stringtranslate.com

Узловой гомолог

Nodal homolog — это секреторный белок , который у людей кодируется геном NODAL [ 5] [6] , который расположен на хромосоме 10q 22.1. [7] Он принадлежит к суперсемейству трансформирующего фактора роста бета (суперсемейство TGF-β). Как и многие другие члены этого суперсемейства, он участвует в дифференцировке клеток на раннем этапе эмбриогенеза , играя ключевую роль в передаче сигнала от примитивного узла в передней примитивной полоске к латеральной пластинчатой ​​мезодерме (LPM). [8] [9]

Nodal-сигнализация важна на очень ранних стадиях развития для формирования мезодермы и энтодермы и последующей организации лево-правых осевых структур. [10] [11] [12] Кроме того, Nodal, по-видимому, выполняет важные функции в нейронном паттернировании, поддержании стволовых клеток [7] [12] и многих других процессах развития, включая лево-/праворукость . [ 11] [13]

Узловая индукция гаструляции

Примитивный узел служит первичным организатором при производстве Nodal, который работает как сигнальная молекула для раннего эмбрионального развития и гаструляции. После формирования примитивного узла секреция Nodal вызывает локальную миграцию клеток. [14] Вторичные сигналы, такие как DKK1, обеспечивают миграцию посредством повышения или понижения регуляции молекул клеточной адгезии, тем самым позволяя движение и ассоциацию с подобными клетками. [15]

Сначала, краниально или спереди, развивается передняя висцеральная энтодерма (AVE), поскольку первая волна Nodal вызывает миграцию висцеральной энтодермы относительно примитивного узла. AVE начинает секретировать ингибирующие факторы, такие как Lefty, быстро следуя за экспрессией Nodal, и работает над ингибированием Nodal и установлением паттерна передне-задней оси. [15]

По мере того как примитивный узел расширяется краниально, клетки эпибласта, подвергшиеся воздействию высоких концентраций узлового, начинают первоначальное движение в первичную полоску и становятся энтодермой, в то время как клетки эпибласта, подвергшиеся воздействию промежуточных концентраций узлового, становятся мезодермой, а клетки, которые не стимулируются узловым, становятся эктодермой. Этот процесс приводит к переходу от однослойного эпибласта к трем зародышевым слоям клеток-предшественников для всех других систем взрослого организма. Одновременное действие ресничек на поверхности примитивного узла толкает повышенные концентрации к левой стороне эмбриона, устанавливая лево-правый градиент концентрации, предшествующий асимметричному органогенезу в более позднем развитии из-за каскадов нисходящих сигналов. Отсутствие узлового приводит к неудачной гаструляции и нежизнеспособности. [14] [15]

Сигнализация

Nodal может связывать рецепторы серин/треонинкиназы типа I и типа II , при этом Cripto-1 действует как его корецептор. [16] Передача сигналов через SMAD 2/3 и последующая транслокация SMAD 4 в ядро ​​способствуют экспрессии генов, участвующих в пролиферации и дифференцировке. [7] Nodal также дополнительно активирует свою собственную экспрессию через петлю положительной обратной связи. [12] [16] Он жестко регулируется ингибиторами Lefty A, Lefty B, Cerberus и Tomoregulin-1, которые могут мешать связыванию рецепторов Nodal. [9] [12]

Видоспецифичные узловые лиганды

Nodal — широко распространенный цитокин . [17] Присутствие Nodal не ограничивается позвоночными , также известно, что он сохраняется у других вторичноротых ( головохордовых , оболочников и иглокожих ) и первичноротых, таких как улитки, но ни нематода C. elegans (еще одна протосома), ни плодовая мушка Drosophila (членистоногое) не имеют копии nodal. [18] [19] Хотя у мыши и человека есть только один ген nodal , у данио-рерио есть три паралога nodal : squint, cyclops и leftpaw, а у лягушки — пять (xnr1,2,3,5 и 6). Несмотря на то, что гомологи Nodal у данио-рерио очень похожи, они специализируются на выполнении разных ролей; например, Squint и Cyclops важны для формирования мезоэндодермы, тогда как Southpaw играет важную роль в асимметричном морфогенезе сердца и висцеральной лево-правой асимметрии. [20] Другим примером видообразования белков является случай лягушки, где Xnr1 и Xnr2 регулируют движения при гаструляции в отличие от Xnr5 и Xnr6, которые участвуют в индукции мезодермы. [21] У мышей Nodal участвует в лево-правой асимметрии, нейронном паттерне и индукции мезодермы (см. Nodal signaling ).

Функции

Nodal сигнализация регулирует формирование мезодермы видоспецифичным образом. Так, у Xenopus Xnr контролирует формирование дорсовентральной мезодермы вдоль краевой зоны. У данио-рерио , Squint и Cyclops отвечают за формирование животно-вегетативной мезодермы . У курицы и мыши Vg1 и Nodal соответственно способствуют формированию примитивной полоски в эпибласте. [12] В развитии цыпленка Nodal экспрессируется в серпе Коллера . [22] Исследования показали, что нокаут nodal у мыши вызывает отсутствие примитивной полоски и неудачу в формировании мезодермы , что приводит к остановке развития сразу после гаструляции . [23] [24] [25]

По сравнению со спецификацией мезодермы , спецификация энтодермы требует более высокой экспрессии Nodal. Здесь Nodal стимулирует гомеопротеины-миксеры, которые могут взаимодействовать с SMAD , чтобы повышать регуляцию генов, специфичных для энтодермы , и подавлять гены, специфичные для мезодермы . [12]

Лево-правая асимметрия (LR-асимметрия) внутренних органов у позвоночных также устанавливается посредством nodal-сигнализации . В то время как Nodal изначально симметрично экспрессируется в эмбрионе , после гаструляции Nodal становится асимметрично ограниченным левой стороной организма. [7] [12] Он высококонсервативен среди вторичноротых. [26] [27] Ортолог Nodal был обнаружен у улиток и, как было показано, также участвует в лево-правой асимметрии в 2008 году. [27]

Для того чтобы обеспечить развитие передней нервной ткани, необходимо подавить сигнализацию Nodal после индукции мезодермы и асимметрии LR. [12] [16]

Недавние исследования эмбриональных стволовых клеток мыши и человека (hESC) показывают, что Nodal, по-видимому, участвует в поддержании самообновления стволовых клеток и плюрипотентного потенциала. [7] [12] [28] [29] Таким образом, повышенная экспрессия Nodal в hESC приводит к подавлению клеточной дифференциации. [12] Напротив, ингибирование сигнализации Nodal и Activin обеспечивает дифференциацию hESC. [7]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000156574 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000037171 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Gebbia M, Ferrero GB, Pilia G, Bassi MT, Aylsworth A, Penman-Splitt M и др. (ноябрь 1997 г.). «Сцепленные с X-хромосомой аномалии расположения хромосом являются результатом мутаций в ZIC3». Nature Genetics . 17 (3): 305–308. doi :10.1038/ng1197-305. PMID  9354794. S2CID  22916101.
  6. ^ "NODAL - Nodal homolog precursor - Homo sapiens (Human) - NODAL gene & protein". www.uniprot.org . Архивировано из оригинала 30 марта 2022 г. . Получено 30 марта 2022 г. .
  7. ^ abcdef Strizzi L, Postovit LM, Margaryan NV, Seftor EA, Abbott DE, Seftor RE и др. (2008). «Возникающие роли узловых и Cripto-1: от эмбриогенеза до прогрессирования рака молочной железы». Breast Disease . 29 : 91–103. doi :10.3233/bd-2008-29110. PMC 3175751 . PMID  19029628. 
  8. ^ Kawasumi A, Nakamura T, Iwai N, Yashiro K, Saijoh Y, Belo JA и др. (май 2011 г.). «Асимметрия слева направо в уровне активного белка Nodal, вырабатываемого в узле, транслируется в асимметрию слева направо в боковой пластинке эмбрионов мышей». Developmental Biology . 353 (2): 321–330. doi :10.1016/j.ydbio.2011.03.009. PMC 4134472 . PMID  21419113. 
  9. ^ ab Branford WW, Yost HJ (май 2004 г.). «Узловая сигнализация: декодирован механизм антагонизма CrypticLefty». Current Biology . 14 (9): R341–R343. Bibcode :2004CBio...14.R341B. doi : 10.1016/j.cub.2004.04.020 . PMID  15120085.
  10. ^ "Ген Энтреза: гомолог узлового гена NODAL (мышь)".
  11. ^ ab Dougan ST, Warga RM, Kane DA, Schier AF, Talbot WS (май 2003 г.). «Роль генов squint и cyclops, связанных с узловыми клетками данио-рерио, в формировании паттерна мезодермы». Development . 130 (9): 1837–1851. doi : 10.1242/dev.00400 . PMID  12642489.
  12. ^ abcdefghij Shen MM (март 2007). «Узловая сигнализация: роли развития и регуляция». Развитие . 134 (6): 1023–1034. doi : 10.1242/dev.000166 . PMID  17287255.
  13. ^ Brandler WM, Morris AP, Evans DM, Scerri TS, Kemp JP, Timpson NJ и др. (сентябрь 2013 г.). «Распространенные варианты генов и путей асимметрии слева/справа связаны с относительной ловкостью рук». PLOS Genetics . 9 (9): e1003751. doi : 10.1371/journal.pgen.1003751 . PMC 3772043 . PMID  24068947. 
  14. ^ ab Robertson EJ (август 2014 г.). «Дозозависимые сигналы Nodal/Smad формируют ранний эмбрион мыши». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . Биогенез РНК и передача сигналов TGFβ в эмбриональном развитии. 32 : 73–79. doi :10.1016/j.semcdb.2014.03.028. PMID  24704361. Архивировано из оригинала 2023-04-08 . Получено 2024-04-16 .
  15. ^ abc Kumar A, Lualdi M, Lyozin GT, Sharma P, Loncarek J, Fu XY и др. (апрель 2015 г.). «Nodal signaling from the visceral endoderm is required to keep Nodal gene expression in epiblast and drive DVE/AVE migration». Developmental Biology . 400 (1): 1–9. doi :10.1016/j.ydbio.2014.12.016. PMC 4806383 . PMID  25536399. 
  16. ^ abc Schier AF (август 2003 г.). «Узловая сигнализация в развитии позвоночных». Annual Review of Cell and Developmental Biology . 19 : 589–621. doi : 10.1146/annurev.cellbio.19.041603.094522. PMID  14570583.
  17. ^ Чен, Сю-Синь, Гейсен, Нилс (2006). «Сигнализация зародышевой линии обязательств». В Симоне, Карлосе, Пеллисере, Антонио (ред.). Стволовые клетки в репродукции человека: фундаментальная наука и терапевтический потенциал . CRC Press. стр. 74. ISBN 978-0-415-39777-3.
  18. ^ Chea HK, Wright CV, Swalla BJ (октябрь 2005 г.). «Узловая сигнализация и эволюция гаструляции вторичноротых». Developmental Dynamics . 234 (2): 269–278. doi : 10.1002/dvdy.20549 . PMID  16127715. S2CID  24982316.
  19. ^ Schier AF (ноябрь 2009 г.). «Узловые морфогены». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 1 (5): a003459. doi :10.1101/cshperspect.a003459. PMC 2773646. PMID 20066122  . 
  20. ^ Бейкер К, Хольцман НГ, Бердин РД (сентябрь 2008 г.). «Прямые и косвенные роли Nodal signaling в двухосевых преобразованиях во время асимметричного морфогенеза сердца данио-рерио». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (37): 13924–13929. Bibcode : 2008PNAS..10513924B. doi : 10.1073/pnas.0802159105 . PMC 2544555. PMID  18784369 . 
  21. ^ Luxardi G, Marchal L, Thomé V, Kodjabachian L (февраль 2010 г.). «Отдельные лиганды узлов Xenopus последовательно индуцируют мезентодерм и контролируют движения гаструляции параллельно пути Wnt/PCP». Development . 137 (3): 417–426. doi : 10.1242/dev.039735 . PMID  20056679.
  22. ^ Шнелл С. (18 декабря 2007 г.). Многомасштабное моделирование систем развития. Academic Press. ISBN 978-0-08-055653-6. Получено 7 декабря 2013 г.
  23. ^ Conlon FL, Lyons KM, Takaesu N, Barth KS, Kispert A, Herrmann B и др. (Июль 1994 г.). «Основное требование к узелковому в формировании и поддержании первичной полоски у мыши». Development . 120 (7): 1919–1928. doi :10.1242/dev.120.7.1919. PMID  7924997.
  24. ^ Zhou X, Sasaki H, Lowe L, Hogan BL, Kuehn MR (февраль 1993 г.). «Nodal — это новый ген, подобный TGF-beta, экспрессируемый в узле мыши во время гаструляции». Nature . 361 (6412): 543–547. Bibcode :1993Natur.361..543Z. doi :10.1038/361543a0. PMID  8429908. S2CID  4318909. Архивировано из оригинала 28.01.2022 . Получено 11.09.2019 .
  25. ^ Reissmann E, Jörnvall H, Blokzijl A, Andersson O, Chang C, Minchiotti G и др. (август 2001 г.). «Орфанный рецептор ALK7 и рецептор активина ALK4 опосредуют сигнализацию узловыми белками во время развития позвоночных». Genes & Development . 15 (15): 2010–2022. doi :10.1101/gad.201801. PMC 312747 . PMID  11485994. 
  26. ^ Hamada H, Meno C, Watanabe D, Saijoh Y (февраль 2002 г.). «Установление лево-правой асимметрии позвоночных». Nature Reviews. Genetics . 3 (2): 103–113. doi :10.1038/nrg732. PMID  11836504. S2CID  20557143.
  27. ^ ab Grande C, Patel NH (февраль 2009). «Узловая сигнализация участвует в лево-правой асимметрии улиток». Nature . 457 (7232): 1007–1011. Bibcode :2009Natur.457.1007G. doi :10.1038/nature07603. PMC 2661027 . PMID  19098895. 
  28. ^ Chng Z, Vallier L, Pedersen R (2011). «Активин/узловая сигнализация и плюрипотентность». Витамины и гормоны . 85 : 39–58. doi :10.1016/B978-0-12-385961-7.00003-2. ISBN 978-0-12-385961-7. PMID  21353875.
  29. ^ Fei T, Chen YG (апрель 2010 г.). «Регуляция самообновления и дифференциации эмбриональных стволовых клеток с помощью сигналов семейства TGF-бета». Science China. Life Sciences . 53 (4): 497–503. doi :10.1007/s11427-010-0096-2. PMID  20596917. S2CID  9074927.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки