stringtranslate.com

Симвастатин

Симвастатин , продаваемый , среди прочего, под торговой маркой Zocor , представляет собой статин , разновидность гиполипидемического препарата . [4] Он используется вместе с физическими упражнениями, диетой и снижением веса для снижения повышенного уровня липидов . [4] Он также используется для снижения риска проблем с сердцем у людей из группы высокого риска. [4] Его принимают внутрь. [4]

Общие побочные эффекты включают запор, головные боли и тошноту. [4] Серьезные побочные эффекты могут включать распад мышц , проблемы с печенью и повышение уровня сахара в крови. [4] Людям с проблемами почек может потребоваться более низкая доза . [4] Существуют доказательства вреда для развивающегося ребенка при приеме во время беременности [4] [5] , и его не следует использовать тем, кто кормит грудью . [4] Он относится к классу статинов и действует за счет уменьшения выработки холестерина печенью. [4]

Симвастатин производится из гриба Aspergillus terreus . [6] Он был запатентован компанией Merck в 1980 году и начал использоваться в медицине в 1992 году. [6] [7] Симвастатин доступен в виде непатентованного лекарства , [4] и включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8] В 2021 году это было шестнадцатое по популярности лекарство в США: на него было выписано более 30  миллионов рецептов. [9] [10]

Медицинское использование

Основное применение симвастатина — лечение дислипидемии и предотвращение осложнений, связанных с атеросклерозом, таких как инсульт и сердечные приступы, у людей из группы высокого риска. [4] Рекомендуется использовать в качестве дополнения к диете с низким содержанием холестерина. [4]

В исследованиях по защите сердца симвастатин продемонстрировал способность снижать уровень холестерина ЛПНП примерно на 1,5 ммоль/л, что приводило к существенному снижению уровня смертности. Симвастатин также значительно снизил количество других событий, таких как сердечные приступы, инсульты, реваскуляризации и ИМ. [11]

В исследовании Heart Protection Study оценивалось влияние симвастатина на людей с факторами риска, включая существующие сердечно-сосудистые заболевания, диабет или инсульт, но с относительно низким уровнем холестерина ЛПНП. В этом исследовании, которое длилось 5,4 года, общая смертность снизилась на 13%, а сердечно-сосудистая смертность снизилась на 18%. У людей, получавших симвастатин, наблюдалось на 38% меньше несмертельных сердечных приступов и на 25% меньше инсультов. [12]

В целом считается, что статины полезны для замедления прогрессирования возрастной макулярной дегенерации (ВМД). [13] Было проведено множество наблюдательных исследований [14] [15] для анализа преимуществ использования статинов в замедлении прогрессирования ВМД, но они привели к противоречивым результатам. Учитывая имеющуюся на данный момент информацию, симвастатин не следует рекомендовать исключительно для лечения ВМД.

Противопоказания

Симвастатин противопоказан при беременности, кормлении грудью и заболеваниях печени. [16] Во время приема симвастатина следует избегать беременности из-за потенциально серьезных врожденных дефектов. Пациенты не могут кормить грудью во время приема симвастатина из-за потенциального нарушения липидного обмена ребенка. [17] Высокие дозы симвастатина также противопоказаны вместе с широко используемым антигипертензивным препаратом амлодипином . [18] Более низкая доза также рекомендуется людям, принимающим блокаторы кальциевых каналов, верапамил и дилтиазем , а также тем, кто принимает амиодарон . [19] [20]

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты (частота >1%) могут включать расстройство желудка и экзему. Имеются данные, позволяющие предположить, что редкие побочные эффекты, такие как боль в суставах, потеря памяти и мышечные судороги, чаще возникают у пациентов, принимающих более высокие дозы симвастатина. [12] У пациентов, хронически получавших препарат, были зарегистрированы холестатический гепатит, цирроз печени, рабдомиолиз (разрушение мышц и блокада почечной системы) и миозит. [21] Серьезные аллергические реакции на симвастатин встречаются редко. [16]

