stringtranslate.com

Диметилфумарат

Диметилфумарат ( ДМФ ) — метиловый эфир фумаровой кислоты , названный в честь дымянки лекарственной ( Fumaria officinalis ). [8] Диметилфумарат в сочетании с тремя другими эфирами фумаровой кислоты (FAE) лицензирован в Германии исключительно в качестве пероральной терапии псориаза (торговая марка Fumaderm ). [9] С 2013 года он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в качестве варианта лечения взрослых с рецидивирующим рассеянным склерозом (торговая марка Tecfidera ). [4] В 2017 году пероральная формула диметилфумарата (торговая марка Skilarence) была одобрена для медицинского применения в Европейском союзе в качестве лечения умеренного и тяжелого бляшечного псориаза. [6] [10] Считается, что диметилфумарат обладает иммуномодулирующими свойствами, не вызывая значительной иммуносупрессии . [11]

Диметилфумарат также применялся в качестве биоцида в мебели или обуви для предотвращения роста плесени во время хранения или транспортировки во влажном климате. Однако из-за случаев аллергических реакций после контакта с кожей, потребительские товары, содержащие диметилфумарат, больше не разрешены к производству (с 1998 года) или импорту (с 2009 года) в Европейском Союзе . [12] Диметилфумарат доступен как дженерик . [13] [7]

Медицинское применение

В Германии диметилфумарат продается для лечения псориаза и доступен в виде пероральной формулы, смешанной с родственными соединениями (Fumaderm); [9] в Великобритании он доступен в виде чистой пероральной формулы (Skilarence). [2] Он также доступен в США в виде пероральной формулы (Tecfidera) для лечения взрослых с рецидивирующим рассеянным склерозом. [4]

Систематический обзор Кокрейна 2015 года выявил доказательства среднего качества, свидетельствующие об уменьшении числа людей с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, у которых наблюдались рецидивы в течение двухлетнего периода лечения диметилфумаратом по сравнению с плацебо, а также доказательства низкого качества, свидетельствующие об уменьшении ухудшения инвалидности, и общую потребность в более качественных исследованиях с более длительным наблюдением. [14]

История

Первое медицинское применение фумаровой кислоты было описано в 1959 году Вальтером Швекендиком, немецким химиком, [15] и представляло собой местную формулу для лечения псориаза. Швейцарская компания Fumapharm в конечном итоге вывела на рынок Fumaderm, пероральную формулу диметилфумарата (вместе с некоторыми моноэфирами) для лечения псориаза в Германии в 1994 году. [16] [17] [18]

На основании эффективности и безопасности этой формулы, а также доказательств того, что диметилфумарат является основным активным компонентом, компания Almirall разработала пероральную формулу диметилфумарата. [19] Эта пероральная формула под торговой маркой Skilarence была одобрена Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в июне 2017 года для лечения умеренного и тяжелого бляшечного псориаза у взрослых. [6] [2]

Первоначальное клиническое исследование использования диметилфумарата для лечения рассеянного склероза было проведено компанией Fumapharm в сотрудничестве с Biogen Idec ; впоследствии в 2006 году компания Fumapharm была приобретена компанией Biogen Idec. [16] [20] Шведская компания Aditech Pharma также исследовала пероральные формы диметилфумарата для лечения рассеянного склероза, и в 2010 году датская компания Forward Pharma приобрела патенты Aditech. [20]

Biogen продолжила разработку своей пероральной формулы диметилфумарата от Fumapharm под кодовым названием BG-12; она была одобрена под торговым названием Tecfidera для лечения взрослых с рецидивирующими формами рассеянного склероза в марте 2013 года. [21] Biogen установила цену на препарат в 54 000 долларов США в год в США. [16] Он был одобрен в Европе в 2014 году . [3] В Великобритании NICE выпустил руководство, рекомендующее препарат как экономически эффективный, но только для пациентов, у которых нет высокоактивного или быстро развивающегося тяжелого рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза, и только если Biogen согласится предоставлять его со скидкой. [22]

