Симвастатин , продаваемый , среди прочего, под торговой маркой Zocor , представляет собой статин , разновидность гиполипидемического препарата . [4] Он используется вместе с физическими упражнениями, диетой и снижением веса для снижения повышенного уровня липидов . [4] Он также используется для снижения риска проблем с сердцем у людей из группы высокого риска. [4] Его принимают внутрь. [4]
Общие побочные эффекты включают запор, головные боли и тошноту. [4] Серьезные побочные эффекты могут включать распад мышц , проблемы с печенью и повышение уровня сахара в крови. [4] Людям с проблемами почек может потребоваться более низкая доза . [4] Существуют доказательства вреда для развивающегося ребенка при приеме во время беременности [4] [5] , и его не следует использовать тем, кто кормит грудью . [4] Он относится к классу статинов и действует за счет уменьшения выработки холестерина печенью. [4]
Симвастатин производится из гриба Aspergillus terreus . [6] Он был запатентован компанией Merck в 1980 году и начал использоваться в медицине в 1992 году. [6] [7] Симвастатин доступен в виде непатентованного лекарства , [4] и включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8] В 2021 году это было шестнадцатое по популярности лекарство в США: на него было выписано более 30 миллионов рецептов. [9] [10]
Основное применение симвастатина — лечение дислипидемии и предотвращение осложнений, связанных с атеросклерозом, таких как инсульт и сердечные приступы, у людей из группы высокого риска. [4] Рекомендуется использовать в качестве дополнения к диете с низким содержанием холестерина. [4]
В исследованиях по защите сердца симвастатин продемонстрировал способность снижать уровень холестерина ЛПНП примерно на 1,5 ммоль/л, что приводило к существенному снижению уровня смертности. Симвастатин также значительно снизил количество других событий, таких как сердечные приступы, инсульты, реваскуляризации и ИМ. [11]
В исследовании Heart Protection Study оценивалось влияние симвастатина на людей с факторами риска, включая существующие сердечно-сосудистые заболевания, диабет или инсульт, но с относительно низким уровнем холестерина ЛПНП. В этом исследовании, которое длилось 5,4 года, общая смертность снизилась на 13%, а сердечно-сосудистая смертность снизилась на 18%. У людей, получавших симвастатин, наблюдалось на 38% меньше несмертельных сердечных приступов и на 25% меньше инсультов. [12]
В целом считается, что статины полезны для замедления прогрессирования возрастной макулярной дегенерации (ВМД). [13] Было проведено множество наблюдательных исследований [14] [15] для анализа преимуществ использования статинов в замедлении прогрессирования ВМД, но они привели к противоречивым результатам. Учитывая имеющуюся на данный момент информацию, симвастатин не следует рекомендовать исключительно для лечения ВМД.
Симвастатин противопоказан при беременности, кормлении грудью и заболеваниях печени. [16] Во время приема симвастатина следует избегать беременности из-за потенциально серьезных врожденных дефектов. Пациенты не могут кормить грудью во время приема симвастатина из-за потенциального нарушения липидного обмена ребенка. [17] Высокие дозы симвастатина также противопоказаны вместе с широко используемым антигипертензивным препаратом амлодипином . [18] Более низкая доза также рекомендуется людям, принимающим блокаторы кальциевых каналов, верапамил и дилтиазем , а также тем, кто принимает амиодарон . [19] [20]
Общие побочные эффекты (частота >1%) могут включать расстройство желудка и экзему. Имеются данные, позволяющие предположить, что редкие побочные эффекты, такие как боль в суставах, потеря памяти и мышечные судороги, чаще возникают у пациентов, принимающих более высокие дозы симвастатина. [12] У пациентов, хронически получавших препарат, были зарегистрированы холестатический гепатит, цирроз печени, рабдомиолиз (разрушение мышц и блокада почечной системы) и миозит. [21] Серьезные аллергические реакции на симвастатин встречаются редко. [16]
