stringtranslate.com

деметилирование ДНК

Метилирование ДНК — это добавление метильной группы к ДНК, которое происходит в цитозине . На изображении показано однокольцевое основание цитозина и метильная группа, добавленная к 5-му атому углерода. У млекопитающих метилирование ДНК происходит почти исключительно по цитозину, за которым следует гуанин .

В молекулярной биологии млекопитающих деметилирование ДНК вызывает замену 5-метилцитозина (5mC) в последовательности ДНК на цитозин (C) (см. рисунок 5mC и C). Деметилирование ДНК может происходить в результате активного процесса в месте 5mC в последовательности ДНК или, в реплицирующихся клетках, путем предотвращения добавления метильных групп к ДНК, так что реплицируемая ДНК будет в основном содержать цитозин в последовательности ДНК (5mC будет разбавлено). вне).

Метилированный цитозин часто присутствует в линейной последовательности ДНК , где за цитозином следует гуанин в направлении 5' → 3' ( сайт CpG ). У млекопитающих ДНК-метилтрансферазы (которые добавляют метильные группы к основаниям ДНК) демонстрируют сильное предпочтение последовательности цитозинов в сайтах CpG . [1] По-видимому, в геноме человека содержится более 20 миллионов динуклеотидов CpG (см. Геномное распределение ). У млекопитающих в среднем от 70% до 80% цитозинов CpG метилированы [2] , хотя уровень метилирования варьируется в зависимости от тканей. Метилированные цитозины часто встречаются группами или CpG-островками в промоторных областях генов , где такое метилирование может снижать или подавлять экспрессию генов (см. Экспрессия генов ). Однако метилированные цитозины в теле гена положительно коррелируют с экспрессией. [3]

Почти 100% деметилирование ДНК происходит за счет комбинации пассивного разведения и активного ферментативного удаления во время перепрограммирования , которое происходит на раннем эмбриогенезе и в гаметогенезе . Еще одно крупное деметилирование, около 3% всех генов, может происходить путем активного деметилирования в нейронах при формировании сильной памяти. [4] После операции деметилирование обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови в местах, связанных с генами иммунной системы. [5] Деметилирование также происходит во время образования рака. [6] Во время глобального гипометилирования ДНК опухолевых геномов происходит незначительное или умеренное снижение количества метилированных цитозинов (5mC), что приводит к потере в среднем примерно от 5% до 20% оснований 5mC. [7]

Эмбриональное развитие

Уровни метилирования на раннем этапе эмбрионального развития мышей.

Раннее эмбриональное развитие

Геном спермы мыши на 80–90% метилирован по сайтам CpG в ДНК, что составляет около 20 миллионов метилированных сайтов. [ нужна цитация ] После оплодотворения отцовская хромосома почти полностью деметилируется за шесть часов в результате активного процесса до репликации ДНК (синяя линия на рисунке).

Деметилирование материнского генома происходит по другому процессу. В зрелом ооците около 40% его CpG-сайтов в ДНК метилированы. В то время как соматические клетки млекопитающих имеют три основные ДНК-метилтрансферазы (которые добавляют метильные группы к цитозинам в CpG-сайтах), DNMT1 , DNMT3A и DNMT3B , в предимплантационном эмбрионе вплоть до стадии бластоцисты (см. рисунок) единственной присутствующей метилтрансферазой является изоформа DNMT1, обозначенная DNMT1o. [8] DNMT1o имеет альтернативный ооцит-специфичный промотор и первый экзон (экзон 1o), расположенный 5' от соматических промоторов и промоторов сперматоцитов. По данным Howell et al., [8] DNMT1o секвестрируется в цитоплазме зрелых ооцитов, а также в 2-клеточных и 4-клеточных эмбрионах, но на 8-клеточной стадии присутствует только в ядре. На стадии 16 клеток ( морула ) DNMT1o снова обнаруживается только в цитоплазме. Похоже, что деметилирование материнских хромосом в основном происходит за счет блокирования входа метилирующего фермента DNMT1o в ядро, за исключением краткого периода на стадии 8 клеток. Таким образом, ДНК материнского происхождения подвергается пассивному деметилированию за счет разбавления метилированной материнской ДНК во время репликации (красная линия на рисунке). Морула (на стадии 16 клеток ) имеет лишь небольшое количество метилирования ДНК (черная линия на рисунке).

DNMT3b начинает экспрессироваться в бластоцистах. [9] Метилирование начинает увеличиваться через 3,5 дня после оплодотворения в бластоцисте , а затем на 4,5-5,5 дни происходит большая волна метилирования в эпибласте , переходя от 12% до 62% метилирования и достигая максимального уровня после имплантации в бластоцисте. матка. [10] На седьмой день после оплодотворения новообразованные первичные зародышевые клетки (ПГК) в имплантированном эмбрионе отделяются от оставшихся соматических клеток . На этом этапе PGCs имеют примерно тот же уровень метилирования, что и соматические клетки.

Гаметогенез

Вновь образованные первичные зародышевые клетки (ПГК) в имплантированном эмбрионе происходят из соматических клеток. На этом этапе PGC имеют высокий уровень метилирования. Эти клетки мигрируют из эпибласта к гонадному гребню . Согласно обзору Messerschmidt et al., [11] большинство PGCs задерживаются в фазе G2 клеточного цикла, в то время как они мигрируют к задней кишке в течение эмбриональных дней с 7,5 по 8,5. Затем деметилирование ПГК происходит в две волны. [11] На 9,5 день первичные зародышевые клетки начинают быстро реплицироваться, начиная с примерно 200 PGC на 9,5 день эмбриона до примерно 10 000 PGC на 12,5 день. [12] В течение дней с 9,5 по 12,5 DNMT3a и DNMT3b подавляются, а DNMT1 присутствует в ядре на высоком уровне. Но DNMT1 не способен метилировать цитозины в течение дней с 9,5 по 12,5, поскольку ген UHRF1 (также известный как NP95 ) репрессируется, а UHRF1 является важным белком, необходимым для привлечения DNMT1 в очаги репликации, где происходит поддерживающее метилирование ДНК. [12] Это пассивная форма деметилирования с разбавлением.

