stringtranslate.com

PDIA3

Протеин дисульфид-изомераза A3 ( PDIA3 ), также известная как белок, регулируемый глюкозой, 58-кДа ( GRP58 ), представляет собой фермент изомеразу, кодируемый аутосомным геном PDIA3 у людей. [5] [6] [7] [8] Этот белок локализуется в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) и взаимодействует с шаперонами лектина кальретикулином и кальнексином (CNX), модулируя сворачивание вновь синтезированных гликопротеинов. Считается, что комплексы лектинов и этого белка опосредуют сворачивание белка, способствуя образованию дисульфидных связей в их гликопротеиновых субстратах. [9]

Структура

Белок PDIA3 состоит из четырех тиоредоксиноподобных доменов: a, b, b′ и a′. Домены a и a′ имеют мотивы активного центра Cys-Gly-His-Cys (C57-G58-H59-C60 и C406-G407-H408-C409) и являются каталитически активными. [10] [11] Домены bb′ содержат сайт связывания CNX, который состоит из положительно заряженных, высококонсервативных остатков (K214, K274 и R282), которые взаимодействуют с отрицательно заряженными остатками домена CNX P. Домен b′ включает большую часть сайта связывания, но петля β4-β5 домена b обеспечивает дополнительный контакт (K214) для усиления взаимодействия. [11] Между N-концевым цистеином в каталитическом мотиве и субстратом образуется временная дисульфидная связь , но на этапе, называемом «путь выхода», связь разрушается, когда C-концевой цистеин атакует N-концевой цистеин, чтобы высвободить субстрат. [10]

Функция

Белок PDIA3 представляет собой тиолоксидоредуктазу , обладающую активностью протеиндисульфидизомеразы . [8] [10] PDIA3 также является частью комплекса загрузки пептидов класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC) , который необходим для формирования окончательной конформации антигена и экспорта из эндоплазматического ретикулума на поверхность клетки. [10] [12] Этот белок эндоплазматического ретикулума взаимодействует с лектиновыми шаперонами, такими как кальретикулин и CNX, для модуляции сворачивания вновь синтезируемых белков. Считается, что PDIA3 играет роль в сворачивании белков, способствуя образованию дисульфидных связей, и что CNX облегчает позиционирование субстратов рядом с каталитическими цистеинами. [9] [10] Эта функция позволяет ему служить в качестве окислительно-восстановительного сенсора, активируя mTORC1 , который затем опосредует сборку комплекса mTOR для адаптации клеток к окислительному повреждению. Таким образом, PDIA3 регулирует рост и смерть клеток в соответствии с концентрацией кислорода, например, в гипоксической микросреде костей. Кроме того, PDIA3 активирует закрепление клеток в костях, связываясь с делением клеток и белками цитоскелета , такими как бета -актин и виментин , для формирования комплекса, который контролирует сворачивание TUBB3 и правильное прикрепление микротрубочек к кинетохору . PDIA3 также играет роль в цитокин -зависимой передаче сигнала , включая сигнализацию STAT3 . [13]

PDIA3 может также участвовать в передаче сигналов витамина D (в частности, кальцитриола ) в качестве мембраносвязанного рецептора. [14]

Клиническое значение

Было показано, что снижение экспрессии ERp57 коррелирует с плохим прогнозом при раке шейки матки на ранней стадии . [15] Также было показано, что ERp57/PDIA3 связывает определенные фрагменты ДНК в клеточной линии меланомы. [16] PDIA3 также участвует в метастазах в кости , которые являются наиболее распространенной причиной отдаленного рецидива при раке молочной железы . [13] Помимо рака, повышенная экспрессия PDIA3 связана с почечным фиброзом, который характеризуется избыточным синтезом и секрецией ECM , что приводит к стрессу ER. [17]