Forward и Biogen вступили в патентные тяжбы во многих юрисдикциях; в 2017 году компании урегулировали судебный процесс, и Biogen выплатила Forward 1,25 млрд долларов США с возможностью получения до 10% роялти в зависимости от того, что произойдет с патентами в различных юрисдикциях. [20]

В июне 2020 года в деле между Biogen и Mylan Окружной суд США в Западной Вирджинии признал недействительным так называемый патент Biogen "514", защищающий Tecfidera от конкуренции со стороны дженериков. Это решение дало Mylan право выпустить собственную версию Tecfidera. [23] [24] [25]

Фармакология

Диметилфумарат метаболизируется в монометилфумарат (ММФ) до попадания в системный кровоток. [4] [26] Диметилфумарат был описан как пролекарство . [27]

Диметилфумарат является предшественником монометилфумарата . Другие пролекарства, которые метаболизируются до монометилфумарата, были разработаны для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза, включая дироксимелфумарат , который был одобрен FDA в октябре 2019 года. [28] [29] [30]

Точный механизм действия диметилфумарата не ясен. Диметилфумарат и монометилфумарат могут активировать путь фактора 2, связанного с транскрипционным фактором (нуклеарный фактор эритроидного происхождения 2) ( Nrf2 ), а монометилфумарат был идентифицирован как агонист рецептора никотиновой кислоты in vitro. [4] Однако у мышей, у которых отсутствует экспрессия Nrf2, диметилфумарат все еще способен модулировать иммунную систему, что указывает на то, что Nrf2 не требуется для его иммуномодулирующего действия. [31] При псориазе механизм действия, как полагают, обусловлен взаимодействием монометилфумарата и внутриклеточного восстановленного глутатиона клеток, непосредственно участвующих в патогенезе псориаза. Взаимодействие с глутатионом приводит к ингибированию ядерной транслокации и транскрипционной активности ядерного фактора каппа-легкой цепи-энхансера активированных В-клеток (NF-κB). [26]

Было показано, что диметилфумарат и монометилфумарат снижают экспрессию микро-РНК-21, которая необходима для производства патогенных клеток при рассеянном склерозе и псориазе. Это может быть достигнуто, поскольку диметилфумарат и монометилфумарат, как проницаемые для клеток метаболиты, могут эпигенетически регулировать экспрессию микро-РНК-21 посредством метаболически-эпигенетического взаимодействия в развивающихся иммунных клетках. [32]

Основная активность диметилфумарата и монометилфумарата считается иммуномодулирующей, что приводит к сдвигу Т-хелперных клеток (Th) с профиля Th1 и Th17 на фенотип Th2. Продукция воспалительных цитокинов снижается за счет индукции проапоптотических событий, ингибирования пролиферации кератиноцитов, снижения экспрессии молекул адгезии и уменьшения воспалительного инфильтрата в псориатических бляшках. [26]

Основной путь выведения — через выдыхание CO2 , небольшое количество выводится с мочой или калом. [26]

Нет никаких доказательств взаимодействия диметилфумарата с цитохромом P450 и наиболее распространенными транспортерами оттока и поглощения, и поэтому не ожидается никаких взаимодействий с лекарственными средствами, метаболизируемыми или транспортируемыми этими системами. [26]

Синтез и реакции

Существует несколько методов лабораторного синтеза диметилфумарата, среди которых описаны методы, включающие изомеризацию алкенов диметилмалеата [33] [ 34] [35] и этерификацию фумаровой кислоты по Фишеру [ 33 ] .