Кроме того, с 9,5 по 13,5 день эмбриона происходит активная форма деметилирования. Как указано ниже в разделе «Молекулярные стадии активного перепрограммирования», два фермента играют центральную роль в активном деметилировании. Это транслокационная метилцитозиндиоксигеназа десять-одиннадцать (ТЕТ) и тимин-ДНК-гликозилаза (ТДГ). Один конкретный фермент TET, TET1 и TDG, присутствуют на высоких уровнях с 9,5 по 13,5 дня эмбриона [12] и используются в активном деметилировании во время гаметогенеза. [11] Геномы PGC демонстрируют самые низкие уровни метилирования ДНК среди всех клеток за весь жизненный цикл мыши на 13,5 день эмбрионального развития. [13]

Обучение и память

Области мозга, участвующие в формировании памяти

Обучение и память имеют уровни постоянства, в отличие от других психических процессов, таких как мышление, язык и сознание, которые носят временный характер. Обучение и память могут накапливаться либо медленно (таблица умножения), либо быстро (прикосновение к горячей плите), но однажды достигнутые, их можно использовать в сознательном использовании в течение длительного времени. Крысы, подвергшиеся одному случаю контекстуального формирования страха, создают особенно сильную долговременную память. Через 24 часа после обучения было обнаружено, что 9,17% генов в геномах нейронов гиппокампа крысы дифференциально метилированы . Это включало более 2000 дифференциально метилированных генов через 24 часа после тренировки, причем более 500 генов были деметилированы. [4] Результаты, аналогичные результатам, полученным в гиппокампе крыс, были также получены у мышей с контекстуальным обусловливанием страха. [14]

Область мозга гиппокамп — это место, где сначала сохраняются контекстуальные воспоминания о страхе (см. рисунок мозга в этом разделе), но это хранилище является временным и не остается в гиппокампе. У крыс контекстуальный страх исчезает, когда гиппокампэктомия подвергается гиппокампэктомии всего через день после кондиционирования, но у крыс сохраняется значительная часть контекстуального страха, когда гиппокампэктомия откладывается на четыре недели. [15] У мышей, обследованных через 4 недели после кондиционирования, метилирование и деметилирование гиппокампа были обращены вспять (гиппокамп необходим для формирования воспоминаний, но воспоминания там не хранятся), в то время как существенное дифференциальное метилирование и деметилирование CpG происходило в корковых нейронах во время поддержания памяти. Через четыре недели после контекстуального формирования страха в передней поясной извилине мышей обнаружилось 1223 дифференциально метилированных гена. Таким образом, хотя вскоре после формирования памяти в гиппокампе было много метилирований, все эти метилирования гиппокампа были деметилированы уже через четыре недели.

Деметилирование при раке

Геном человека содержит около 28 миллионов сайтов CpG, и примерно 60% сайтов CpG метилированы в положении 5 цитозина. [16] Во время формирования рака происходит среднее снижение количества метилированных цитозинов примерно на 5–20%, [17] или примерно на 840,00–3,4 миллиона деметилирований CpG-сайтов.

DNMT1 метилирует CpG на полуметилированной ДНК во время репликации ДНК. Таким образом, когда цепь ДНК имеет метилированный CpG, а вновь реплицированная цепь во время полуконсервативной репликации не имеет метильной группы на комплементарном CpG, DNMT1 обычно рекрутируется в гемиметилированный сайт и добавляет метильную группу к цитозину во вновь синтезированном CpG. . Однако рекрутирование DNMT1 в гемиметилированные сайты CpG во время репликации ДНК зависит от белка UHRF1 . Если UHRF1 не связывается с гемиметилированным сайтом CpG, то DNMT1 не рекрутируется и не может метилировать вновь синтезированный сайт CpG. Аргининметилтрансфераза PRMT6 регулирует метилирование ДНК путем метилирования аргинина в положении 2 гистона 3 (H3R2me2a). [18] (См. «Метилирование белка#Аргинин »). В присутствии H3R2me2a UHRF1 не может связываться с гемиметилированным сайтом CpG, и тогда DNMT1 не рекрутируется на этот сайт, и сайт остается гемиметилированным. При дальнейших раундах репликации метилированный CpG пассивно разбавляется. PRMT6 часто сверхэкспрессируется во многих типах раковых клеток. [19] Сверхэкспрессия PRMT6 может быть источником деметилирования ДНК при раке.

Молекулярные стадии активного перепрограммирования

Для активного ферментативного перепрограммирования метилома ДНК необходимы три молекулярные стадии . Этап 1: Подбор персонала. Ферменты, необходимые для перепрограммирования, рекрутируются в участки генома, требующие деметилирования или метилирования. Этап 2: Реализация. Происходят первоначальные ферментативные реакции. В случае метилирования это короткий этап, который приводит к метилированию цитозина в 5-метилцитозин. Этап 3: Базовая эксцизионная репарация ДНК. Промежуточные продукты деметилирования катализируются специфическими ферментами пути репарации ДНК, которые в конечном итоге восстанавливают цистозин в последовательности ДНК.