Тип варианта ДНК , известный как однонуклеотидный полиморфизм (SNP), может помочь предсказать людей, склонных к развитию миопатии при приеме симвастатина; исследование, в конечном итоге включившее 32 000 пациентов, пришло к выводу, что носители одного или двух аллелей риска определенного SNP, rs4149056, [22] подвергаются пятикратному или 16-кратному повышенному риску соответственно. [23] В 2012 году Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики выпустил рекомендации по использованию генотипа rs4149056 при определении дозировки симвастатина [24] и обновил рекомендации в 2014 году. [25]
В марте 2012 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) обновило свои рекомендации для пользователей статинов с учетом сообщений о потере памяти, повреждении печени, повышении уровня сахара в крови, развитии диабета 2 типа и мышечных травмах. [26] В новом руководстве указано:
19 марта 2010 года FDA опубликовало еще одно заявление относительно симвастатина, в котором говорится, что он увеличивает риск повреждения мышц (миопатии) при приеме в высоких или более низких дозах в сочетании с другими препаратами. [28] Самая высокая мощность дозы вызывает повреждение мышц у 610 из каждых 10 000 человек, в отличие от более низкой дозы, которая вызывает повреждение мышц у восьми из 10 000 человек. [29] В предупреждении FDA, вновь выпущенном 8 июня 2011 г., говорилось, что высокие дозы «симвастатина следует использовать только у пациентов, которые принимают эту дозу в течение 12 месяцев или более без признаков повреждения мышц» и что «не следует начинать с новых пациентов, включая пациентов, уже принимающих более низкие дозы препарата». [18]
Симвастатин имеет важные взаимодействия с грейпфрутовым соком и другими лекарствами, в том числе с теми, которые обычно используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Эти взаимодействия клинически важны, поскольку повышение уровня симвастатина в сыворотке крови выше уровня, который обычно обеспечивается максимальной рекомендуемой дозой, увеличивает риск повреждения мышц, включая редкий и потенциально смертельный побочный эффект рабдомиолиза . [18]
Потребление большого количества грейпфрутового сока повышает уровень симвастатина в сыворотке крови почти в три раза, увеличивая риск побочных эффектов. [30] [31] [32] [33] FDA рекомендует людям, принимающим статины, избегать употребления более литра (946 мл) грейпфрутового сока в день. [18]
Симвастатин также взаимодействует с другими препаратами, в том числе с некоторыми, используемыми для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Его не следует принимать людям, которые одновременно принимают противогрибковые препараты флуконазол , итраконазол или позаконазол ; антибиотики эритромицин , кларитромицин или телитромицин ; ингибиторы протеазы ВИЧ; антидепрессант нефазодон ; сердечно-сосудистый препарат гемфиброзил ; иммунодепрессант циклоспорин или препарат от эндометриоза даназол . Сниженные максимальные дозы симвастатина применяются для пациентов, принимающих некоторые другие препараты, включая сердечно-сосудистые препараты верапамил , дилтиазем , амиодарон , амлодипин и ранолазин . [18] [34]
Все статины действуют путем ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарил (HMG) кофермента А-редуктазы. HMG-CoA-редуктаза , фермент , лимитирующий скорость HMG -CoA-редуктазы , метаболического пути, ответственного за эндогенное производство холестерина . Статины более эффективны, чем другие препараты, регулирующие липиды, в снижении концентрации ЛПНП -холестерина, но они менее эффективны, чем фибраты, в снижении концентрации триглицеридов. Однако статины снижают частоту сердечно-сосудистых заболеваний и общую смертность независимо от исходной концентрации холестерина. Это главное доказательство того, что статины действуют иначе, чем снижение уровня холестерина (так называемые плейотропные эффекты). [35]
Симвастатин — эффективный препарат, снижающий уровень липидов в сыворотке крови , который может снизить уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) до 50%. [ нужна цитация ] Было показано, что симвастатин взаимодействует с липидснижающим транскрипционным фактором PPAR-альфа [36] , и это взаимодействие может контролировать нейротрофическое действие препарата.