Диметилфумарат — это старое соединение, используемое в промышленной химии, и его можно приобрести тоннами; по состоянию на 2012 год его можно было купить по цене от 1 до 50 долларов за тонну, при минимальной покупке в две тонны. [36] [16]

Соединение подвергается электрогидродимеризации. [37]

Побочные эффекты

При лечении псориаза наиболее распространенными побочными эффектами являются желудочно-кишечные реакции, приливы и лимфопения, которые обычно являются легкими. Другие побочные эффекты включают прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) и синдром Фанкони , которые считаются редкими. ПМЛ, вероятно, вызвана комбинацией факторов. Предшествующая инфекция вирусом Джона-Каннингема (JCV) считается предпосылкой для развития ПМЛ. В обзоре ПМЛ все подтвержденные случаи были у пациентов, подвергшихся периодам различной лимфопении. [38]

При рассеянном склерозе побочные эффекты включают приливы и желудочно-кишечные расстройства, такие как диарея, тошнота и боль в верхней части живота. [14] В инструкции к препарату есть предупреждения о риске анафилаксии и ангионевротического отека, ПМЛ, лимфопении и поражения печени . [4] [39]

Нет информации о том, как диметилфумарат влияет на плод во время беременности; в испытаниях на животных был выявлен вред для плода при клинически значимых дозах. [4]

Потребительские товары

Были случаи тяжелого контактного дерматита, который, вероятно, был связан с контактной аллергией на диметилфумарат новых диванов и кресел. Было обнаружено, что диметилфумарат является аллергическим сенсибилизатором в очень низких концентрациях, вызывая экзему от контактной аллергии, которую трудно лечить. Концентрации всего лишь 1 ppm (частей на миллион) могут вызывать аллергические реакции в самых тяжелых случаях. [40] Существует лишь несколько одинаково сильных сенсибилизаторов. [41]

Риск сенсибилизации был доведен до сведения общественности в результате инцидента с «отравленным креслом», когда китайский производитель Linkwise выпустил двухместные диваны с пакетиками диметилфумарата внутри для предотвращения появления плесени во время хранения или транспортировки. [42] В Финляндии, где кресла продавались с 2006 по 2007 год, у 60 пользователей возникла серьезная сыпь. [41] Причиной стала аллергическая реакция, вызванная диметилфумаратом, которую определил Тапио Рантанен из Финляндии, и его оригинальная статья стала главной темой в июльском номере British Journal of Dermatology за 2008 год . [40] В Соединенном Королевстве диваны, продаваемые Argos , Land of Leather и Walmsley Furnishing, содержащие это химическое вещество, стали причиной более сотни травм. [41] Argos изъяла диваны из магазинов и связалась с покупателями, чтобы забрать те, которые были проданы — Land of Leather изъяла диваны, не уведомив покупателей, а Walmsley заявила, что они убрали пакеты с проданных ими диванов после того, как опасность стала известна. [43] [44] Опасность привлекла внимание общественности в 2008 году, когда программа BBC Watchdog предупредила потребителей о диванах. [43] [45]

В Европейском союзе использование диметилфумарата в производстве потребительских товаров запрещено с 1998 года, а в 2009 году также был запрещен импорт потребительских товаров, содержащих диметилфумарат. [12] Решение Комиссии ЕС 2009/251 от 17 марта 2009 года потребовало от государств-членов гарантировать, что потребительские товары, содержащие диметилфумарат, не будут размещены или доступны на рынке с 1 мая 2009 года. Это определенно запретило любой маркетинг потребительских товаров, содержащих диметилфумарат, в Европейском союзе. [46] Запрет на диметилфумарат, изложенный в Решении 2009/251, устанавливает максимальную концентрацию диметилфумарата в продуктах в размере 0,1 ppm. Решение предписывало, что потребительские товары, содержащие более 0,1 ppm диметилфумарата, должны быть изъяты с рынка и отозваны у потребителей. [ необходима цитата ]

Исследовать

В 2021 году диметилфумарат был оценен как средство лечения COVID-19 в рамках исследования RECOVERY в Великобритании. [47] Результаты исследования показали, что диметилфумарат не оказал значительного улучшения клинических результатов у госпитализированных пациентов с COVID-19. [48]