2 стадия активного деметилирования

Деметилирование 5-метилцитозина. Деметилирование 5-метилцитозина (5mC) в ДНК нейронов. Как было отмечено в обзоре 2018 года [20] , в нейронах головного мозга 5mC окисляется диоксигеназой ТЕТ с образованием 5-гидроксиметилцитозина (5hmC). На последовательных этапах фермент ТЕТ дополнительно гидроксилирует 5hmC с образованием 5-формилцитозина (5fC) и 5-карбоксилцитозина (5caC). Тимин-ДНК-гликозилаза (TDG) распознает промежуточные основания 5fC и 5caC и расщепляет гликозидную связь, в результате чего образуется апиримидиновый сайт (AP-сайт). В альтернативном пути окислительного дезаминирования 5hmC может быть окислительно дезаминирован с помощью индуцированного активностью комплекса редактирования мРНК цитидиндезаминазы/аполипопротеина B (AID/APOBEC) с образованием 5-гидроксиметилурацила (5hmU). 5mC также можно преобразовать в тимин (Thy). 5hmU может расщепляться TDG, однонитевой селективной монофункциональной урацил-ДНК-гликозилазой 1 (SMUG1), Nei-подобной ДНК-гликозилазой 1 (NEIL1) или метил-CpG-связывающим белком 4 (MBD4). Сайты AP и несоответствия T:G затем восстанавливаются ферментами эксцизионной репарации оснований (BER) с получением цитозина (Cyt).

Деметилирование 5-метилцитозина с образованием 5-гидроксиметилцитозина (5hmC) очень часто первоначально включает окисление 5mC (см. рисунок в этом разделе) с помощью транслокационных метилцитозиндиоксигеназ ( ферментов ТЕТ ). [21] Молекулярные этапы этого первоначального деметилирования подробно показаны на примере ферментов ТЕТ . На последовательных этапах (см. рисунок) ферменты ТЕТ дополнительно гидроксилируют 5hmC с образованием 5-формилцитозина (5fC) и 5-карбоксилцитозина (5caC). Тимин-ДНК-гликозилаза (TDG) распознает промежуточные основания 5fC и 5caC и разрезает гликозидную связь, в результате чего образуется апиримидиновый сайт (AP-сайт). За этим следует базовое иссечение (этап 3). В альтернативном пути окислительного дезаминирования 5hmC может быть окислительно дезаминирован деаминазами APOBEC (AID/APOBEC) с образованием 5-гидроксиметилурацила (5hmU). Кроме того, 5mC можно преобразовать в тимин (Thy). 5hmU может расщепляться TDG, MBD4 , NEIL1 или SMUG1 . Сайты AP и несоответствия T:G затем восстанавливаются с помощью ферментов эксцизионной репарации оснований (BER) с получением цитозина (Cyt). Семейство диоксигеназ ТЕТ используется в наиболее частых реакциях деметилирования. [21]

Семья ТЕТ

Изоформы диоксигеназы ТЕТ включают по меньшей мере две изоформы ТЕТ1, одну изоформу ТЕТ2 и три изоформы ТЕТ3. [22] [23] Полноразмерная каноническая изоформа TET1, по-видимому, практически ограничена ранними эмбрионами, эмбриональными стволовыми клетками и первичными зародышевыми клетками (PGC). Доминирующая изоформа TET1 в большинстве соматических тканей, по крайней мере, у мышей, возникает в результате использования альтернативного промотора, который приводит к образованию короткого транскрипта и укороченного белка, называемого TET1. Изоформами TET3 являются полноразмерная форма TET3FL, короткая форма сплайсинга TET3 и форма, которая встречается в ооцитах и ​​нейронах, обозначенная TET3o. TET3o создается путем использования альтернативного промотора и содержит дополнительный первый N-концевой экзон, кодирующий 11 аминокислот. TET3o встречается только в ооцитах и ​​нейронах и не экспрессируется в эмбриональных стволовых клетках или в каких-либо других типах клеток или протестированных тканях взрослых мышей. В то время как экспрессия TET1 едва может быть обнаружена в ооцитах и ​​зиготах, а TET2 экспрессируется лишь умеренно, вариант TET3 TET3o показывает чрезвычайно высокие уровни экспрессии в ооцитах и ​​зиготах, но почти отсутствует на 2-клеточной стадии. Возможно, что TET3o, которого много в нейронах, ооцитах и ​​зиготах на одноклеточной стадии, является основным ферментом TET, используемым, когда в этих клетках происходит очень крупномасштабное быстрое деметилирование.

1-я стадия деметилирования – присоединение ТЕТ к ДНК.

Ферменты ТЕТ специфически не связываются с 5-метилцитозином, за исключением случаев его рекрутирования. Без рекрутирования или нацеливания TET1 преимущественно связывается с промоторами с высоким содержанием CG и CpG-островками (CGI) по всему геному с помощью своего домена CXXC, который может распознавать неметилированные CGI. [24] TET2 не имеет сродства к 5-метилцитозину в ДНК. [25] Домен CXXC полноразмерного TET3, который является преобладающей формой, экспрессируемой в нейронах, наиболее прочно связывается с CpG, где C был преобразован в 5-карбоксицитозин (5caC). Однако он также связывается с неметилированными CpG . [23]

Инициация деметилирования ДНК по сайту CpG . Во взрослых соматических клетках метилирование ДНК обычно происходит в контексте динуклеотидов CpG ( сайты CpG ), образуя 5-метилцитозин -pG (5mCpG). Активные формы кислорода (АФК) могут атаковать гуанин в динуклеотидном сайте, образуя 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG), что приводит к образованию динуклеотидного сайта 5mCp-8-OHdG. Базовый фермент эксцизионной репарации OGG1 нацелен на 8-OHdG и связывается с поражением без немедленного иссечения. OGG1, присутствующий в сайте 5mCp-8-OHdG, рекрутирует TET1 , а TET1 окисляет 5mC, соседний с 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC [26] , как показано на предыдущем рисунке.