Тип варианта ДНК , известный как однонуклеотидный полиморфизм (SNP), может помочь предсказать людей, склонных к развитию миопатии при приеме симвастатина; исследование, в конечном итоге включившее 32 000 пациентов, пришло к выводу, что носители одного или двух аллелей риска определенного SNP, rs4149056, [22] подвергаются пятикратному или 16-кратному повышенному риску соответственно. [23] В 2012 году Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики выпустил рекомендации по использованию генотипа rs4149056 при определении дозировки симвастатина [24] и обновил рекомендации в 2014 году. [25]

В марте 2012 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) обновило свои рекомендации для пользователей статинов с учетом сообщений о потере памяти, повреждении печени, повышении уровня сахара в крови, развитии диабета 2 типа и мышечных травмах. [26] В новом руководстве указано:

19 марта 2010 года FDA опубликовало еще одно заявление относительно симвастатина, в котором говорится, что он увеличивает риск повреждения мышц (миопатии) при приеме в высоких или более низких дозах в сочетании с другими препаратами. [28] Самая высокая мощность дозы вызывает повреждение мышц у 610 из каждых 10 000 человек, в отличие от более низкой дозы, которая вызывает повреждение мышц у восьми из 10 000 человек. [29] В предупреждении FDA, вновь выпущенном 8 июня 2011 г., говорилось, что высокие дозы «симвастатина следует использовать только у пациентов, которые принимают эту дозу в течение 12 месяцев или более без признаков повреждения мышц» и что «не следует начинать с новых пациентов, включая пациентов, уже принимающих более низкие дозы препарата». [18]

Взаимодействия

Симвастатин имеет важные взаимодействия с грейпфрутовым соком и другими лекарствами, в том числе с теми, которые обычно используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Эти взаимодействия клинически важны, поскольку повышение уровня симвастатина в сыворотке крови выше уровня, который обычно обеспечивается максимальной рекомендуемой дозой, увеличивает риск повреждения мышц, включая редкий и потенциально смертельный побочный эффект рабдомиолиза . [18]

Потребление большого количества грейпфрутового сока повышает уровень симвастатина в сыворотке крови почти в три раза, увеличивая риск побочных эффектов. [30] [31] [32] [33] FDA рекомендует людям, принимающим статины, избегать употребления более литра (946 мл) грейпфрутового сока в день. [18]

Симвастатин также взаимодействует с другими препаратами, в том числе с некоторыми, используемыми для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Его не следует принимать людям, которые одновременно принимают противогрибковые препараты флуконазол , итраконазол или позаконазол ; антибиотики эритромицин , кларитромицин или телитромицин ; ингибиторы протеазы ВИЧ; антидепрессант нефазодон ; сердечно-сосудистый препарат гемфиброзил ; иммунодепрессант циклоспорин или препарат от эндометриоза даназол . Сниженные максимальные дозы симвастатина применяются для пациентов, принимающих некоторые другие препараты, включая сердечно-сосудистые препараты верапамил , дилтиазем , амиодарон , амлодипин и ранолазин . [18] [34]

Фармакология

Фармакодинамика

Все статины действуют путем ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарил (HMG) кофермента А-редуктазы. HMG-CoA-редуктаза , фермент , лимитирующий скорость HMG -CoA-редуктазы , метаболического пути, ответственного за эндогенное производство холестерина . Статины более эффективны, чем другие препараты, регулирующие липиды, в снижении концентрации ЛПНП -холестерина, но они менее эффективны, чем фибраты, в снижении концентрации триглицеридов. Однако статины снижают частоту сердечно-сосудистых заболеваний и общую смертность независимо от исходной концентрации холестерина. Это главное доказательство того, что статины действуют иначе, чем снижение уровня холестерина (так называемые плейотропные эффекты). [35]

Симвастатин — эффективный препарат, снижающий уровень липидов в сыворотке крови , который может снизить уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) до 50%. [ нужна цитация ] Было показано, что симвастатин взаимодействует с липидснижающим транскрипционным фактором PPAR-альфа [36] , и это взаимодействие может контролировать нейротрофическое действие препарата.

