016/S1474-4422(03)00323-5. PMID  12849238. S2CID  20822956.
  54. ^ Mead S, Whitfield J, Poulter M, Shah P, Uphill J, Campbell T и др. (ноябрь 2009 г.). «Новый вариант защитного прионного белка, который колокализуется с воздействием куру». The New England Journal of Medicine . 361 (21): 2056–2065. doi : 10.1056/NEJMoa0809716 . PMID  19923577.
    • «В сообществе Папуа-Новой Гвинеи развивается ген устойчивости к болезням мозга; это может пролить свет на болезнь Крейтцфельда-Якоба». ScienceDaily (пресс-релиз). 21 ноября 2009 г.
  55. ^ Hwang D, Lee IY, Yoo H, Gehlenborg N, Cho JH, Petritis B и др. (2009). «Системный подход к прионным заболеваниям». Молекулярная системная биология . 5 (1): 252. doi :10.1038/msb.2009.10. PMC 2671916. PMID  19308092 . 
  56. ^ abcdefghi Лорен Дж (2014). «Клеточный прионный белок как терапевтическая цель при болезни Альцгеймера». Журнал болезни Альцгеймера . 38 (2): 227–244. doi :10.3233/JAD-130950. PMID  23948943.
  57. ^ abcde Zhou J, Liu B (май 2013 г.). «Болезнь Альцгеймера и прионный белок». Исследования трудноизлечимых и редких заболеваний . 2 (2): 35–44. doi :10.5582/irdr.2013.v2.2.35. PMC 4204584. PMID 25343100  . 
  58. ^ abc Laurén J, Gimbel DA, Nygaard HB, Gilbert JW, Strittmatter SM (февраль 2009 г.). «Клеточный прионный белок опосредует нарушение синаптической пластичности олигомерами бета-амилоида». Nature . 457 (7233): 1128–1132. Bibcode :2009Natur.457.1128L. doi :10.1038/nature07761. PMC 2748841 . PMID  19242475. 
  59. ^ ab He J, Li X, Yang J, Huang J, Fu X, Zhang Y, Fan H (март 2013 г.). «Связь между полиморфизмом метионина/валина (M/V) (rs1799990) в гене PRNP и риском болезни Альцгеймера: обновление с помощью метаанализа». Журнал неврологических наук . 326 (1–2): 89–95. doi :10.1016/j.jns.2013.01.020. PMID  23399523. S2CID  31070331.
  60. ^ ab Giovagnoli AR, Di Fede G, Aresi A, Reati F, Rossi G, Tagliavini F (декабрь 2008 г.). «Атипичная лобно-височная деменция как новый клинический фенотип болезни Герстманна-Штраусслера-Шейнкера с мутацией PrP-P102L. Описание ранее не зарегистрированной итальянской семьи». Neurological Sciences . 29 (6): 405–410. doi :10.1007/s10072-008-1025-z. PMID  19030774. S2CID  20553167.
  61. ↑ Weiss R (1 января 2007 г.). «Ученые объявляют о прорыве в борьбе с коровьим бешенством». The Washington Post . Получено 1 января 2007 г.
  62. ^ Рихт Дж.А., Касинатан П., Хамир А.Н., Кастилья Дж., Сатиясилан Т., Варгас Ф. и др. (январь 2007 г.). «Производство крупного рогатого скота, лишенного прионного белка». Природная биотехнология . 25 (1): 132–138. дои : 10.1038/nbt1271. ПМЦ 2813193 . ПМИД  17195841. 
  63. ^ Americo TA, Chiarini LB, Linden R (июнь 2007 г.). «Сигнализация, индуцированная hop/STI-1, зависит от эндоцитоза». Biochemical and Biophysical Research Communications . 358 (2): 620–625. doi :10.1016/j.bbrc.2007.04.202. PMID  17498662.
  64. ^ Zanata SM, Lopes MH, Mercadante AF, Hajj GN, Chiarini LB, Nomizo R и др. (Июль 2002 г.). «Стресс-индуцируемый белок 1 — это лиганд клеточной поверхности для клеточного приона, который запускает нейропротекцию». The EMBO Journal . 21 (13): 3307–3316. doi :10.1093/emboj/cdf325. PMC 125391. PMID  12093732 . 

Внешние ссылки