Взаимодействия

Было продемонстрировано, что PDIA3 взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000167004 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000027248 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Symbol report for PDIA3". HGNC . Комитет по номенклатуре генов HUGO . Получено 7 февраля 2024 г.
  6. ^ Bourdi M, Demady D, Martin JL, Jabbour SK, Martin BM, George JW, Pohl LR (ноябрь 1995 г.). «cDNA cloning and baculovirus expression of the human liver endoplasmic reticulum P58: characterization as a protein diulfide isomerasa isoform, but not as a protease or a carnitine acyltransferase». Архивы биохимии и биофизики . 323 (2): 397–403. doi : 10.1006/abbi.1995.0060 . PMID  7487104.
  7. ^ Хирано Н., Шибасаки Ф., Сакаи Р., Танака Т., Нисида Дж., Язаки И., Такенава Т., Хираи Х. (ноябрь 1995 г.). «Молекулярное клонирование человеческого белка, регулируемого глюкозой ERp57/GRP58, тиолзависимой редуктазы. Идентификация его секреторной формы и индуцируемой экспрессии с помощью онкогенной трансформации». Европейский журнал биохимии . 234 (1): 336–42. doi :10.1111/j.1432-1033.1995.336_c.x. PMID  8529662.
  8. ^ аб Койвунен П., Хелаакоски Т., Аннунен П., Вейола Дж., Райсанен С., Пихлаяниеми Т., Кивирикко К.И. (июнь 1996 г.). «ERp60 не заменяет протеиндисульфидизомеразу в качестве бета-субъединицы пролил-4-гидроксилазы». Биохимический журнал . 316. 316 (2): 599–605. дои : 10.1042/bj3160599. ПМЦ 1217390 . ПМИД  8687406. 
  9. ^ ab "Ген Entrez: семейство А протеиндисульфидизомеразы PDIA3, член 3".
  10. ^ abcdef Dong G, Wearsch PA, Peaper DR, Cresswell P, Reinisch KM (январь 2009 г.). "Взгляд на загрузку пептидов MHC класса I из структуры гетеродимера тиолоксидоредуктазы тапасина-ERp57". Immunity . 30 (1): 21–32. doi :10.1016/j.immuni.2008.10.018. PMC 2650231 . PMID  19119025. 
  11. ^ abcd Kozlov G, Maattanen P, Schrag JD, Pollock S, Cygler M, Nagar B, Thomas DY, Gehring K (август 2006 г.). "Кристаллическая структура доменов bb' белковой дисульфидизомеразы ERp57". Structure . 14 (8): 1331–9. doi : 10.1016/j.str.2006.06.019 . PMID  16905107.
  12. ^ Гарби Н., Танака С., Момбург Ф., Хаммерлинг Г.Дж. (январь 2006 г.). «Нарушенная сборка комплекса загрузки пептидов класса I главного комплекса гистосовместимости у мышей с дефицитом оксидоредуктазы ERp57». Nature Immunology . 7 (1): 93–102. doi :10.1038/ni1288. PMID  16311600. S2CID  5857455.
  13. ^ ab Santana-Codina N, Carretero R, Sanz-Pamplona R, Cabrera T, Guney E, Oliva B, Clezardin P, Olarte OE, Loza-Alvarez P, Méndez-Lucas A, Perales JC, Sierra A (август 2013 г.). «Транскриптомно-протеомная интегрированная сеть идентифицирует тиолоксидоредуктазу эндоплазматического ретикулума (ERp57) как концентратор, опосредующий метастазы в кости». Молекулярная и клеточная протеомика . 12 (8): 2111–25. doi : 10.1074/mcp.M112.022772 . PMC 3734573. PMID  23625662 . 
  14. ^ Гауччи Э., Раймондо Д., Грилло С., Червони Л., Алтьери Ф., Ниттари Г. и др. (ноябрь 2016 г.). «Анализ взаимодействия кальцитриола с дисульфид-изомеразой ERp57». Научные отчеты . 6 : 37957. Бибкод : 2016NatSR...637957G. дои : 10.1038/srep37957. ПМК 5126700 . ПМИД  27897272. 
  15. ^ Chung H, Cho H, Perry C, Song J, Ylaya K, Lee H, Kim JH (ноябрь 2013 г.). «Снижение экспрессии ERp57 связано с плохим прогнозом при ранней стадии рака шейки матки». Биомаркеры . 18 (7): 573–9. doi :10.3109/1354750X.2013.827742. PMID  23957851. S2CID  23970844.
  16. ↑ Аурели С, Гауччи Э, Арканджели В, Грилло С, Эуфеми М, Чичиарелли С (июль 2013 г.). «ERp57/PDIA3 связывает специфические фрагменты ДНК в линии клеток меланомы». Джин . 524 (2): 390–5. дои : 10.1016/j.gene.2013.04.004. hdl : 11573/516861. ПМИД  23587917.
  17. ^ Dihazi H, Dihazi GH, Bibi A, Eltoweissy M, Mueller CA, Asif AR, Rubel D, Vasko R, Mueller GA (август 2013 г.). «Секреция ERP57 важна для накопления внеклеточного матрикса и прогрессирования почечного фиброза, а также является ранним признаком начала заболевания». Journal of Cell Science . 126 (Pt 16): 3649–63. doi : 10.1242/jcs.125088 . PMID  23781031.
  18. ^ abcd Leach MR, Cohen-Doyle MF, Thomas DY, Williams DB (август 2002 г.). «Локализация лектина, связывания ERp57 и полипептидных участков связывания кальнексина и кальретикулина». Журнал биологической химии . 277 (33): 29686–97. doi : 10.1074/jbc.M202405200 . PMID  12052826.
  19. ^ Alanen HI, Williamson RA, Howard MJ, Hatahet FS, Salo KE, Kauppila A, Kellokumpu S, Ruddock LW (ноябрь 2006 г.). "ERp27, новый некаталитический член семейства человеческих дисульфидизомераз, локализованный в эндоплазматическом ретикулуме, взаимодействует с ERp57". Журнал биологической химии . 281 (44): 33727–38. doi : 10.1074/jbc.M604314200 . PMID  16940051.

Внешние ссылки