Чтобы фермент ТЕТ инициировал деметилирование, его сначала необходимо привлечь к метилированному сайту CpG в ДНК. Двумя белками, которые, как было показано, рекрутируют фермент TET для метилированного цитозина в ДНК, являются OGG1 (см. рисунок «Инициация деметилирования ДНК в сайте CpG») [26] и EGR1 . [27]

ОГГ1

Оксогуанингликозилаза (OGG1) катализирует первый этап эксцизионной репарации окислительно поврежденного основания 8-OHdG . OGG1 находит 8-OHdG, скользя по линейной ДНК по 1000 парам оснований ДНК за 0,1 секунды. [28] OGG1 очень быстро находит 8-OHdG. Белки OGG1 связываются с окислительно поврежденной ДНК за половину максимального времени, составляющего около 6 секунд. [29] Когда OGG1 находит 8-OHdG, он меняет конформацию и образует комплексы с 8-OHdG в своем связывающем кармане. [30] OGG1 не сразу удаляет 8-OHdG. Удаление половины максимума 8-OHdG занимает около 30 минут в клетках HeLa in vitro [31] или около 11 минут в печени облученных мышей. [32] Окисление ДНК активными формами кислорода преимущественно происходит на гуанине в метилированном сайте CpG из-за пониженного потенциала ионизации оснований гуанина, соседних с 5-метилцитозином. [33] TET1 связывается (рекрутируется) с OGG1, связанным с 8-OHdG (см. рисунок). [26] Это, вероятно, позволяет TET1 деметилировать соседний метилированный цитозин. Когда эпителиальные клетки молочной железы человека (MCF-10A) обрабатывали H 2 O 2 , количество 8-OHdG увеличивалось в ДНК в 3,5 раза, что вызывало примерно 80% деметилирование 5-метилцитозинов в геноме MCF-10A. [26]

РОГ1

Ген белка 1 реакции раннего роста ( EGR1 ) представляет собой ген немедленного раннего развития (IEG). EGR1 может быстро индуцироваться активностью нейронов. [34] Определяющей характеристикой IEG является быстрое и временное повышение уровня их мРНК (в течение нескольких минут) независимо от синтеза белка. [35] Во взрослом возрасте EGR1 широко экспрессируется по всему мозгу, поддерживая базовые уровни экспрессии в нескольких ключевых областях мозга, включая медиальную префронтальную кору, полосатое тело, гиппокамп и миндалевидное тело. [35] Это выражение связано с контролем когнитивных функций, эмоциональных реакций, социального поведения и чувствительности к вознаграждению. [35] EGR1 связывается с ДНК в сайтах с мотивами 5'-GCGTGGGCG-3' и 5'-GCGGGGGCGG-3', и эти мотивы встречаются преимущественно в промоторных областях генов. [34] Короткая изоформа TET1s экспрессируется в мозге. EGR1 и TET1 образуют комплекс, опосредованный C-концевыми областями обоих белков, независимо от ассоциации с ДНК. [34] EGR1 рекрутирует TET1 в геномные области, фланкирующие сайты связывания EGR1. [34] В присутствии EGR1 TET1 способны к локус-специфическому деметилированию и активации экспрессии нижестоящих генов, регулируемых EGR1. [34]

Промежуточное соединение деметилирования ДНК 5hmC

Как указано на рисунке выше, озаглавленном «Деметилирование 5-метилцитозина», первым этапом активного деметилирования является ТЕТ-окисление 5-метилцитозина (5mC) до 5-гидроксиметилцитозина (5hmC). На этом этапе процесс деметилирования в некоторых тканях и некоторых участках генома может остановиться. По данным Uribe-Lewis et al., [36] 5hmC не только является промежуточным продуктом в активном деметилировании ДНК, но и часто является стабильной модификацией ДНК. В геноме 5hmC локализован в транскрипционно активных генах, регуляторных элементах и ​​комплексах, связанных с хроматином. В частности, 5hmC динамически изменяется и положительно коррелирует с активной транскрипцией генов во время спецификации клеточного клона , а высокие уровни 5hmC обнаруживаются в эмбриональных стволовых клетках и в центральной нервной системе . [37] У людей дефектная 5-гидроксиметилирующая активность связана с фенотипом лимфопролиферации, иммунодефицитом и аутоиммунитетом. [38]

3-й этап базовой эксцизионной пластики

Пример эксцизионной репарации основания 5-формилцитозина (5fC) (рядом с 8-OHdG, окисленным гуанином) путем репарации короткими или длинными заплатками. Две цепи ДНК представлены параллельными горизонтальными линиями. Первая стрелка вниз показывает, что тимин-ДНК-гликозилаза (TDG) удаляет 5-формилцитозин (5fC) из основной цепи ДНК, оставляя апиримидиновый сайт. Затем эндонуклеаза AP расщепляет 5'-дезоксирибозофосфат в основной цепи ДНК одной цепи, оставляя 3'-гидрокси-конец и 5'-дезоксирибозофосфатный конец (вторая стрелка вниз). За этим следует либо короткий патч, либо длинный патч. При репарации короткого участка 5'-dRP-лиаза обрезает 5'-конец dRP, образуя фосфорилированный 5'-конец. За этим следует ДНК-полимераза β (Pol β), добавляющая один цитозин напротив ранее существовавшего гуанина в комплементарной цепи, а затем ДНК-лигаза для запечатывания разрезанной цепи. Считается, что при репарации длинных заплаток синтез ДНК опосредуется полимеразой δ и полимеразой ε , осуществляющими вытесняющий синтез с образованием лоскута. Pol β также может выполнять синтез с вытеснением длинных патчей. Синтез длинных участков обычно вставляет 2–10 новых нуклеотидов. Затем эндонуклеаза лоскута удаляет лоскут, а затем ДНК-лигаза запечатывает цепь.

