stringtranslate.com

Даф-2

Ген DAF-2 кодирует рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) у червя Caenorhabditis elegans . DAF-2 является частью первого метаболического пути, обнаруженного для регулирования скорости старения. [1] DAF-2 также известен тем, что регулирует репродуктивное развитие, устойчивость к окислительному стрессу , термотолерантность, устойчивость к гипоксии и устойчивость к бактериальным патогенам . [2] Синтия Кеньон показала, что мутации в DAF-2, а также Age-1 удваивают продолжительность жизни червей. [3] [4] В выпуске Radiolab на WNYC 2007 года Кеньон назвала DAF-2 «геном мрачного жнеца». [5]

Долгоживущие мутанты

Долгоживущие мутанты DAF-2 C. elegans устойчивы к окислителю параквату и УФ-излучению . [6] Мутанты DAF-2 также обладают более высокой способностью к восстановлению ДНК , чем дикий тип C. elegans . [6] Нокдаун гена эксцизионной репарации нуклеотидов Xpa-1 повышает чувствительность к УФ-излучению и сокращает продолжительность жизни долгоживущих мутантов. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что повреждение ДНК играет важную роль в процессе старения . [6]

Сигнальный путь IGF-1

Сигнализация, подобная инсулину/IGF-1, хорошо сохранилась в ходе эволюции у всех типов животных, от одноклеточных организмов до млекопитающих . [7] DAF-2 — единственный представитель семейства рецепторов инсулина у C. elegans, но по форме и функциям он соответствует нескольким путям у людей. Белок, предсказанный из последовательности DAF-2, на 35% идентичен рецептору инсулина человека, который регулирует метаболизм; на 34% идентичен рецептору IGF-1, который регулирует рост; и на 33% идентичен рецептору, связанному с рецептором инсулина человека . [8] [9] У C. elegans путь инсулина/IGF-1/ FOXO инициируется изменениями уровней IGF-1, которые заставляют рецепторы IGF-1 начинать каскад фосфорилирования , который дезактивирует фактор транскрипции FOXO , DAF-16. Когда DAF-16 не фосфорилирован, он активен и присутствует в ядре . DAF-16 отвечает за повышение транскрипции около 100 генов, которые кодируют продукты защиты клеток, такие как белки теплового шока и антиоксиданты . [10] Генетический анализ показывает, что наличие функционирующего DAF-16 необходимо для увеличения продолжительности жизни, наблюдаемой при нокдаунах DAF-2 . [1] При подавлении DAF-16 активация рецепторов DAF-2 может в конечном итоге поставить под угрозу способность клетки смягчать вредные условия окружающей среды. [7] У большинства эукариот инсулин активирует сигнализацию DAF-2. Однако как человеческий инсулин, так и инсулин, кодируемый ортологичными генами у C. elegans, ингибируют рецепторы DAF-2 у C. elegans . [11]

Роль вC. elegansстадии развития

Caenorhabditis elegans , который проходит ряд личиночных стадий до окончательной репродуктивной взрослой особи, может вместо этого войти в менее метаболически активную стадию диапаузы дауера , если до достижения взрослой стадии возникает нехватка пищи или перенаселенность. [10] Отключение DAF-2 останавливает развитие на стадии дауера, что увеличивает продолжительность жизни, задерживает старение и предотвращает репродуктивную зрелость. [11]