Ссылки

  1. ^ ab "Справочный документ к мнениям по досье Приложения XV, предлагающему ограничения на диметилфумарат (ДМФУ)" (PDF) . Европейское химическое агентство. 16 марта 2011 г. стр. 9. Архивировано из оригинала (PDF) 22 февраля 2021 г. Получено 19 июля 2018 г.
  2. ^ abc "Skilarence 120 мг Гастрорезистентные таблетки - Краткое изложение характеристик продукта". Электронный сборник лекарственных средств. Май 2018 г. Получено 19 июля 2018 г.
  3. ^ ab "Tecfidera 120 мг и 240 мг гастрорезистентные твердые капсулы - Краткое описание характеристик продукта". Electronic Medicines Compendium. Февраль 2018 г. Получено 19 июля 2018 г.
  4. ^ abcdefg "Набор Tecfidera-dimethyl fumarate Капсулы Tecfidera-dimethyl fumarate". DailyMed . Получено 13 февраля 2021 г.
  5. ^ "Tecfidera EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Получено 25 мая 2022 г.
  6. ^ abc "Skilarence EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Получено 25 мая 2022 г.
  7. ^ ab "Dimethyl fumarate Accord EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 12 октября 2022 г. Получено 22 февраля 2023 г.
  8. ^ Линкер РА, Хагикия А. Диметилфумарат при рассеянном склерозе: последние разработки, доказательства и место в терапии. Ther Adv Chronic Dis. 2016;7(4):198-207.
  9. ^ аб Мровец, Ульрих; Альтмейер, Питер; Бибер, Томас; и др. (2007). «Лечение псориаза эфирами фумаровой кислоты (Фумадерм)». Журнал Deutschen Dermatologischen Gesellschaft . 5 (8): 716–7. дои : 10.1111/j.1610-0387.2007.06346.x. PMID  17659047. S2CID  7431706.
  10. ^ "Agency EM. Skilarence [Обновлено]". 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 20 июня 2018 г. Получено 26 февраля 2019 г.
  11. ^ МакЭнти, Джоанн. «Фумадерм: каковы доказательства его эффективности и безопасности». North West Medicines Information Centre. Архивировано из оригинала 5 мая 2013 г. Получено 29 ноября 2012 г.
  12. ^ ab "Потребители: ЕС запретит диметилфумарат (ДМФ) в потребительских товарах, таких как диваны и обувь" (пресс-релиз). Европейская комиссия . Получено 29 ноября 2012 г.
  13. ^ "Ежегодный отчет Управления по дженерикам 2020". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 12 февраля 2021 г.
  14. ^ ab Xu, Zhu; Zhang, Feng; Sun, FangLi; Gu, KeFeng; Dong, Shuai; He, Dian (22 апреля 2015 г.). «Диметилфумарат при рассеянном склерозе». База данных систематических обзоров Cochrane . 2015 (4): CD011076. doi :10.1002/14651858.CD011076.pub2. ISSN  1469-493X. PMC 10663978. PMID 25900414  . 
  15. ^ Иммуномодулирующее действие препаратов для лечения иммунозависимых заболеваний
  16. ^ abcd Lowe, Derek (2 апреля 2013 г.). «Цена Tecfidera». In the Pipeline . Архивировано из оригинала 11 ноября 2020 г. Получено 19 июля 2018 г.
  17. ^ Эттмайер, П.; Шнитцер, Р.; Бергнер, А.; Нар, Х. (2017). «Глава 2.02: Стратегии генерации хитов и лидов». В Chackalamannil, Сэмюэл; Ротелла, Дэвид; Уорд, Саймон; Мартинес, Ана; Джил, Кармен (ред.). Comprehensive Medicinal Chemistry III: Том 2: Технологии обнаружения лекарств . Elsevier. стр. 58. ISBN 9780128032015.
  18. ^ Лийнен Р., Оттерс Э., Балак Д. и др. Долгосрочная безопасность и эффективность высоких доз диметилфумарата при лечении умеренного и тяжелого псориаза: проспективное одностороннее слепое последующее исследование. J Dermatolog Treat. 2016;27(1):31-36.