Третья стадия деметилирования ДНК — удаление промежуточных продуктов деметилирования, генерируемых ферментом ТЕТ, путем эксцизионной репарации оснований . Как указано выше на этапе 2, после того, как 5mC сначала окисляется ТЕТ с образованием 5hmC, дальнейшее окисление 5hmC ТЕТ дает 5fC, а окисление 5fC ТЕТ дает 5caC. И 5fC, и 5caC распознаются ДНК - гликозилазой TDG , ферментом репарации вырезания оснований , как аномальное основание. Как показано на рисунке в этом разделе, TDG удаляет аномальное основание (например, 5fC), оставляя сахарофосфатный остов неповрежденным, создавая апуриновый/апиримидиновый сайт, обычно называемый AP-сайтом . На этом рисунке 8-OHdG остался в ДНК, поскольку он мог присутствовать, когда OGG1 привлекал TET1 к сайту CpG с помощью метилированного цитозина. После образования AP-сайта эндонуклеаза AP создает разрыв в фосфодиэфирном остове AP-сайта , который образовался, когда ДНК-гликозилаза TDG удалила 5fC или 5caC. Эндонуклеаза AP человека разрезает ДНК 5'-сайта AP по гидролитическому механизму, оставляя 3'-гидроксильный и 5'-дезоксирибозофосфатный остаток (5' dRP). [39] За этим следует либо короткий ремонт, либо длинный ремонт. При репарации короткого участка 5'-dRP-лиаза обрезает 5'-конец dRP, образуя фосфорилированный 5'-конец. За этим следует ДНК- полимераза β (pol β), добавляющая одиночный цитозин для спаривания с ранее существовавшим гуанином в комплементарной цепи, а затем ДНК-лигаза для запечатывания разрезанной цепи. Считается, что при репарации длинных заплаток синтез ДНК опосредуется полимеразой δ и полимеразой ε , осуществляющими синтез замещения с образованием лоскута. Pol β также может выполнять синтез смещения длинных патчей. Синтез длинных участков обычно вставляет 2–10 новых нуклеотидов. Затем эндонуклеаза лоскута удаляет лоскут, а затем ДНК-лигаза запечатывает цепь. В этот момент произошла полная замена 5-метилцитозина на цитозин (деметилирование) в последовательности ДНК.

Деметилирование после тренировки

Физические упражнения хорошо зарекомендовали себя на обучении и памяти (см. «Нейробиологические эффекты физических упражнений »). BDNF является особенно важным регулятором обучения и памяти. [40] Как показали Фернандес и др., [41] у крыс, упражнения усиливают экспрессию в гиппокампе гена Bdnf , который играет важную роль в формировании памяти. Повышенная экспрессия Bdnf происходит за счет деметилирования его промотора CpG-островка в экзоне IV [41] , и это деметилирование зависит от этапов, показанных на двух рисунках. [20]

Деметилирование после воздействия загрязнения воздуха, связанного с дорожным движением

У группы здоровых взрослых была обнаружена отрицательная связь между общим метилированием ДНК и воздействием загрязнения воздуха, связанного с дорожным движением. Уровни метилирования ДНК были связаны как с недавним, так и с хроническим воздействием черного углерода, а также бензола. [42]

Регенерация периферических сенсорных нейронов

После травмы нейроны периферической нервной системы взрослого человека могут перейти из состояния покоя с небольшим ростом аксонов к активной регенерации аксонов . Деметилирование ДНК в зрелых нейронах млекопитающих устраняет барьеры на пути регенерации аксонов. [43] Это деметилирование при регенерации периферических нейронов мыши зависит от TET3 , который генерирует 5-гидроксиметилцитозин (5hmC) в ДНК. [43] [44] 5hmC был изменен в большом наборе генов, связанных с регенерацией (RAG), включая хорошо известные RAG, такие как Atf3 , Bdnf и Smad1 , которые регулируют потенциал роста аксонов нейронов. [44]

Рекомендации

  1. ^ Циллер М.Дж., Мюллер Ф., Ляо Дж., Чжан Ю., Гу Х., Бок С., Бойл П., Эпштейн CB, Бернштейн Б.Е., Ленгауэр Т., Гнирке А., Мейснер А. (декабрь 2011 г.). «Геномное распределение и межвыборочные вариации метилирования, отличного от CpG, в типах клеток человека». ПЛОС Генет . 7 (12): e1002389. дои : 10.1371/journal.pgen.1002389 . ПМК  3234221 . ПМИД  22174693.
  2. ^ Джаббари К., Бернарди Дж. (май 2004 г.). «Метилирование цитозина и частоты CpG, TpG (CpA) и TpA». Джин . 333 : 143–9. дои : 10.1016/j.gene.2004.02.043. ПМИД  15177689.
  3. ^ Ян X, Хан Х, Де Карвалью Д.Д., Лэй Ф.Д., Джонс П.А., Лян Г. (октябрь 2014 г.). «Метилирование тела гена может изменить экспрессию генов и является терапевтической мишенью при раке». Раковая клетка . 26 (4): 577–90. doi :10.1016/j.ccr.2014.07.028. ПМК 4224113 . ПМИД  25263941. 
  4. ^ ab Duke CG, Кеннеди AJ, Гэвин CF, Дэй JJ, Суэтт JD (июль 2017 г.). «Эпигеномная реорганизация в гиппокампе, зависящая от опыта». Учиться. Мем . 24 (7): 278–288. дои : 10.1101/lm.045112.117. ПМК 5473107 . ПМИД  28620075. 
  5. ^ Садахиро Р., Найт Б., Джеймс Ф., Хэннон Э., Чарити Дж., Дэниелс И.Р., Беррейдж Дж., Нокс О., Кроуфорд Б., Смарт Нью-Джерси, Милл Дж. (апрель 2020 г.). «Крупная операция вызывает острые изменения в измеренном метилировании ДНК, связанном с путями иммунного ответа». Научный представитель . 10 (1): 5743. Бибкод : 2020НатСР..10.5743С. дои : 10.1038/s41598-020-62262-x. ПМЦ 7113299 . ПМИД  32238836. 
  6. ^ Эрлих М (декабрь 2009 г.). «Гипометилирование ДНК в раковых клетках». Эпигеномика . 1 (2): 239–59. дои : 10.2217/эпи.09.33. ПМК 2873040 . ПМИД  20495664. 
  7. ^ Пфайфер GP (апрель 2018 г.). «Определение изменений метилирования драйверной ДНК при раке человека». Int J Mol Sci . 19 (4): 1166. doi : 10.3390/ijms19041166 . ПМЦ 5979276 . ПМИД  29649096. 
  8. ^ ab Howell CY, Bestor TH, Ding F, Latham KE, Mertineit C, Trasler JM, Chaillet JR (март 2001 г.). «Геномный импринтинг нарушен мутацией материнского эффекта в гене Dnmt1». Клетка . 104 (6): 829–38. дои : 10.1016/s0092-8674(01)00280-x . ПМИД  11290321.
  9. ^ Ватанабэ Д., Суэтаке И., Тада Т., Тадзима С. (октябрь 2002 г.). «Стадионно- и клеточно-специфическая экспрессия Dnmt3a и Dnmt3b во время эмбриогенеза». Мех. Дев . 118 (1–2): 187–90. дои : 10.1016/s0925-4773(02)00242-3 . ПМИД  12351185.
  10. ^ Оклер Г., Гиберт С., Бендер А., Вебер М. (2014). «Онтогенез метилирования островков CpG и специфичность метилтрансфераз DNMT3 во время эмбрионального развития мышей». Геном Биол . 15 (12): 545. дои : 10.1186/s13059-014-0545-5 . ПМЦ 4295324 . ПМИД  25476147. 
  11. ^ abc Messerschmidt DM, Knowles BB, Solter D (апрель 2014 г.). «Динамика метилирования ДНК во время эпигенетического репрограммирования у зародышевых и предимплантационных эмбрионов». Генс Дев . 28 (8): 812–28. дои : 10.1101/gad.234294.113. ПМЦ 4003274 . ПМИД  24736841. 
  12. ^ abc Кагивада С., Куримото К., Хирота Т., Ямаджи М., Сайто М. (февраль 2013 г.). «Пассивное деметилирование ДНК, связанное с репликацией, для стирания отпечатков генома у мышей». ЭМБО Дж . 32 (3): 340–53. дои : 10.1038/emboj.2012.331. ПМК 3567490 . ПМИД  23241950. 
  13. ^ Цзэн Ю, Чен Т (март 2019 г.). «Перепрограммирование метилирования ДНК во время развития млекопитающих». Гены (Базель) . 10 (4): 257. doi : 10.3390/genes10040257 . ПМК 6523607 . ПМИД  30934924. 
  14. ^ Гальдер Р., Хеннион М., Видал Р.О., Шомрони О., Рахман Р.У., Раджпут А., Сентено Т.П., ван Беббер Ф., Капече В., Гарсиа Вискайно Дж.К., Шуец А.Л., Буркхардт С., Бенито Э., Наварро Сала М., Джаван С.Б., Хаас С, Шмид Б, Фишер А, Бонн С (январь 2016 г.). «Изменения метилирования ДНК в генах пластичности сопровождают формирование и поддержание памяти». Нат. Нейроски . 19 (1): 102–10. дои : 10.1038/nn.4194. ПМК 4700510 . ПМИД  26656643. 
  15. ^ Ким Дж. Дж., Юнг М.В. (2006). «Нейральные цепи и механизмы, участвующие в формировании павловского страха: критический обзор». Neurosci Biobehav Rev. 30 (2): 188–202. doi :10.1016/j.neubiorev.2005.06.005. ПМЦ 4342048 . ПМИД  16120461. 
  16. ^ Эдвардс-младший, О'Доннелл А.Х., Роллинз Р.А., Пекхэм Х.Э., Ли С., Милекич М.Х., Чанрион Б., Фу Ю, Су Т, Хибшуш Х., Гингрич Дж.А., Хагиги Ф., Наттер Р., Бестор Т.Х. (июль 2010 г.). «Хроматин и особенности последовательности, которые определяют тонкую и общую структуру моделей геномного метилирования». Геном Рез . 20 (7): 972–80. дои :10.1101/гр.101535.109. ПМК 2892098 . ПМИД  20488932. 
  17. ^ Пфайфер GP (апрель 2018 г.). «Определение изменений метилирования драйверной ДНК при раке человека». Int J Mol Sci . 19 (4): 1166. doi : 10.3390/ijms19041166 . ПМЦ 5979276 . ПМИД  29649096. 
  18. ^ Веланд Н., Хардикар С., Чжун Ю., Гаятри С., Дэн Дж., Страл Б.Д., Ротбарт С.Б., Бедфорд М.Т., Чен Т. (декабрь 2017 г.). «Аргининметилтрансфераза PRMT6 регулирует метилирование ДНК и способствует глобальному гипометилированию ДНК при раке». Представитель ячейки . 21 (12): 3390–3397. дои : 10.1016/j.celrep.2017.11.082. ПМЦ 5753604 . ПМИД  29262320. 
  19. ^ Ёшимацу М., Тойокава Г., Хаями С., Уноки М., Цунода Т., Филд Х.И., Келли Дж.Д., Нил Д.Е., Маэхара Ю., Пондер Б.А., Накамура Ю., Хамамото Р. (февраль 2011 г.). «Нарушение регуляции PRMT1 и PRMT6, аргининметилтрансфераз типа I, участвует в различных типах рака человека». Межд. Дж. Рак . 128 (3): 562–73. дои : 10.1002/ijc.25366 . ПМИД  20473859.
  20. ^ аб Байрактар ​​Г., Кройц М.Р. (2018). «Роль деметилирования ДНК, зависящего от активности, в мозге взрослых и при неврологических расстройствах». Границы молекулярной нейронауки . 11 : 169. дои : 10.3389/fnmol.2018.00169 . ПМЦ 5975432 . ПМИД  29875631. 
  21. ^ аб Байрактар ​​Г., Кройц М.Р. (2018). «Роль деметилирования ДНК, зависящего от активности, в мозге взрослых и при неврологических расстройствах». Фронт Мол Нейроски . 11 : 169. дои : 10.3389/fnmol.2018.00169 . ПМЦ 5975432 . ПМИД  29875631. 
  22. ^ Цзинь С.Г., Чжан З.М., Данвелл Т.Л., Хартер М.Р., Ву X, Джонсон Дж., Ли З., Лю Дж., Сабо П.Е., Лу Q, Сюй Г.Л., Сонг Дж., Пфайфер Г.П. (январь 2016 г.). «Tet3 считывает 5-карбоксилцитозин через свой домен CXXC и является потенциальным защитником от нейродегенерации». Представитель ячейки . 14 (3): 493–505. дои : 10.1016/j.celrep.2015.12.044. ПМЦ 4731272 . ПМИД  26774490. 
  23. ^ аб Меламед П., Йосефзон Ю., Дэвид С., Цукерман А., Пнуэли Л. (2018). «Тет-ферменты, варианты и дифференциальное влияние на функцию». Front Cell Dev Biol . 6:22 . дои : 10.3389/fcell.2018.00022 . ПМЦ 5844914 . ПМИД  29556496. 
  24. ^ Чжан В, Ся В, Ван Q, Тауэрс AJ, Чен Дж, Гао Р, Чжан Ю, Йен Калифорния, Ли AY, Ли Ю, Чжоу С, Лю К, Чжан Дж, Гу ТП, Чен X, Чанг Z, Люн Д., Гао С., Цзян Ю.Х., Се В. (декабрь 2016 г.). «Переключатель изоформы TET1 регулирует деметилирование ДНК и развитие мышей». Мол. Клетка . 64 (6): 1062–1073. дои : 10.1016/j.molcel.2016.10.030 . ПМИД  27916660.
  25. ^ Деплюс Р., Делатте Б., Швинн М.К., Дефранс М., Мендес Дж., Мерфи Н., Доусон М.А., Фолькмар М., Путманс П., Калонн Е., Ши А.Х., Левин Р.Л., Бернард О., Мерчер Т., Солари Э., Ур М., Дэниелс Д.Л., Фукс Ф (март 2013 г.). «TET2 и TET3 регулируют GlcNAcylation и метилирование H3K4 посредством OGT и SET1/COMPASS». ЭМБО Дж . 32 (5): 645–55. дои : 10.1038/emboj.2012.357. ПМК 3590984 . ПМИД  23353889. 
  26. ^ abcd Чжоу X, Чжуан Z, Ван W, Хэ L, Ву Х, Цао Y, Пан Ф, Чжао J, Ху Z, Сехар C, Го Z (сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим для деметилирования ДНК, вызванного окислительным стрессом». Клетка. Сигнал . 28 (9): 1163–71. doi :10.1016/j.cellsig.2016.05.021. ПМИД  27251462.
  27. ^ Сунь Z, Сюй X, Хэ Дж, Мюррей А, Сунь М.А., Вэй X, Ван X, Маккойг Е, Се Е, Цзян X, Ли Л, Чжу Дж, Чен Дж, Морозов А, Пикрелл А.М., Теус М.Х., Се Ч (август 2019 г.). «EGR1 привлекает TET1 для формирования метилома мозга во время развития и при активности нейронов». Нат Коммун . 10 (1): 3892. Бибкод : 2019NatCo..10.3892S. дои : 10.1038/s41467-019-11905-3. ПМЦ 6715719 . ПМИД  31467272. 
  28. ^ Блейни ПК, ван Ойен А.М., Банерджи А., Вердин Г.Л., Се XS (апрель 2006 г.). «Белок репарации ДНК с вырезанием оснований находит внутриспиральные основания повреждений путем быстрого скольжения при контакте с ДНК». Учеб. Натл. акад. наук. США . 103 (15): 5752–7. Бибкод : 2006PNAS..103.5752B. дои : 10.1073/pnas.0509723103 . ПМЦ 1458645 . ПМИД  16585517. 
  29. ^ Абду I, Пуарье Г.Г., Хендзель М.Дж., Вайнфельд М. (январь 2015 г.). «ДНК-лигаза III действует как датчик разрыва цепи ДНК в клеточной оркестровке восстановления разрыва цепи ДНК». Нуклеиновые кислоты Рез . 43 (2): 875–92. дои : 10.1093/nar/gku1307. ПМЦ 4333375 . ПМИД  25539916. 
  30. ^ ван дер Кемп П.А., Шарбонье Ж.Б., Одеберт М., Боите С. (2004). «Каталитические и ДНК-связывающие свойства человеческой ДНК-N-гликозилазы/AP-лиазы Ogg1: биохимическое исследование H270, Q315 и F319, трех аминокислот 8-оксогуанин-связывающего кармана». Нуклеиновые кислоты Рез . 32 (2): 570–8. дои : 10.1093/nar/gkh224. ПМЦ 373348 . ПМИД  14752045. 
  31. ^ Лан Л., Накадзима С., Оохата Ю., Такао М., Окано С., Масутани М., Уилсон С.Х., Ясуи А. (сентябрь 2004 г.). «Анализ in situ процессов репарации окислительных повреждений ДНК в клетках млекопитающих». Учеб. Натл. акад. наук. США . 101 (38): 13738–43. Бибкод : 2004PNAS..10113738L. дои : 10.1073/pnas.0406048101 . ПМК 518826 . ПМИД  15365186. 
  32. ^ Гамильтон М.Л., Го З., Фуллер К.Д., Ван Реммен Х., Уорд В.Ф., Остад С.Н., Тройер Д.А., Томпсон I, Ричардсон А. (2001). «Надежная оценка уровней 8-оксо-2-дезоксигуанозина в ядерной и митохондриальной ДНК с использованием метода йодида натрия для выделения ДНК». Нуклеиновые кислоты Рез . 29 (10): 2117–26. дои : 10.1093/нар/29.10.2117. ПМК 55450 . ПМИД  11353081. 
  33. ↑ Минг X, Matter B, Сонг М, Велиат Э, Шэнли Р, Джонс Р, Третьякова Н (март 2014 г.). «Картирование структурно определенных продуктов окисления гуанина вдоль дуплексов ДНК: влияние контекста локальной последовательности и эндогенного метилирования цитозина». Варенье. хим. Соц . 136 (11): 4223–35. дои : 10.1021/ja411636j. ПМЦ 3985951 . ПМИД  24571128. 
  34. ^ abcde Sun Z, Сюй X, Хэ J, Мюррей А, Сунь М.А., Вэй X, Ван X, Маккойг E, Се E, Цзян X, Ли L, Чжу J, Чен J, Морозов А, Пикрелл AM, Теус МХ, Се Х (август 2019 г.). «EGR1 привлекает TET1 для формирования метилома мозга во время развития и при активности нейронов». Нат Коммун . 10 (1): 3892. Бибкод : 2019NatCo..10.3892S. дои : 10.1038/s41467-019-11905-3. ПМЦ 6715719 . ПМИД  31467272. 
  35. ^ abc Дюкло Ф, Каббадж М (2017). «Роль реакции раннего роста 1 (EGR1) в пластичности мозга и нервно-психических расстройствах». Переднее поведение нейронов . 11:35 . дои : 10.3389/fnbeh.2017.00035 . ПМЦ 5337695 . ПМИД  28321184. 
  36. ^ Урибе-Льюис С., Кэрролл Т., Менон С., Николсон А., Манастерски П.Дж., Винтон DJ, Бучацки С.Дж., Мюррелл А. (январь 2020 г.). «5-гидроксиметилцитозин и активность генов при дифференцировке кишечника мышей». Научный представитель . 10 (1): 546. Бибкод : 2020НатСР..10..546У. doi : 10.1038/s41598-019-57214-z. ПМК 6969059 . ПМИД  31953501. 
  37. ^ Ву X, Ли Г, Се Р (октябрь 2018 г.). «Расшифровка роли диоксигеназ семейства TET в спецификации линии». Эпигенетика хроматина . 11 (1): 58. дои : 10.1186/s13072-018-0228-7 . ПМК 6172806 . ПМИД  30290828. 
  38. ^ Стременова Спегарова, Ярмила; Лоулесс, Дилан; Мохамад, Сити Мардхиана Бинти; Энгельхардт, Карин Регин; Дуди, Джина М; Шримптон, Дженнифер; Ренсинг-Эль, Энн; Эль, Стефан; Рие-Лока, Фредерик; Груз, Кэтрин; Гриффин, Хелен (9 июня 2020 г.). «Потеря функции зародышевой линии TET2 вызывает детский иммунодефицит и лимфому» (PDF) . Кровь . 136 (9): 1055–1066. дои : 10.1182/blood.2020005844 . ISSN  0006-4971. PMID  32518946. S2CID  219564194.
  39. ^ Левин, Джошуа Д; Демпл, Брюс (1990). «Анализ апуриновых/апиримидиновых эндонуклеаз класса II (гидролитические) и класса I (бета-лиаза) с синтетическим ДНК-субстратом». Исследования нуклеиновых кислот . 18 (17): 5069–75. дои : 10.1093/нар/18.17.5069. ПМК 332125 . ПМИД  1698278. 
  40. ^ Карпова Н.Н. (январь 2014 г.). «Роль эпигенетики BDNF в пластичности нейронов, зависящей от активности». Нейрофармакология . 76 Ч. С: 709–18. doi : 10.1016/j.neuropharm.2013.04.002 . hdl : 10138/216732 . ПМИД  23587647.
  41. ^ аб Фернандес Дж., Арида Р.М., Гомес-Пинилья Ф (сентябрь 2017 г.). «Физические упражнения как эпигенетический модулятор пластичности мозга и познания». Neurosci Biobehav Rev. 80 : 443–456. doi :10.1016/j.neubiorev.2017.06.012. ПМК 5705447 . ПМИД  28666827. 
  42. ^ Лоувис Т (2018). «Гипометилирование ДНК в сочетании с внутренними и внешними маркерами воздействия дорожного движения на группе здоровых взрослых». Качество воздуха, атмосфера и здоровье . 11 (6): 673–681. дои : 10.1007/s11869-018-0574-4. S2CID  102599780.
  43. ^ Ab Weng YL, An R, Cassin J, Joseph J, Mi R, Wang C, Zhong C, Jin SG, Pfeifer GP, Bellacosa A, Dong X, Hoke A, He Z, Song H, Ming GL (апрель 2017 г.) . «Внутренний эпигенетический барьер для функциональной регенерации аксонов». Нейрон . 94 (2): 337–346.e6. doi :10.1016/j.neuron.2017.03.034. ПМК 6007997 . ПМИД  28426967. 
  44. ^ аб Ло Ю.Е., Кеметер-Кокс А., Финелли М.Дж., Шен Л., Фридель Р.Х., Цзоу Х. (февраль 2017 г.). «Комплексное картирование эпигенетической динамики 5-гидроксиметилцитозина при регенерации аксонов». Эпигенетика . 12 (2): 77–92. дои : 10.1080/15592294.2016.1264560. ПМЦ 5330438 . ПМИД  27918235.