Препарат находится в форме неактивного лактона , который гидролизуется после приема внутрь с образованием активной формы β-гидроксикислоты. Симвастатин в первую очередь метаболизируется с помощью продуктов CYP3A4 , которые также являются активными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. [2]
Разработка симвастатина была тесно связана с ловастатином . Биохимик Джесси Хафф и его коллеги из компании Merck начали исследования биосинтеза холестерина в начале 1950-х годов. [37] В 1956 году мевалоновая кислота была выделена из дрожжевого экстракта Карлом Фолкерсом , Карлом Хоффманом и другими в компании Merck, в то время как Хафф и его коллеги подтвердили, что мевалоновая кислота является промежуточным продуктом в биосинтезе холестерина. В 1959 году исследователями из Института Макса Планка был открыт фермент HMG-CoA-редуктаза (основной участник внутреннего производства холестерина) . Это открытие побудило ученых всего мира найти эффективный ингибитор этого фермента. [38]
К 1976 году Акира Эндо во время работы в Дайичи Санкё в Японии выделил первый ингибитор мевастатин из гриба Penicillium citrinium . [39] В 1979 году Хоффман и его коллеги выделили ловастатин из штамма гриба Aspergillus terreus . Разрабатывая и исследуя ловастатин, ученые компании Merck синтетическим путем получили более мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы из продукта ферментации A. terreus , который получил обозначение МК-733 (позже получивший название симвастатин). [40]
В 1994 году публикация результатов скандинавского исследования выживаемости симвастатина (4S) предоставила первые недвусмысленные доказательства того, что снижение уровня холестерина ЛПНП с помощью лечения статинами снижает сердечно-сосудистые события и общую смертность. В общей сложности 4444 человека с ишемической болезнью сердца и уровнем холестерина в крови от 5,5 до 8,0 ммоль/л были рандомизированы для лечения симвастатином или плацебо и наблюдались в среднем в течение 5 лет. По сравнению с группой плацебо у пациентов, принимавших симвастатин, наблюдалось снижение общей смертности на 30%, снижение смертности от коронарных артерий на 42%, количество крупных коронарных событий на 34% и количество процедур реваскуляризации на 37%. [41] [42]
До потери патентной защиты в США симвастатин был самым продаваемым препаратом компании Merck & Co. [43]
В соответствии с положениями Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании (PPACA) в Соединенных Штатах, планы медицинского страхования могут покрывать расходы на симвастатин в дозах 10, 20 и 40 мг для взрослых в возрасте 40–75 лет, согласно данным Целевой группы профилактических служб США. Рекомендации (USPSTF). [44] [45] [46]
Первоначально срок действия патента Zocor истекал в декабре 2005 г., но он был продлен Ведомством США по патентам и товарным знакам (USPTO) до июня 2006 г. [47]
Симвастатин первоначально продавался компанией Merck & Co под торговой маркой Zocor, но после истечения срока действия патента он стал доступен в большинстве стран в качестве дженерика. [ нужна цитация ] Комбинация симвастатина вместе с эзетимибом продается под торговой маркой Виторин и продается совместно компаниями Merck и Schering-Plough . [ нужна цитата ]
Торговые марки включают Zocor, Zocor Heart Pro, продаваемые фармацевтической компанией Merck & Co., Simlup, Simvotin, Simcard (Индия), Denan (Германия), Liponorm, Sinvacor, Sivastin (Италия), Lipovas (Япония), Lodales (Франция). ), Зокорд (Австрия и Швеция), Зимстат, Симвагексал (Австралия), Липекс (Австралия и Новая Зеландия), Симвастатин-Тева, Симвакор, Симваксон, Симовил (Израиль), доступные в Таиланде под торговой маркой Бестатин производства Berlin Pharmaceutical Industry Co. ООО и другие. [ нужна цитата ]
Срок действия патента США на Зокор истек в июне 2006 года. [43]
{{cite web}}
: CS1 maint: неподходящий URL ( ссылка )Препарат симвастатин, снижающий уровень холестерина, может вызвать серьезное повреждение мышц, и его не следует назначать в высоких дозах пациентам, принимавшим его менее года, или в любой дозе людям, принимающим определенные лекарства, заявили представители здравоохранения во вторник.
.
.
.
Исследования показали, что самая высокая доза симвастатина, 80 миллиграммов, вызывает повреждение мышц у 61 из каждых 1000 пациентов, что намного выше, чем у восьми на 10 000 пациентов, принимающих дозу 40 миллиграммов, говорит Розенблатт.