  19. ^ Блэр HA. Диметилфумарат: обзор при умеренном и тяжелом бляшечном псориазе. Лекарственные средства. 2017.
  20. ^ abc Vinluan, Frank (17 января 2017 г.). "Xconomy: Biogen заплатит 1,25 млрд долларов для урегулирования патентного иска Forward Pharma на препарат для лечения рассеянного склероза". Xconomy .
  21. ^ "FDA одобряет новое лечение рассеянного склероза: Текфидера". FDA. 27 марта 2013 г. Получено 5 апреля 2013 г.
  22. ^ Берк, М. Дж.; Ричардсон, Дж.; Джордж, Э.; Адлер, А. И. (ноябрь 2014 г.). «Диметилфумарат при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе». The Lancet. Неврология . 13 (11): 1077–1078. doi : 10.1016/S1474-4422(14)70159-0 . PMID  28845815. Значок открытого доступа
  23. ^ "Biogen проигрывает патентный спор с Mylan, ставя под сомнение будущее своего главного препарата". BioPharma Dive . Получено 19 июня 2020 г.
  24. ^ "BRIEF-Biogen заявляет о намерении подать апелляцию на решение суда относительно патента, связанного с Tecfidera". Reuters . 18 июня 2020 г. Получено 19 июня 2020 г.
  25. ^ Альперт, Билл. «Акции Biogen падают после того, как судья вынес решение против ее крупнейшего препарата». Barron's . Получено 19 июня 2020 г.
  26. ^ abcde "Skilarence Summary of Product Characteristics" (PDF) . Май 2018 г. Архивировано из оригинала (PDF) 18 июня 2018 г. Получено 26 февраля 2019 г.
  27. ^ Голдхилл, Джон (15 сентября 2015 г.). «Разочаровывающие данные по псориазу фазы 2, представленные для пролекарства монометилфумарата, XP23829». Достижения в области открытия лекарств .
  28. ^ "Vumerity (ранее BIIB098 и ALKS 8700)". Multiple Sclerosis News Today . 1 ноября 2019 г. Получено 21 февраля 2020 г.
  29. ^ "Biogen и Alkermes объявляют об одобрении FDA препарата Vumerity (дироксимел фумарат) для лечения рассеянного склероза". Biogen . Получено 21 февраля 2020 г. .
  30. ^ "Пакет одобрения лекарств: Vumerity". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 21 апреля 2020 г. Получено 1 февраля 2021 г.
  31. ^ Schulze-Topphoff, U; Varrin-Doyer, M; Pekarek, K; Spencer, CM; Shetty, A; Sagan, SA; Cree, BA; Sobel, RA; Wipke, BT; Steinman, L; Scannevin, RH; Zamvil, SS (26 апреля 2016 г.). «Лечение диметилфумаратом индуцирует адаптивную и врожденную иммунную модуляцию независимо от Nrf2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (17): 4777–82. Bibcode : 2016PNAS..113.4777S. doi : 10.1073/pnas.1603907113 . PMC 4855599. PMID  27078105 . 
  32. ^ Ntranos, Achilles; Ntranos, Vasilis; Bonnefil, Valentina; Liu, Jia; Kim-Schulze, Seunghee; He, Ye; Zhu, Yunjiao; Brandstadter, Rachel; Watson, Corey T; Sharp, Andrew J; Katz Sand, Ilana; Casaccia, Patrizia (март 2019 г.). «Фумараты нацелены на метаболически-эпигенетическое взаимодействие Т-клеток, направляющихся в мозг, при рассеянном склерозе». Brain . 142 (3): 647–661. doi :10.1093/brain/awy344. PMC 6821213 . PMID  30698680. 
  33. ^ ab Два подхода к синтезу диметилфумарата, демонстрирующие фундаментальные принципы органической химии Брайан Э. Лав и Лиза Дж. Беннетт Журнал химического образования 2017 94 (10), 1543-1546 doi :10.1021/acs.jchemed.6b00818