Фармакокинетика

Препарат находится в форме неактивного лактона , который гидролизуется после приема внутрь с образованием активной формы β-гидроксикислоты. Симвастатин в первую очередь метаболизируется с помощью продуктов CYP3A4 , которые также являются активными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. [2]

История

Разработка симвастатина была тесно связана с ловастатином . Биохимик Джесси Хафф и его коллеги из компании Merck начали исследования биосинтеза холестерина в начале 1950-х годов. [37] В 1956 году мевалоновая кислота была выделена из дрожжевого экстракта Карлом Фолкерсом , Карлом Хоффманом и другими в компании Merck, в то время как Хафф и его коллеги подтвердили, что мевалоновая кислота является промежуточным продуктом в биосинтезе холестерина. В 1959 году исследователями из Института Макса Планка был открыт фермент HMG-CoA-редуктаза (основной участник внутреннего производства холестерина) . Это открытие побудило ученых всего мира найти эффективный ингибитор этого фермента. [38]

К 1976 году Акира Эндо во время работы в Дайичи Санкё в Японии выделил первый ингибитор мевастатин из гриба Penicillium citrinium . [39] В 1979 году Хоффман и его коллеги выделили ловастатин из штамма гриба Aspergillus terreus . Разрабатывая и исследуя ловастатин, ученые компании Merck синтетическим путем получили более мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы из продукта ферментации A. terreus , который получил обозначение МК-733 (позже получивший название симвастатин). [40]

В 1994 году публикация результатов скандинавского исследования выживаемости симвастатина (4S) предоставила первые недвусмысленные доказательства того, что снижение уровня холестерина ЛПНП с помощью лечения статинами снижает сердечно-сосудистые события и общую смертность. В общей сложности 4444 человека с ишемической болезнью сердца и уровнем холестерина в крови от 5,5 до 8,0 ммоль/л были рандомизированы для лечения симвастатином или плацебо и наблюдались в среднем в течение 5 лет. По сравнению с группой плацебо у пациентов, принимавших симвастатин, наблюдалось снижение общей смертности на 30%, снижение смертности от коронарных артерий на 42%, количество крупных коронарных событий на 34% и количество процедур реваскуляризации на 37%. [41] [42]

Общество и культура

Экономика

До потери патентной защиты в США симвастатин был самым продаваемым препаратом компании Merck & Co. [43]

В соответствии с положениями Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании (PPACA) в Соединенных Штатах, планы медицинского страхования могут покрывать расходы на симвастатин в дозах 10, 20 и 40 мг для взрослых в возрасте 40–75 лет, согласно данным Целевой группы профилактических служб США. Рекомендации (USPSTF). [44] [45] [46]

Первоначально срок действия патента Zocor истекал в декабре 2005 г., но он был продлен Ведомством США по патентам и товарным знакам (USPTO) до июня 2006 г. [47]

Торговые марки

Симвастатин первоначально продавался компанией Merck & Co под торговой маркой Zocor, но после истечения срока действия патента он стал доступен в большинстве стран в качестве дженерика. [ нужна цитация ] Комбинация симвастатина вместе с эзетимибом продается под торговой маркой Виторин и продается совместно компаниями Merck и Schering-Plough . [ нужна цитата ]

Торговые марки включают Zocor, Zocor Heart Pro, продаваемые фармацевтической компанией Merck & Co., Simlup, Simvotin, Simcard (Индия), Denan (Германия), Liponorm, Sinvacor, Sivastin (Италия), Lipovas (Япония), Lodales (Франция). ), Зокорд (Австрия и Швеция), Зимстат, Симвагексал (Австралия), Липекс (Австралия и Новая Зеландия), Симвастатин-Тева, Симвакор, Симваксон, Симовил (Израиль), доступные в Таиланде под торговой маркой Бестатин производства Berlin Pharmaceutical Industry Co. ООО и другие. [ нужна цитата ]

Срок действия патента США на Зокор истек в июне 2006 года. [43]