Взаимодействие диеты с сигнальным путем IGF-1

Исследования взаимодействия между диетой и путем инсулина/IGF-1 показали, что потребление сахара отрицательно коррелирует с активностью DAF-16 и продолжительностью жизни. Одно исследование показало, что потребление глюкозы снижает скорость образования дауеров и сокращает продолжительность жизни нокдаунов DAF-2, напоминая таковую у нормальных C. elegans , что позволяет предположить, что экспрессия генов, опосредованная DAF-16 и связанная с продолжительностью жизни, подавляется потреблением глюкозы. Дикий тип C. elegans, получавший диету, включающую 2% глюкозы, показал снижение активности Daf-16, а продолжительность жизни сократилась на 20% по сравнению с червями, которых кормили средой без глюкозы. Эти результаты повышают вероятность того, что диета с низким содержанием сахара может оказывать благотворное влияние на продолжительность жизни высших организмов. [12]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Kenyon C (январь 2011 г.). «Первые долгоживущие мутанты: открытие пути инсулина/ИФР-1 для старения». Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci . 366 (1561): 9–16. doi :10.1098/rstb.2010.0276. PMC  3001308. PMID  21115525 .
  2. ^ Gami MS, Wolkow CA (февраль 2006 г.). «Исследования сигналов DAF-2/инсулина Caenorhabditis elegans выявляют цели для фармакологического манипулирования продолжительностью жизни». Aging Cell . 5 (1): 31–7. doi :10.1111/j.1474-9726.2006.00188.x. PMC 1413578 . PMID  16441841. 
  3. ^ Dorman JB, Albinder B, Shroyer T, Kenyon C (декабрь 1995 г.). «Гены age-1 и daf-2 функционируют в общем пути, контролируя продолжительность жизни Caenorhabditis elegans». Genetics . 141 (4): 1399–1406. doi :10.1093/genetics/141.4.1399. PMC 1206875 . PMID  8601482. 
  4. ^ Апфельд Дж., Кеньон К. (октябрь 1998 г.). «Неавтономность клеток функции daf-2 C. elegans в регуляции диапаузы и продолжительности жизни». Cell . 95 (2): 199–210. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81751-1 . PMID  9790527.
  5. ^ Krulwich, R. (исполнитель) (2007, 14 июня). Смертность. Radiolab. [Аудиоподкаст]. Получено с http://www.radiolab.org/2007/jun/14/
  6. ^ abc Hyun M, Lee J, Lee K, May A, Bohr VA, Ahn B (март 2008). «Долголетие и устойчивость к стрессу коррелируют со способностью к восстановлению ДНК у Caenorhabditis elegans». Nucleic Acids Research . 36 (4): 1380–9. doi :10.1093/nar/gkm1161. PMC 2275101. PMID  18203746 . 
  7. ^ ab Murphy CT, McCarroll SA, Bargmann CI, Fraser A, Kamath RS, Ahringer J, et al. (Июль 2003 г.). «Гены, действующие ниже DAF-16 и влияющие на продолжительность жизни Caenorhabditis elegans». Nature . 424 (6946): 277–83. Bibcode :2003Natur.424..277M. doi :10.1038/nature01789. PMID  12845331. S2CID  4424249.
  8. ^ Кимура КД, Тиссенбаум ХА, Лю И, Рувкун Г (август 1997 г.). "daf-2, ген, подобный инсулиновому рецептору, который регулирует продолжительность жизни и диапаузу у Caenorhabditis elegans". Science . 277 (5328): 942–6. doi :10.1126/science.277.5328.942. PMID  9252323.
  9. ^ Kenyon C (февраль 2005 г.). «Пластичность старения: взгляд долгоживущих мутантов». Cell . 120 (4): 449–60. doi : 10.1016/j.cell.2005.02.002 . PMID  15734678.
  10. ^ Аб Ху, 2007 Ху, П.Дж. (2007). Дауэр. В WormBook, Исследовательское сообщество C. elegans, изд. 10.1895/wormbook.1.144.1, http://www.wormbook.org.
  11. ^ ab Pierce SB, Costa M, Wisotzkey R, Devadhar S, Homburger SA, Buchman AR и др. (март 2001 г.). «Регуляция сигнализации рецептора DAF-2 человеческим инсулином и ins-1, членом необычно большого и разнообразного семейства генов инсулина C. elegans». Genes & Development . 15 (6): 672–86. doi :10.1101/gad.867301. PMC 312654 . PMID  11274053. 
  12. ^ Lee SJ, Murphy CT, Kenyon C (ноябрь 2009 г.). «Глюкоза сокращает продолжительность жизни C. elegans, снижая активность DAF-16/FOXO и экспрессию гена аквапорина». Cell Metabolism . 10 (5): 379–91. doi :10.1016/j.cmet.2009.10.003. PMC 2887095 . PMID  19883616.