stringtranslate.com

Цербер (белок)

Цербер — это белок , который у человека кодируется геном CER1 . [5] [6] Цербер – сигнальная молекула, которая способствует формированию головной, сердечной и лево-правой асимметрии внутренних органов. Этот ген немного варьируется от вида к виду, но его общие функции кажутся схожими.

Цербер секретируется передней висцеральной энтодермой и блокирует действие BMP, Nodal и Wnt, секретируемых примитивным узлом, что позволяет сформировать головную область. Это достигается за счет ингибирования образования мезодермы в этой области. [7] Xenopus Cerberus вызывает секрецию белка, который способен индуцировать образование эктопической головки. [8] Эксперименты по нокдауну помогли объяснить роль Цербера как в формировании головы, так и в левой и правой симметрии. Эти эксперименты показали, что Цербер помогает удержать Нодала от перехода на правую сторону развивающегося эмбриона, позволяя сформировать левую и правую асимметрию. [9] Вот почему неправильное выражение Цербера может привести к тому, что сердце свернется в противоположном направлении во время развития. [10] Когда Цербер «сбит с ног», а BMP и Wnt регулируются, голова не формируется. Другие эксперименты с использованием мышей, у которых этот ген был «выключен», не выявили дефектов головы, что позволяет предположить, что именно сочетание повышенной регуляции BMP и Wnt вместе с отсутствием Cerberus вызывает этот дефект. [11] Для сердца Цербер является одним из нескольких факторов, которые препятствуют Нодалю инициировать кардиомиогенную дифференцировку [12] [13]

Семейство генов Cerberus продуцирует множество различных сигнальных белков, которые антагонистически участвуют в формировании передне-заднего паттерна и лево-правого паттерна у эмбрионов позвоночных. [14]

Функция

Цербер является ингибитором сигнального пути TGF-бета , секретируемого во время фазы гаструляции эмбриогенеза . Цербер (Cer) — это ген, который кодирует цитокин (секретируемый сигнальный белок), важный для индукции и формирования сердца и головы у позвоночных. [15] [16] [7] Ген Cerberus кодирует полипептид длиной 270 аминокислот, который экспрессируется в переднем домене гаструлы в слое эндодермы. [17] Цербер также играет большую роль в качестве ингибирующей молекулы, что важно для правильной индукции головы. Цербер ингибирует белки костного морфогенетического белка 4 (BMP4), Xnr1 и Xwnt8.

Этот ген кодирует цитокин, член суперсемейства цистиновых узлов , характеризующийся девятью консервативными цистеинами и областью цистеинового узла. Цитокины, связанные с цербером, вместе с Dan и DRM/Gremlin представляют собой группу антагонистов костного морфогенетического белка (BMP), которые могут напрямую связываться с BMP и ингибировать их активность. [5]

В эмбриональном развитии человека Cerberus и белок, кодируемый GREM3, ингибируют NODAL в сигнальном пути Wnt во время формирования зародышевых листков. В частности, Cerberus и GREM3 действуют как антагонисты Nodal в передней области развивающегося эмбриона, блокируя его экспрессию и останавливая прогрессирование примитивного узла . Ортологи гена, кодирующего Cerberus (CER1), консервативны у других млекопитающих, не являющихся грызунами, что указывает на то, что Cerberus выполняет аналогичные функции у других позвоночных. [18]

Эксперимент по нокдауну генов был проведен на Xenopus , где количество экспрессируемого Cerberus было уменьшено за счет ингибирования трансляции. Концентрация белков, которые ингибирует Цербер (BMP4, Xnr1, Xwnt8), также была увеличена. Было также показано, что одного только уменьшения трансляции Cerberus недостаточно для ингибирования образования головных структур. Тогда как увеличение только BMP4, Xnr1, Xwnt8 приводило к дефектам формирования головки. Увеличение BMP4, Xnr1, Xwnt8 и снижение Cerberus вместе блокировали формирование головы. Этот эксперимент по нокдауну генов показал необходимость тормозных функций Цербера в формировании структур головы. Вполне возможно, что хотя Цербер и необходим для индукции головы, его тормозящее действие может играть более значительную роль в обеспечении правильного развития головы. [11]