Рекомендации

  1. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки для загрузки полных результатов и просмотра запроса)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  2. ^ ab «Таблетка зокор-симвастатина, покрытая пленочной оболочкой». ДейлиМед . 9 августа 2023 г. Проверено 17 января 2024 г.
  3. ^ «Активное вещество: симвастатин» (PDF) . Список разрешенных на национальном уровне лекарственных средств . Европейское агентство лекарственных средств. 26 ноября 2020 г.
  4. ^ abcdefghijklm «Симвастатин». Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 10 января 2015 года . Проверено 8 января 2015 г.
  5. ^ «База данных о назначении лекарств при беременности» . Правительство Австралии . 3 марта 2014 года. Архивировано из оригинала 8 апреля 2014 года . Проверено 22 апреля 2014 г.
  6. ^ аб Чешинель-Фильо V (2012). Растительные биоактивные вещества и открытие лекарств: принципы, практика и перспективы. Хобокен, Нью-Джерси: John Wiley & Sons. п. 104. ИСБН 9780470582268. Архивировано из оригинала 5 марта 2016 года.
  7. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Открытие аналоговых лекарств. Джон Уайли и сыновья. п. 472. ИСБН 9783527607495.
  8. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ «300 лучших 2021 года». КлинКальк . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
  10. ^ «Симвастатин - Статистика использования лекарств» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
  11. ^ Педерсен Т.Р., Тоберт Дж.А. (декабрь 2004 г.). «Симвастатин: обзор». Экспертное заключение по фармакотерапии . 5 (12): 2583–96. дои : 10.1517/14656566.5.12.2583. PMID  15571475. S2CID  36911054.
  12. ^ ab «Полная информация о назначении Зокора» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Архивировано (PDF) из оригинала 8 декабря 2015 года.
  13. ^ Ройзенблатт М., Наранджит Н., Майя М., Гельбах П.Л. (ноябрь 2018 г.). «Вопрос о роли статинов в возрастной макулярной дегенерации». Международный журнал молекулярных наук . 19 (11): 3688. doi : 10.3390/ijms19113688 . ПМЦ 6274767 . ПМИД  30469381. 
  14. ^ Аль-Холу С.Н., Такер В.Р., Агрон Э., Клемонс Т.Е., Кукрас С., Феррис Флорида, Чу EY (декабрь 2015 г.). «Связь использования статинов с прогрессированием возрастной дегенерации желтого пятна: Отчет об исследовании возрастных заболеваний глаз 2, номер 9». Офтальмология . 122 (12): 2490–6. doi : 10.1016/j.ophtha.2015.08.028. ПМЦ 4658271 . ПМИД  26435335. 
  15. ^ Барбоза Д.Т., Мендес Т.С., Цинтрон-Колон Х.Р., Ван С.Ю., Бхиситкул Р.Б., Сингх К., Лин СК (апрель 2014 г.). «Возрастная дегенерация желтого пятна и защитный эффект ингибиторов HMG-Co-A-редуктазы (статинов): результаты Национального исследования здоровья и питания 2005-2008 гг.». Глаз . 28 (4): 472–80. дои : 10.1038/eye.2014.8. ПМЦ 3983650 . ПМИД  24503725. 
  16. ^ аб "Зокор". RxList. 14 ноября 2012 года. Архивировано из оригинала 4 ноября 2012 года . Проверено 1 декабря 2012 г.
  17. ^ «Симвастатин». ЛактМед . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 1 декабря 2012 г.
  18. ^ abcde «Сообщение FDA о безопасности лекарств: новые ограничения, противопоказания и ограничения дозы для Зокора (симвастатина) для снижения риска мышечных травм». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 8 июня 2011 г. Архивировано из оригинала 11 июня 2011 г.
  19. ^ «Симвастатин: обновленные рекомендации по взаимодействию лекарств - обновленные противопоказания» . Обновление безопасности лекарств . Правительство Соединенного Королевства. 6 (1): С1. Август 2012. Архивировано из оригинала 27 января 2016 года . Проверено 3 ноября 2015 г.
