Синдром Криглера-Найяра

Редкое наследственное заболевание, влияющее на метаболизм билирубина.

Состояние здоровья

Синдром Криглера-Найяра — редкое наследственное заболевание, влияющее на метаболизм билирубина , химического вещества , образующегося в результате распада гема в эритроцитах. Заболевание приводит к форме негемолитической желтухи , которая приводит к повышению уровня неконъюгированного билирубина и часто приводит к повреждению головного мозга у младенцев . Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ежегодная заболеваемость оценивается в 1 на 1 000 000. ^[1]

Этот синдром делится на типы I и II, причем последний иногда называют синдромом Ариаса. Эти два типа, наряду с синдромом Жильбера , синдромом Дубина-Джонсона и синдромом Ротора , составляют пять известных наследственных дефектов метаболизма билирубина. В отличие от синдрома Жильбера, известно лишь несколько случаев синдрома Криглера-Найяра. ^{[ нужна цитата ]}

Признаки и симптомы

Признаки и симптомы синдрома Криглера-Наджара включают желтуху, диарею, рвоту, лихорадку, спутанность сознания, невнятную речь, затруднение глотания, изменение походки, пошатывание, частые падения и судороги. ^[2]

Причина

Это вызвано аномалиями в гене, кодирующем уридиндифосфоглюкуронатглюкуронозилтрансферазу ( UGT1A1 ). UGT1A1 обычно катализирует конъюгацию билирубина и глюкуроновой кислоты в гепатоцитах. Конъюгированный билирубин более водорастворим и выводится с желчью.

Диагностика

Тип I

Это очень редкое заболевание (по оценкам, 0,6–1,0 на миллион живорожденных), и кровное родство увеличивает риск этого состояния (могут присутствовать и другие редкие заболевания). Наследование аутосомно - рецессивное .

Интенсивная желтуха появляется в первые дни жизни и сохраняется в дальнейшем. Тип 1 характеризуется сывороточным билирубином, обычно превышающим 345 мкмоль/л [20 мг/дл] ​​(диапазон 310–755 мкмоль/л [18–44 мг/дл]) (тогда как референтный диапазон общего билирубина составляет 2–14 мкмоль). /л [0,1–0,8 мг/дл]).

Экспрессия УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1-А1 в ткани печени не обнаруживается . Следовательно, нет ответа на лечение фенобарбиталом ^[3] , который вызывает индукцию фермента CYP450 . У большинства пациентов (тип IA) имеется мутация в одном из общих экзонов (от 2 до 5) и возникают трудности с конъюгацией нескольких дополнительных субстратов (несколько препаратов и ксенобиотиков ). Меньший процент пациентов (тип IB) имеет мутации, ограниченные билирубин-специфичным экзоном А1; дефект их конъюгации в основном ограничивается самим билирубином.

До появления фототерапии эти дети умирали от ядерной энцефалопатии (билирубиновой энцефалопатии) или доживали до раннего взросления с явными неврологическими нарушениями. Сегодня терапия включает в себя

• обменные трансфузии в ближайшем неонатальном периоде
• 12 часов/день фототерапии
• ингибиторы гемоксигеназы для уменьшения преходящего ухудшения гипербилирубинемии (хотя эффект препарата со временем снижается)
• пероральный фосфат и карбонат кальция для образования комплексов с билирубином в кишечнике
• трансплантация печени до начала повреждения головного мозга и до того, как фототерапия станет неэффективной в более позднем возрасте

Тип II

Типы наследования обоих типов синдрома Криглера-Найяра I и II являются аутосомно-рецессивными . ^[4]

Однако тип II отличается от типа I по ряду аспектов:

• Уровни билирубина обычно ниже 345 мкмоль/л [20 мг/дл] ​​(диапазон 100–430 мкмоль/л [6–24 мг/дл]; таким образом, иногда может происходить перекрытие), а некоторые случаи выявляются только в более позднем возрасте.
• Из-за низкого уровня билирубина в сыворотке ядерная желтуха при типе II встречается редко.
• Желчь пигментирована, а не бледна при типе I или темна, как в норме, и моноконъюгаты составляют наибольшую долю конъюгатов желчи.
• UGT1A1 присутствует в сниженных, но обнаруживаемых уровнях (обычно <10% от нормы) из-за мутаций одной пары оснований .
• Таким образом, лечение фенобарбиталом эффективно, как правило, при снижении уровня билирубина в сыворотке крови не менее чем на 25%. Фактически, это можно использовать, наряду с другими факторами, для дифференциации типа I и II.

Дифференциальная диагностика

Неонатальная желтуха может развиваться на фоне сепсиса , гипоксии , гипогликемии , гипотиреоза , гипертрофического стеноза привратника , галактоземии , фруктоземии и др.

Гипербилирубинемия неконъюгированного типа может быть вызвана:

• увеличение производства
  • гемолиз (например, гемолитическая болезнь новорожденных , наследственный сфероцитоз , серповидноклеточная анемия )
  • неэффективный эритропоэз
  • массивный некроз тканей или большие гематомы
• уменьшенный клиренс
  • вызванный наркотиками
  • физиологическая неонатальная желтуха и недоношенность
  • заболевания печени , такие как запущенный гепатит или цирроз печени
  • желтуха грудного молока и синдром Люси-Дрисколла
  • Синдром Криглера-Найяра и синдром Гилберта

При синдроме Криглера-Найяра и синдроме Гилберта рутинные функциональные тесты печени в норме, и гистология печени обычно также в норме. Признаков гемолиза не обнаружено. Случаи, вызванные приемом лекарств, обычно регрессируют после прекращения приема вещества. Физиологическая неонатальная желтуха может достигать пика 85–170 мкмоль/л и снижаться до нормальных значений для взрослых в течение двух недель. Недоношенность приводит к более высоким уровням.

Уход

Для лечения применяют плазмаферез и фототерапию. Трансплантация печени является излечивающей. ^[1]

Исследовать

Компания Audentes Therapeutics из Сан-Франциско в настоящее время исследует возможность лечения синдрома Криглера-Наджара с помощью одного из своих продуктов генной заместительной терапии, AT342. Предварительный успех был достигнут на ранних стадиях клинического исследования фазы 1/2. ^[5]

Одну 10-летнюю девочку с синдромом Криглера-Найяра I типа успешно вылечили трансплантацией клеток печени . ^[6]

Гомозиготная крыса Gunn , у которой отсутствует фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (UDPGT), является животной моделью для изучения синдрома Криглера-Найяра. Поскольку только один фермент работает неправильно, генная терапия Криглера-Наджара является теоретическим вариантом, который исследуется. ^[7]

Эпоним

Заболевание названо в честь Джона Филдинга Криглера (1919 – 13 мая 2018), американского педиатра, и Виктора Асада Наджара (1914–2002), американского педиатра ливано-американского происхождения. ^{[8] [9]}

Рекомендации

1. ЗАРЕЗЕРВИРОВАНО, ВСТАВИТЬ US14 -- ВСЕ ПРАВА. «Сирота: синдром Криглера Найяра». www.orpha.net . Проверено 10 марта 2021 г.{{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
2. «Симптомы и лечение синдрома Криглера-Наджара» . Детская больница Питтсбурга . Медицинский центр Университета Питтсбурга. 2023 . Проверено 17 июня 2023 г.
3. Янсен PL (декабрь 1999 г.). «Диагностика и лечение синдрома Криглера-Найяра». Европейский журнал педиатрии . 158 (Приложение 2): S89–S94. дои : 10.1007/PL00014330. PMID  10603107. S2CID  24242888.
4. Синдром Криглера-Наджара. Национальная организация по редким заболеваниям (NORD) . 2016 г.; https://rarediseases.org/rare-diseases/crigler-najjar-syndrome/.
5. «AT342 - Синдром Криглера-Найяра - Audentes Therapeutics» . www.audentestx.com . Архивировано из оригинала 11 февраля 2019 г. Проверено 9 марта 2019 г.
6. Фокс И.Дж., Чоудхури-младший, Кауфман С.С., Герцен Т.К., Чоудхури Н.Р., Варкентин П.И., Дорко К., Саутер Б.В., Стром СК (май 1998 г.). «Лечение синдрома Криглера-Найяра I типа трансплантацией гепатоцитов». Медицинский журнал Новой Англии . 338 (20): 1422–6. дои : 10.1056/NEJM199805143382004 . ПМИД  9580649.
7. Тойетта Г., Вице-президент Мане, Норона В.С., Файнголд М.Дж., Нг П., Макдонах А.Ф., Боде А.Л., Ли Б. (март 2005 г.). «Пожизненное устранение гипербилирубинемии у крысы Ганна с помощью однократной инъекции хелпер-зависимого аденовирусного вектора». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (11): 3930–5. Бибкод : 2005PNAS..102.3930T. дои : 10.1073/pnas.0500930102 . ПМК 554836 . ПМИД  15753292. 
8. Криглер Дж. Ф. младший, Наджар В. А. (февраль 1952 г.). «Врожденная семейная негемолитическая желтуха с ядерной желтухой; новая клиническая форма». Американский журнал болезней детей . 83 (2): 259–60. ISSN  0096-8994. ПМИД  14884759.
9. Synd/86 в Who Named It?

Внешние ссылки

• Синдром Криглера-Наджара, тип 1, Управление редких заболеваний НИЗ.
• Синдром Криглера-Наджара, тип 2, Управление редких заболеваний НИЗ.