stringtranslate.com

Деметилирование

Деметилирование – это химический процесс, приводящий к удалению метильной группы (СН 3 ) из молекулы. [1] [2] Распространенным способом деметилирования является замена метильной группы атомом водорода, что приводит к чистой потере одного атома углерода и двух атомов водорода.

Аналогом деметилирования является метилирование .

В биохимии

В биохимических системах процесс деметилирования катализируется деметилазами . Эти ферменты окисляют N-метильные группы, которые встречаются в гистонах и некоторых формах ДНК:

Р 2 Н-СН 3 + О → Р 2 Н-Н + СН 2 О

Одним из таких семейств окислительных ферментов является цитохром P450 . [3] Альфа-кетоглутарат-зависимые гидроксилазы активны в деметилировании ДНК, действуя по аналогичному пути. В этих реакциях используется слабая связь CH , примыкающая к аминам .

Превращение 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин с помощью фермента ТЕТ плюс альфа-кетоглутарат и Fe (II)

В частности, 5-метилцитозины в ДНК могут быть деметилированы ферментами ТЕТ , как показано на рисунке. Ферменты ТЕТ представляют собой диоксигеназы из семейства альфа-кетоглутарат-зависимых гидроксилаз . Фермент ТЕТ представляет собой альфа-кетоглутарат (α-KG)-зависимую диоксигеназу, которая катализирует реакцию окисления путем включения одного атома кислорода из молекулярного кислорода (O 2 ) в его субстрат , 5-метилцитозин в ДНК (5mC), с образованием продукта. 5-гидроксиметилцитозин в ДНК. Это преобразование сопровождается окислением ко -субстрата α-KG до сукцината и диоксида углерода (см. Рисунок).

Первый этап включает связывание α-KG и 5-метилцитозина с активным центром фермента ТЕТ . Каждый из ферментов ТЕТ содержит основной каталитический домен с двухцепочечной укладкой β-спирали, которая содержит важные металлсвязывающие остатки, обнаруженные в семействе Fe(II)/α-KG-зависимых оксигеназ . [4] α-KG координируется как бидентатный лиганд (соединенный в двух точках) с Fe(II) (см. рисунок), тогда как 5mC удерживается нековалентной силой в непосредственной близости. Активный центр ТЕТ содержит высококонсервативный триадный мотив, в котором каталитически необходимый Fe(II) удерживается двумя остатками гистидина и одним остатком аспарагиновой кислоты (см. рисунок). Триада связывается с одной стороной Fe-центра, оставляя три лабильных сайта, доступных для связывания α-KG и O 2 (см. рисунок). Затем ТЕТ преобразует 5-метилцитозин в 5-гидроксиметилцитозин, а α-кетоглутарат превращается в сукцинат и CO 2 .

Деметилирование некоторых стеринов является этапом биосинтеза тестостерона и холестерина . Метильные группы теряются в виде формиата . [5] Во время эмбриогенеза у мышей около 20 миллионов 5-метилцитозинов деметилируются в течение шести часов сразу после оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом с образованием зиготы. [ нужна цитата ]

Неорганическая химия

Деметилирование часто относится к расщеплению простых эфиров , особенно ариловых эфиров, хотя есть и некоторые исключения, такие как N -деметилирование аминов (например, имипрамин до дезипрамина ).

Расщепление метиловых эфиров

Арилметиловые эфиры широко распространены в лигнине и многих производных соединениях. [6] Деметилирование этих материалов было предметом больших усилий. Реакция обычно требует суровых условий или агрессивных реагентов. Например, метиловый эфир ванилина можно удалить нагреванием сильного основания при температуре около 250 °C (482 °F). [7] Более сильные нуклеофилы , такие как диорганофосфиды (LiPPh 2 ), также расщепляют ариловые эфиры в более мягких условиях. [8] Другие сильные нуклеофилы, которые использовались, включают тиолатные соли, такие как EtSNa. [9]