  20. ^ «Сообщение FDA о безопасности лекарств: пересмотренное ограничение дозы Зокора (симвастатина) при приеме с амиодароном» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 15 декабря 2011 года. Архивировано из оригинала 26 ноября 2012 года . Проверено 12 октября 2019 г.
  21. ^ Базелт Р (2008). Удаление токсичных препаратов и химикатов в организме человека (8-е изд.). Фостер-Сити, Калифорния: Биомедицинские публикации. стр. 1431–3.
  22. ^ rs4149056. Архивировано 11 января 2009 г. в Wayback Machine.
  23. ^ Ссылка Э, Пэриш С., Армитидж Дж., Боуман Л., Хит С., Мацуда Ф. и др. (август 2008 г.). «Варианты SLCO1B1 и статиновая миопатия - полногеномное исследование». Медицинский журнал Новой Англии . 359 (8): 789–99. doi : 10.1056/NEJMoa0801936 . ПМИД  18650507.
  24. ^ Рэмси Л.Б., Джонсон С.Г., Кодл К.Э., Хайдар С.Э., Вура Д., Уилке Р.А. и др. (октябрь 2014 г.). «Руководство консорциума по внедрению клинической фармакогенетики в отношении SLCO1B1 и миопатии, вызванной симвастатином: обновление 2014 г.». Клиническая фармакология и терапия . 96 (4): 423–8. дои : 10.1038/clpt.2014.125. ПМК 4169720 . ПМИД  24918167. 
  25. ^ Уилк Р.А., Рэмси Л.Б., Джонсон С.Г., Максвелл В.Д., МакЛеод Х.Л., Вура Д. и др. (июль 2012 г.). «Консорциум по внедрению клинической фармакогеномики: руководство CPIC для SLCO1B1 и миопатии, вызванной симвастатином». Клиническая фармакология и терапия . 92 (1): 112–7. дои : 10.1038/clpt.2012.57. ПМЦ 3384438 . ПМИД  22617227. 
  26. ^ «FDA расширяет рекомендации по рискам, связанным со статинами». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Архивировано из оригинала 29 июня 2012 года . Проверено 12 июля 2012 г.{{cite web}}: CS1 maint: неподходящий URL ( ссылка )
  27. ^ Саттар Н., Прейсс Д., Мюррей Х.М., Уэлш П., Бакли Б.М., де Крэн А.Дж. и др. (февраль 2010 г.). «Статины и риск возникновения диабета: совместный метаанализ рандомизированных исследований статинов». Ланцет . 375 (9716): 735–42. дои : 10.1016/S0140-6736(09)61965-6. PMID  20167359. S2CID  11544414.
  28. ^ «Сообщение FDA о безопасности лекарств: текущий обзор безопасности высоких доз Зокора (симвастатина) и повышенного риска мышечных травм» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 19 марта 2010 года. Архивировано из оригинала 20 марта 2010 года . Проверено 21 марта 2010 г.
  29. ^ Штернберг С (9 июня 2011 г.). «Симвастатин может повредить мышцы в высоких дозах». США сегодня . Архивировано из оригинала 11 июня 2011 года . Проверено 9 июня 2011 г. Препарат симвастатин, снижающий уровень холестерина, может вызвать серьезное повреждение мышц, и его не следует назначать в высоких дозах пациентам, принимавшим его менее года, или в любой дозе людям, принимающим определенные лекарства, заявили представители здравоохранения во вторник. . . . Исследования показали, что самая высокая доза симвастатина, 80 миллиграммов, вызывает повреждение мышц у 61 из каждых 1000 пациентов, что намного выше, чем у восьми на 10 000 пациентов, принимающих дозу 40 миллиграммов, говорит Розенблатт.
  30. ^ Лилья Дж. Дж., Кивистё К. Т., Неувонен П. Дж. (ноябрь 1998 г.). «Взаимодействие грейпфрутового сока и симвастатина: влияние на концентрации симвастатина, симвастатиновой кислоты и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в сыворотке». Клиническая фармакология и терапия . 64 (5): 477–83. дои : 10.1016/S0009-9236(98)90130-8. PMID  9834039. S2CID  37013910.
  31. ^ Лиля Дж. Дж., Неувонен М., Неувонен П. Дж. (июль 2004 г.). «Влияние регулярного употребления грейпфрутового сока на фармакокинетику симвастатина». Британский журнал клинической фармакологии . 58 (1): 56–60. дои : 10.1111/j.1365-2125.2004.02095.x. ПМЦ 1884539 . ПМИД  15206993. 
  32. ^ «Лекарства, снижающие уровень холестерина, статины - Взаимодействие». Национальная служба здравоохранения . 16 апреля 2012 года. Архивировано из оригинала 28 сентября 2013 года . Проверено 25 сентября 2013 г.
  33. ^ Лилья Дж. Дж., Кивистё К. Т., Неувонен П. Дж. (октябрь 2000 г.). «Продолжительность воздействия грейпфрутового сока на фармакокинетику субстрата CYP3A4 симвастатина». Клиническая фармакология и терапия . 68 (4): 384–90. дои : 10.1067/mcp.2000.110216. PMID  11061578. S2CID  29029956.
  34. ^ «Информация о симвастатине/амиодароне». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 8 августа 2008 г. Архивировано из оригинала 7 июня 2009 г. Проверено 21 сентября 2008 г.
  35. ^ Педерсен Т.Р. (2010). «Плейотропные эффекты статинов: доказательства против преимуществ, выходящих за рамки снижения уровня холестерина ЛПНП». Американский журнал сердечно-сосудистых препаратов . 10 (Приложение 1): 10–7. дои : 10.2165/1158822-S0-000000000-00000. PMID  21391729. S2CID  23195784.
  36. ^ Рой А., Джана М., Кунду М., Корбетт Г.Т., Рангасвами С.Б., Мишра Р.К. и др. (август 2015 г.). «Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы связываются с PPARα, повышая экспрессию нейротрофинов в мозге и улучшая память у мышей». Клеточный метаболизм . 22 (2): 253–65. doi :10.1016/j.cmet.2015.05.022. ПМЦ 4526399 . ПМИД  26118928. 
  37. ^ Ли Джей Джей (2009). Триумф сердца: история статинов . Издательство Оксфордского университета. п. 59. ИСБН 978-0198043515.
  38. ^ Эндо, Акира (2010). «Исторический взгляд на открытие статинов». Труды Японской академии, серия B. 86 (5): 484–493. Бибкод : 2010PJAB...86..484E. дои : 10.2183/pjab.86.484. ISSN  0386-2208. ПМК 3108295 . ПМИД  20467214. 
  39. ^ Ляо Дж.К., Laufs U (2005). «Плейотропные эффекты статинов». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 45 : 89–118. doi :10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095748. ПМК 2694580 . ПМИД  15822172. 
  40. ^ Уильямс О, Джекс А.М., Дэвис Дж., Мартинес С. (1998). «Случай 10: Мерк (А): Мевакор». В Аллане Афуа (ред.). Управление инновациями: стратегии, внедрение и прибыль . Издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0-19-511346-4. Проверено 19 июля 2006 г.
  41. ^ Тоберт Дж.А. (июль 2003 г.). «Ловастатин и не только: история ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 2 (7): 517–26. дои : 10.1038/nrd1112. PMID  12815379. S2CID  3344720.
  42. ^ Скандинавская группа по изучению выживания симвастатина (ноябрь 1994 г.). «Рандомизированное исследование снижения уровня холестерина у 4444 пациентов с ишемической болезнью сердца: скандинавское исследование выживаемости с симвастатином (4S)». Ланцет . 344 (8934): 1383–9. дои : 10.1016/S0140-6736(94)90566-5. PMID  7968073. S2CID  5965882.
  43. ^ аб Беренсон А (23 июня 2006 г.). «Merck теряет защиту патента на Зокор». Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 14 января 2015 года . Проверено 14 января 2015 г.
  44. ^ «Профилактические препараты PPACA без разделения затрат» (PDF) . Сигна . Проверено 30 марта 2020 г.
  45. ^ «Использование статинов для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых: рекомендации». Американский семейный врач . 95 (2). 15 января 2017 года . Проверено 31 марта 2020 г.
  46. ^ «Рекомендация: использование статинов для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых: профилактическое лечение» . Рабочая группа США по профилактическим услугам . 15 ноября 2016 г. Проверено 7 мая 2022 г.
  47. ^ «Merck получает продление патента Zocor» . Фармацевтическое письмо . 3 ноября 2002 года . Проверено 12 октября 2019 г.