Эсликарбазепина ацетат ( ESL ), продаваемый , среди прочего, под торговыми марками Aptiom и Zebinix , представляет собой противосудорожный препарат, одобренный для использования в Европе и США в качестве монотерапии или в качестве дополнительной терапии парциальной эпилепсии . [6] [4] [3]
Подобно окскарбазепину , ESL ведет себя как пролекарство ( S )-(+)- ликарбазепина . [7] Таким образом, их механизмы действия идентичны. [8]
Эсликарбазепина ацетат противопоказан людям с атриовентрикулярной блокадой второй или третьей степени (типом сердечной блокады), а также людям с гиперчувствительностью к эсликарбазепину, окскарбазепину или карбамазепину . [9]
Побочные эффекты аналогичны окскарбазепину. Наиболее частыми (более 10% больных) являются утомляемость и головокружение. Другие довольно распространенные побочные эффекты (от 1 до 10%) включают нарушение координации, желудочно-кишечные расстройства, такие как диарея , тошнота и рвота, сыпь (1,1%) и гипонатриемия (низкий уровень натрия в крови, 1,2%). [3] [9] Также может возникнуть повышенный риск возникновения суицидальных мыслей . [10]
Симптомы передозировки аналогичны побочным эффектам стандартных доз: тяжелая гипонатриемия, сонливость , нескоординированная/шаткая походка, гемипарез (слабость одной стороны тела), а также зрительные и желудочно-кишечные расстройства. Специфического противоядия не существует. Эсликарбазепин и его метаболиты можно подвергать диализу . [3] [9]
Как и окскарбазепин, эсликарбазепин может снижать уровни в плазме препаратов, которые метаболизируются ферментами печени CYP3A4 (подтверждено в исследованиях симвастатина и перорального контрацептива левоноргестрела / этинилэстрадиола ) и УДФ-глюкуронозилтрансферазы , а также повышать уровни в плазме препаратов, метаболизируемых CYP2C19 . [3] [9]
Были проведены исследования взаимодействия с рядом распространенных противосудорожных препаратов. Карбамазепин снижает концентрацию эсликарбазепина в плазме крови , вероятно, потому, что он индуцирует глюкуронидацию . В клиническом исследовании эта комбинация препаратов также увеличивала риск диплопии , нарушения координации и головокружения. Фенитоин также снижает концентрацию эсликарбазепина в плазме, что может быть связано с усилением глюкуронидации эсликарбазепина; одновременное применение приводит к повышению концентрации фенитоина в сыворотке крови, что, вероятно, связано с ингибированием CYP2C19. [10] Комбинации с ламотриджином , топираматом , вальпроевой кислотой или леветирацетамом в исследованиях не выявили значительных взаимодействий, хотя было показано, что эсликарбазепин вызывает незначительное снижение уровня ламотриджина. [9] [10]
Активный компонент, эсликарбазепин, имеет тот же механизм действия, что и окскарбазепин (который является пролекарством ликарбазепина, рацемата эсликарбазепина ) и, скорее всего, близкородственный ему карбамазепин. Он стабилизирует неактивное состояние потенциалзависимых натриевых каналов , позволяя меньшему количеству натрия проникать в нервные клетки, что делает их менее возбудимыми. [11] Согласно некоторым источникам, не было убедительно доказано, что это реальный механизм. [3] [9]
Эсликарбазепина ацетат всасывается не менее чем на 90% из кишечника независимо от приема пищи. Он быстро метаболизируется до эсликарбазепина, поэтому исходное вещество не может быть обнаружено в кровотоке. Пиковые уровни эсликарбазепина в плазме достигаются через 2–3 (1–4) часа, а связывание с белками плазмы составляет несколько менее 40%. Биологический период полувыведения составляет от 10 до 20 часов, а равновесная концентрация достигается через четыре-пять дней после начала лечения. [3] [9] Окскарбазепин, для сравнения, также почти полностью всасывается из кишечника, а пиковые концентрации ликарбазепина в плазме достигаются в среднем через 4,5 часа после приема окскарбазепина. Связывание с белками плазмы и период полувыведения, конечно, одинаковы. [12]
Другими метаболитами ESL являются менее активный ( R )-(-)-ликарбазепин (5%; стереоизомер эсликарбазепина), фармакологически активный окскарбазепин (1%) и неактивные глюкурониды всех этих веществ. Препарат выводится преимущественно с мочой, из которых две трети приходится на форму эсликарбазепина и одну треть на форму глюкуронида эсликарбазепина. Остальные метаболиты составляют лишь несколько процентов выведенного препарата. [3] [9]
Лица с определенными генетическими вариациями человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) подвергаются повышенному риску развития кожных реакций, таких как острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), а также тяжелых реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и DRESS-синдром , при лечении карбамазепином и препаратами с родственные химические структуры. Это справедливо для аллели HLA-A *3101, которая встречается у 2–5% европейцев и 10% японцев, а также аллели HLA-B *1502, которая в основном встречается у людей азиатского происхождения. Теоретически это может относиться и к ESL. [9]
Как следует из названия, эсликарбазепина ацетат представляет собой пролекарство ацетатного эфира эсликарбазепина. Эсликарбазепин сам по себе является фармакологически более активным из двух стереоизомеров ликарбазепина. [3] Более конкретно, это ( S )-(+)-ликарбазепин.
Эсликарбазепина ацетат был разработан португальской фармацевтической компанией Bial . В начале 2009 года Биал продал права на маркетинг в Европе японской компании Eisai . [13] Препарат был одобрен в Европейском Союзе в апреле 2009 года под торговыми названиями Zebinix и Exalief , но продавался только под первым названием. [14] [15] В США он продается компанией Sunovion (ранее Sepracor) и был одобрен в ноябре 2013 года. [6]
С 2016 года проводятся исследования по использованию ESL в качестве противосудорожного средства для детей [обновлять]. [16]
Как и окскарбазепин, ESL потенциально может использоваться для лечения невралгии тройничного нерва и биполярного расстройства . Оценка 2015 года не выявила статистической разницы с плацебо при последнем расстройстве. [17]