  34. ^ Ледли, Дэвид Б.; Венцель, Томас Дж.; Хендриксон, Сьюзан М. (1989). «Изомеризация диметилмалеата в диметилфумарат: студенческий эксперимент с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии». Журнал химического образования . 66 (9): 781. Bibcode : 1989JChEd..66..781L. doi : 10.1021/ed066p781.
  35. ^ Фрайхл, Крейг Б.; Рыбак, Кэрол М.; Пулли, Кеннет Э. (1991). «Изомеризация диметилмалеата в диметилфумарат: студенческий эксперимент, иллюстрирующий катализируемую амином изомеризацию алкена, стереохимические принципы, сублимацию и идентификацию продукта спектроскопическими методами». Журнал химического образования . 68 (12): 1050. Bibcode : 1991JChEd..68.1050F. doi : 10.1021/ed068p1050.
  36. ^ Гамильтон, Майк (13 сентября 2012 г.). «Сколько прибыли принесет новый препарат?». Biotech Translated .
  37. ^ DA White (1981). "Электрогидродимеризация активированного алкена: тетраэтил 1,2,3,4-бутантетракарбоксилат". Органические синтезы . 60 : 58. doi :10.15227/orgsyn.060.0058.
  38. ^ Gieselbach RJ, Muller-Hansma AH, Wijburg MT и др. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия у пациентов, лечившихся эфирами фумаровой кислоты: обзор 19 случаев. J Neurol. 2017;264(6):1155-1164.
  39. ^ "Сообщение FDA о безопасности лекарственных препаратов: FDA предупреждает о случае редкой мозговой инфекции PML при приеме препарата Текфидера (диметилфумарат) для лечения рассеянного склероза". fda.gov . Получено 2 декабря 2014 г.
  40. ^ ab Rantanen, T. (2008). «Причиной эпидемии китайского диванного/кресельного дерматита, вероятно, является контактная аллергия на диметилфумарат, новый мощный контактный сенсибилизатор». British Journal of Dermatology . 159 (1): 218–21. doi :10.1111/j.1365-2133.2008.08622.x. PMID  18503603. S2CID  45134115.
  41. ^ abc "Myrkkytuoli-ihottumien syy selvisi". YLE Uutiset (на финском языке). ЮЛ. 24 апреля 2008 года . Проверено 10 июня 2008 г.
  42. ^ "Токсичные претензии женщины из Клифтона к дивану". The Nottingham Post . Local World. 2 апреля 2009 г.[ постоянная мертвая ссылка ]
  43. ^ ab BBC – Потребитель – ТВ и радио – зудящие диваны Архивировано 22 февраля 2008 г. в Wayback Machine
  44. ↑ BBC: Судья отклоняет иски о «токсичном диване» в делах о травмах, полученных в результате ожогов, 18 марта 2010 г.
  45. ^ "BBC: 3 сообщения о диметилфумарате в мебели". Апрель 2010 г.
  46. ^ «2009/251/EC: Решение Комиссии от 17 марта 2009 г.».
  47. ^ «Исследование RECOVERY закрывает набор на лечение колхицином пациентов, госпитализированных с COVID-19». Департамент здоровья населения Наффилда, Оксфордский университет. 5 марта 2021 г.
  48. ^ Horby PW, Peto L, Staplin N, Campbell M, Pessoa-Amorim G, Mafham M, Emberson JR, Stewart R, Prudon B, Uriel A, Green CA, Dhasmana DJ, Malein F, Majumdar J, Collini P, Shurmer J, Yates B, Baillie JK, Buch MH, Day J, Faust SN, Jaki T, Jeffery K, Juszczak E, Knight M, Lim WS, Montgomery A, Mumford A, Rowan K, Thwaites G, Haynes R, Landray MJ (январь 2024 г.). «Диметилфумарат у пациентов, поступивших в больницу с COVID-19 (ВОССТАНОВЛЕНИЕ): рандомизированное, контролируемое, открытое, платформенное исследование». Nature Communications . 15 (1): 924. doi :10.1038/s41467-023-43644-x. PMC 10831058 . PMID  38296965.