Гиперэкспрессия или переизбыток Цербера связан с развитием внематочной головки. Эти дополнительные головоподобные структуры могут содержать различные характеристики нормальной головы (глаз или глаза, мозг, хорда) в зависимости от соотношения избыточного количества Cerberus и других белков, связанных с передним развитием, которые ингибирует Cerberus (Wnt, Nodal и BMP). Если блокируется только узел, одна головка все равно сформируется, но с аномалиями, такими как циклопия . Если и Nodal, и BMP или Wnt и BMP достаточно ингибированы, образуются эктопические, аномальные головоподобные структуры. Ингибирование всех трех белков Цербером необходимо для развития полных эктопических головок. [7]

Расположение

Он экспрессируется в передней энтодерме , но может варьироваться в дорсальном и вентральном направлении у разных видов. Например, у амфибий Cerberus экспрессируется в передней дорсальной энтодерме, а у мышей — в передней висцеральной энтодерме. [11]

Передне-задний рисунок

Формирование передне-заднего паттерна Cerberus осуществляется путем действия в качестве антагониста к сигнальным молекулам nodal , bmp и wnt в передней области эмбриона позвоночных во время гаструляции. Эксперименты с нокдауном, в которых Цербер был частично подавлен, показывают снижение формирования структур головы. В экспериментах, где Cerberus был уменьшен, а сигналы wnt, bmp и nodal увеличены, у эмбрионов полностью отсутствовали структуры головы и развивались только структуры туловища. Эти эксперименты предполагают, что баланс этих сигнальных молекул необходим для правильного развития передних и задних областей. [9]

Лево-правая асимметрия

Цербер также участвует в установлении лево-правой асимметрии, которая имеет решающее значение для нормальной физиологии позвоночных. Блокируя узловые узлы на правой стороне эмбриона, концентрации узловых узлов остаются высокими только на левой стороне эмбриона, и узловой каскад не может быть активирован на правой стороне. Поскольку лево-правая асимметрия очень важна, Цербер работает вместе с узловыми ресничками, которые подталкивают определяющие лево сигнальные молекулы к левой стороне эмбриона, чтобы гарантировать правильное установление оси лево-право. Эксперименты по неправильной экспрессии показывают, что отсутствие экспрессии Cerberus на правой стороне может привести к перевернутому расположению и сердечно-сосудистым порокам развития. [19]

Развитие сердца

Цербер играет жизненно важную роль в развитии сердца и дифференцировке сердечной мезодермы посредством активации сигнальной молекулы Nodal . Активность Nodal и Wnt противодействует в энтодерме , что приводит к диффузным сигналам от Cerberus. Более конкретно, Nodal препятствует присоединению определенных клеток к кардиогенезу, одновременно активируя клетки. Клетки, реагирующие на Nodal, продуцируют Cerberus в подлежащей эндодерме, что вызывает развитие сердца в соседних клетках. Эксперименты с нокдауном Цербера снижали эндогенный кардиомиогенез и индукцию эктопического сердца. [12] Блокада Nodal приводит к индукции кардиогенных генов посредством ремоделирования хроматина. [13] Сердце развивается асимметрично с использованием лево-правого паттерна, индуцированного Цербером, что создает более высокую концентрацию сигнальных молекул на левой стороне. Эксперименты, ингибирующие Цербер, привели к потере лево-правой полярности сердца, о чем свидетельствовала двусторонняя экспрессия генов, специфичных для левой стороны. [20]

Во время индукции сердца у млекопитающих гомолог млекопитающих, Cer1, связан с скоординированным подавлением членов суперсемейства TGFbeta Nodal и BMP. Это индуцирует связанный с Брахмой фактор 60c (Baf60c), один из трех вариантов Baf60 (a, b и c), которые взаимно исключительно собираются в комплекс ремоделирования хроматина SWI/SNF . Блокирование Nodal и BMP также индуцирует специфичные для линии транскрипционные факторы Gata4 и Tbx5, которые взаимодействуют с Baf60c. В совокупности эти белки перенаправляют SWI/SNF на активацию сердечной программы экспрессии генов. [13] Направленная инактивация другого гомолога, Cerberuslike-2 (Cerl2), у мышей приводит к гиперплазии сердца левого желудочка и систолической дисфункции. [21]