Также можно использовать кислые условия. Исторически арилметиловые эфиры, включая природные продукты, такие как кодеин ( O -метилморфин), деметилировались путем нагревания вещества в расплавленном гидрохлориде пиридина (температура плавления 144 °C (291 °F)) при температуре от 180 до 220 °C (от 356 до 356 °F). 428 °F), иногда с избытком хлористого водорода , в процессе, известном как расщепление эфира Цейзеля-Прея . [10] [11] Количественный анализ ароматических метиловых эфиров может быть выполнен аргентометрическим определением образующегося хлорида N -метилпиридиния . [12] Механизм этой реакции начинается с переноса протона от иона пиридиния к арилметиловому эфиру, крайне неблагоприятной стадии ( K < 10 -11 ), которая объясняет необходимость суровых условий, учитывая гораздо более слабую кислотность пиридиния ( p K а = 5,2) по сравнению с протонированным арилметиловым эфиром (ион арилметилоксония, p K a = –6,7 для арил = Ph [13] ). За этим следует S N 2 атака иона арилметилоксония по метильной группе ионом пиридина или хлорида (в зависимости от субстрата) с образованием свободного фенола и, в конечном итоге, хлорида N -метилпиридиния либо непосредственно, либо путем последующего переноса метила от метилхлорид в пиридин. [12]

Другой классический (но, опять же, жесткий) метод удаления метильной группы арилметилового эфира — нагревание эфира до кипения с обратным холодильником в растворе бромистого водорода или йодистого водорода в уксусной кислоте (температура кипения 118 °С (244 °С). F)) или концентрированную бромистоводородную или иодистоводородную кислоту . [14] Расщепление эфиров бромистоводородной или иодистоводородной кислотой происходит по очень похожему механизму, при котором высококислотные HBr или HI служат для протонирования эфира с последующим замещением бромидом или йодидом , которые оба являются отличными нуклеофилами. В несколько более мягких условиях используется циклогексилиодид (CyI, 10,0 экв.) в N , N -диметилформамиде для образования небольшого количества йодистого водорода in situ . [15]

Трибромид бора , который можно использовать при комнатной температуре или ниже, является более специализированным реагентом для деметилирования арилметиловых эфиров. Механизм деалкилирования эфира протекает через начальное обратимое образование кислотно-основного аддукта Льюиса между сильнокислотным Льюисом BBr 3 и основным эфиром Льюиса. Этот аддукт Льюиса может обратимо диссоциировать с образованием катиона дибромборил оксония и Br – . Разрыв эфирной связи происходит в результате последующей нуклеофильной атаки Br на оксониевые соединения с образованием арилоксидибромборана и бромистого метила. По завершении реакции фенол высвобождается вместе с борной кислотой (H 3 BO 3 ) и бромистоводородной кислотой (водн. HBr) при гидролизе производного дибромборана при водной обработке . [16]

Ароматические метиловые эфиры, особенно с соседней карбонильной группой, можно региоселективно деметилировать с использованием эфирата йодида магния . [17] Примером этого является синтез природного продукта Кальфостина А , [18] , как показано ниже.

Синтез кальфостина А путем региоселективного O-деметилирования.
Синтез кальфостина А путем региоселективного O -деметилирования.

Метиловые эфиры также подвержены деметилированию, которое обычно достигается путем омыления . Широко распространены узкоспециализированные деметилирования, такие как декарбоксилирование Крапчо :

Смесь анетола , КОН и спирта нагревали в автоклаве. Хотя продуктом этой реакции был ожидаемый анол , Чарльз Доддс также обнаружил в маточных растворах высокореактивный продукт димеризации, называемый дианолом .

N -деметилирование

N -деметилирование 3°-аминов осуществляется по реакции фон Брауна , в которой в качестве реагента используется BrCN с образованием соответствующих нор- производных. Был разработан современный вариант реакции фон Брауна, в котором BrCN был заменен этилхлорформиатом . Применением этой реакции является получение Паксила из ареколина , как и синтез GSK-372,475 , например.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Клейден, Дж.; Гривз, Н.; Уоррен, С.; Уотерс, П. (2001). Органическая химия . Оксфорд, Оксфордшир: Издательство Оксфордского университета . ISBN 978-0-19-850346-0.
  2. ^ Смит, Майкл Б.; Марч, Джерри (2007), Продвинутая органическая химия: реакции, механизмы и структура (6-е изд.), Нью-Йорк: Wiley-Interscience, ISBN 978-0-471-72091-1
  3. ^ Роланд Сигел; Сигел, Астрид; Сигель, Хельмут (2007). Повсеместная роль белков цитохрома P450: ионы металлов в науках о жизни . Нью-Йорк: Уайли. ISBN 978-0-470-01672-5.
  4. ^ Кохли Р.М., Чжан Ю (октябрь 2013 г.). «Ферменты ТЕТ, ТДГ и динамика деметилирования ДНК». Природа . 502 (7472): 472–9. Бибкод : 2013Natur.502..472K. дои : 10.1038/nature12750. ПМК 4046508 . ПМИД  24153300. 
  5. ^ Пицке, Матиас; Мейзер, Йоханнес; Васкес, Алексей (2020). «Метаболизм формиатов в здоровье и болезнях». Молекулярный метаболизм . 33 : 23–37. doi :10.1016/j.molmet.2019.05.012. ПМК 7056922 . ПМИД  31402327. 
  6. ^ В. Бурджан; Дж. Ральф; М. Баушер (июнь 2003 г.). «Биосинтез лигнина». Анну. Преподобный Плант Биол. 54 (1): 519–549. doi : 10.1146/annurev.arplant.54.031902.134938. ПМИД  14503002.
  7. ^ Ирвин А. Перл (1949). «Протокатехуловая кислота». Органические синтезы . 29:85 .; Коллективный том , том. 3, с. 745
  8. ^ Роберт Э. Ирландия; Дэвид М. Вальба (1977). Органические синтезы . Том. 56. с. 44. дои :10.1002/0471264180.os056.11. ISBN 978-0471264224.
  9. ^ "ОРЦИНОЛОВЫЙ МОНОМЕТИЛОВЫЙ ЭФИР". orgsyn.org . Проверено 23 февраля 2019 г.
  10. ^ Лоусон, Дж.А.; ДеГроу, Дж.И. (1977). «Улучшенный метод O-деметилирования кодеина». Журнал медицинской химии . 20 (1): 165–166. дои : 10.1021/jm00211a037. ISSN  0022-2623. ПМИД  833817.
  11. ^ Хасснер, Альфред; Стумер, К. (2002). Органические синтезы на основе названных реакций (2-е изд.). Амстердам: Пергамон . ISBN 9780080513348. ОСЛК  190810761.
  12. ^ аб Беруэлл, Роберт Л. (1 августа 1954 г.). «Расщепление эфиров». Химические обзоры . 54 (4): 615–685. дои : 10.1021/cr60170a003. ISSN  0009-2665.
  13. ^ Воллхардт, Питер; Шор, Нил (1 января 2014 г.). Органическая химия: строение и функции (Седьмое изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. ISBN 9781464120275. ОКЛК  866584251.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  14. ^ Штрейтвизер, Эндрю; Хиткок, Клейтон Х.; Косауэр, Эдвард М. (1992). Введение в органическую химию (4-е изд.). Река Аппер-Сэддл, Нью-Джерси: Прентис-Холл . ISBN 978-0139738500. ОСЛК  52836313.
  15. ^ Цзо, Ли; Яо, Шаньян; Ван, Вэй; Дуань, Вэньху (июнь 2008 г.). «Эффективный метод деметилирования арилметиловых эфиров». Буквы тетраэдра . 49 (25): 4054–4056. дои :10.1016/j.tetlet.2008.04.070.
  16. ^ JFW МакОми, DE West (1969). «3,3'-Дигидроксибифенил». Органические синтезы . 49:13 .; Коллективный том , том. 5, с. 412
  17. ^ Ямагути, Сейджи; Недачи, Масахиро; Ёкояма, Хадзиме; Хираи, Ёсиро (октябрь 1999 г.). «Региоселективное деметилирование 2,6-диметоксибензальдегидов эфиратом йодида магния». Буквы тетраэдра . 40 (41): 7363–7365. дои : 10.1016/S0040-4039(99)01411-2.
  18. ^ Мерлик, Крейг А.; Олдрич, Кортни К.; Альбанез-Уокер, Дженнифер; Сагателян, Алан (1 апреля 2000 г.). «Карбеновые комплексы в синтезе сложных натуральных продуктов: полный синтез кальфостинов». Журнал Американского химического общества . 122 (13): 3224–3225. дои : 10.1021/ja994313+. ПМЦ 3548573 . ПМИД  23335811.