Эволюционная роль и сохранение

Сигнальный путь Nodal, включая Cerberus, эволюционно консервативен. Предполагается, что кишечник был первым асимметричным органом, который развился, но у современных позвоночных большинство внутренних органов демонстрируют асимметрию. Хотя узловой путь обнаружен у вторичноротых и протостомов , предполагается, что общий предок, называемый Urbilateria, является прародителем всех двусторонне-симметричных животных. [22] Единственными протостомами, имеющими Nodal, являются моллюски (включая улиток), в то время как подавляющее большинство вторичноротых обладают этим сигнальным путем. [23] Цербер присутствует в сигнальном пути амфиоксуса , раннего хордового животного. [24] В результате вполне вероятно, что большинство позвоночных обладают молекулами Cerberus или аналогичными молекулами (такими как Coco у лягушек, Dand5 у мышей и харон у рыбок данио). [23] Примечательно, что у кур отсутствуют цилиарно-зависимые механизмы распределения Nodal, но Nodal и Cerberus все еще являются неотъемлемой частью их асимметричного развития LR. [25] У свиней также отсутствует этот цилиарный механизм, но оба вида полагаются на ионный насос для достижения LR-распределения Nodal. [23] Роль Цербера (и аналогичных молекул) в этом пути заключается в связывании с Нодалем ингибирующим образом.

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000147869 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000038192 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab "Ген Энтрез: CER1" .
  6. ^ Ла М., Бродницки Т., Маккароне П., Нэш А., Стэнли Э., Харви Р.П. (февраль 1999 г.). «Ген CER1, родственный церберу человека, картируется на хромосоме 9». Геномика . 55 (3): 364–6. дои : 10.1006/geno.1998.5671. ПМИД  10049596.
  7. ^ abc Пикколо С., Агиус Э., Лейнс Л., Бхаттачария С., Гранц Х., Баумистер Т., Де Робертис Э.М. (февраль 1999 г.). «Головной индуктор Цербер является многофункциональным антагонистом сигналов Nodal, BMP и Wnt». Природа . 397 (6721): 707–10. Бибкод : 1999Natur.397..707P. дои : 10.1038/17820. ПМЦ 2323273 . ПМИД  10067895. 
  8. ^ Пирс Дж. Дж., Пенни Дж., Россант Дж. (май 1999 г.). «Семейство генов, связанных с мышиным цербером / Дэном». Биология развития . 209 (1): 98–110. дои : 10.1006/dbio.1999.9240 . ПМИД  10208746.
  9. ^ аб Таварес А.Т., Андраде С., Сильва AC, Бело Дж.А. (июнь 2007 г.). «Цербер является ингибитором асимметричной передачи сигналов Nodal по принципу обратной связи у куриного эмбриона». Разработка . 134 (11): 2051–60. дои : 10.1242/dev.000901 . hdl : 10400.1/11578 . ПМИД  17507406.
  10. ^ Чжу Л., Марвин М.Дж., Гардинер А., Лассар А.Б., Меркола М., Стерн CD, Левин М. (сентябрь 1999 г.). «Цербер регулирует лево-правую асимметрию головы и сердца эмбриона». Современная биология . 9 (17): 931–8. Бибкод : 1999CBio....9..931Z. дои : 10.1016/S0960-9822(99)80419-9 . PMID  10508582. S2CID  11319206.
  11. ^ abc Сильва AC, Филипе М, Куернер К.М., Штайнбайссер Х., Бело Дж.А. (октябрь 2003 г.). «Эндогенная активность Цербера необходима для спецификации передней части головы у Xenopus». Разработка . 130 (20): 4943–53. дои : 10.1242/dev.00705 . hdl : 10400.1/11850 . ПМИД  12952900.
  12. ^ аб Фоли AC, Корол О, Тиммер AM, Меркола М (март 2007 г.). «Несколько функций Цербера взаимодействуют, вызывая сердцебиение ниже узла Узла». Биология развития . 303 (1): 57–65. дои : 10.1016/j.ydbio.2006.10.033. ПМК 1855199 . ПМИД  17123501. 
  13. ^ abc Кай В., Альбини С., Вэй К., Виллемс Э., Гуццо Р.М., Цуда М., Джордани Л., Спиринг С., Куриан Л., Йео Г.В., Пури П.Л., Меркола М. (ноябрь 2013 г.). «Координатное ингибирование Nodal и BMP направляет Baf60c-зависимую приверженность кардиомиоцитов». Гены и развитие . 27 (21): 2332–44. дои : 10.1101/gad.225144.113. ПМЦ 3828519 . ПМИД  24186978. 
  14. ^ Белу Х.А., Силва AC, Борхес AC, Филипе М., Бенто М., Гонсалвеш Л., Виторино М., Салгейру AM, Тексейра В., Таварес А.Т., Маркес С. (14 ноября 2008 г.). «Создание асимметрии у ранних эмбрионов позвоночных: роль семейства Цербероподобных». Международный журнал биологии развития . 53 (8–10): 1399–407. дои : 10.1387/ijdb.072297jb . hdl : 10400.1/12103 . ПМИД  19247954.
  15. ^ Фоли AC, Корол О, Тиммер AM, Меркола М (март 2007 г.). «Множественные функции Цербера взаимодействуют, вызывая сердцебиение ниже узла Узла». Биология развития . 303 (1): 57–65. дои : 10.1016/j.ydbio.2006.10.033. ПМК 1855199 . ПМИД  17123501. 
  16. ^ Шнайдер В.А., Меркола М. (август 1999 г.). «Пространственно различные индукторы головы и сердца в области организатора Xenopus». Современная биология . 9 (15): 800–9. Бибкод : 1999CBio....9..800S. дои : 10.1016/S0960-9822(99)80363-7 . PMID  10469564. S2CID  16744197.
  17. ^ Баумистер Т., Ким С., Сасаи Ю., Лу Б., Де Робертис Э.М. (август 1996 г.). «Цербер - это секретируемый фактор, индуцирующий головку, экспрессирующийся в передней эндодерме организатора Шпемана». Природа . 382 (6592): 595–601. Бибкод : 1996Natur.382..595B. дои : 10.1038/382595a0. PMID  8757128. S2CID  4361202.
  18. ^ Като М, Като М (май 2006 г.). «CER1 является общей мишенью сигнальных путей WNT и NODAL в эмбриональных стволовых клетках человека». Международный журнал молекулярной медицины . 17 (5): 795–9. дои : 10.3892/ijmm.17.5.795 . ПМИД  16596263.
  19. ^ Фридберг I (сентябрь 1977 г.). «Влияние ионофоров на транспорт фосфатов и арсената у Micrococcus lysodeikticus». Письма ФЭБС . 81 (2): 264–6. дои : 10.1016/0014-5793(77)80531-0. PMID  21813. S2CID  32783955.
  20. ^ Хашимото Х, Ребальяти М, Ахмад Н, Мураока О, Курокава Т, Хиби М, Сузуки Т (апрель 2004 г.). «Белок семейства Cerberus/Dan Charon является негативным регулятором передачи сигналов Nodal во время формирования лево-правого паттерна у рыбок данио». Разработка . 131 (8): 1741–53. дои : 10.1242/dev.01070 . ПМИД  15084459.
  21. ^ Араужо AC, Маркес С., Белу Х.А. (2014). «Направленная инактивация Cerberuslike-2 приводит к гиперплазии сердца левого желудочка и систолической дисфункции у мышей». ПЛОС ОДИН . 9 (7): е102716. Бибкод : 2014PLoSO...9j2716A. дои : 10.1371/journal.pone.0102716 . ПМК 4102536 . ПМИД  25033293. 
  22. ^ Де Робертис Э.М., Сасаи Ю. (7 марта 1996 г.). «Общий план формирования дорсовентрального паттерна у Bilateria». Природа . 380 (6569): 37–40. Бибкод : 1996Natur.380...37D. дои : 10.1038/380037a0. ISSN  0028-0836. PMID  8598900. S2CID  4355458.
  23. ^ abc Blum M, Feistel K, Thumberger T, Schweickert A (15 апреля 2014 г.). «Эволюция и сохранение механизмов формирования левого и правого паттернов». Разработка . 141 (8): 1603–1613. дои : 10.1242/dev.100560 . ISSN  0950-1991. ПМИД  24715452.
  24. ^ Ли Г, Лю X, Син С, Чжан Х, Шимелд С.М., Ван Ю (4 апреля 2017 г.). «Сигнальный каскад Цербер – Нодал – Левти – Питкс контролирует лево-правую асимметрию у амфиоксуса». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (14): 3684–3689. Бибкод : 2017PNAS..114.3684L. дои : 10.1073/pnas.1620519114 . ISSN  0027-8424. ПМЦ 5389317 . ПМИД  28320954. 
  25. ^ Таварес А.Т., Андраде С., Силва AC, Бело Х.А. (01.06.2007). «Цербер является ингибитором асимметричной передачи сигналов Nodal по принципу обратной связи у куриного эмбриона». Разработка . 134 (11): 2051–2060. дои : 10.1242/dev.000901 . hdl : 10400.1/11578 . ISSN  0950-1991. ПМИД  17507406.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .