Фактор VIII ( FVIII ) является важным белком свертывания крови , также известным как антигемофильный фактор (AHF). У человека фактор VIII кодируется геном F8 . [5] [6] Дефекты этого гена приводят к гемофилии А , Х-сцепленному нарушению свертываемости крови. [7] Фактор VIII вырабатывается в синусоидных клетках печени и эндотелиальных клетках вне печени по всему организму. Этот белок циркулирует в кровотоке в неактивной форме, связанный с другой молекулой, называемой фактором фон Виллебранда , до тех пор, пока не произойдет травма, повреждающая кровеносные сосуды. [8] В ответ на травму фактор свертывания крови VIII активируется и отделяется от фактора фон Виллебранда. Активный белок (иногда называемый фактором свертывания крови VIIIa) взаимодействует с другим фактором свертывания крови, называемым фактором IX. Это взаимодействие запускает цепочку дополнительных химических реакций, образующих тромб. [8]
Фактор VIII участвует в свертывании крови ; он является кофактором фактора IXa , который в присутствии Ca 2+ и фосфолипидов образует комплекс, превращающий фактор X в активированную форму Ха. Ген фактора VIII продуцирует два альтернативно сплайсированных транскрипта. Вариант транскрипта 1 кодирует большой гликопротеин , изоформу а, который циркулирует в плазме и связывается с фактором фон Виллебранда в нековалентном комплексе. Этот белок подвергается множественным расщеплениям. Вариант 2 транскрипта кодирует предполагаемый небольшой белок, изоформу b, который состоит в основном из фосфолипидсвязывающего домена фактора VIIIc. Этот связывающий домен необходим для коагулянтной активности. [9]
Люди с высоким уровнем фактора VIII подвергаются повышенному риску тромбоза глубоких вен и легочной эмболии . [10] Медь является необходимым кофактором для фактора VIII, а дефицит меди, как известно, увеличивает активность фактора VIII. [11]
У человека ген F8 расположен на Х-хромосоме в положении q28.
Фактор VIII был впервые охарактеризован в 1984 году учеными Genentech. [13] Ген фактора VIII расположен на Х-хромосоме (Xq28). Ген фактора VIII имеет интересную первичную структуру, поскольку другой ген ( F8A1 ) встроен в один из его интронов . [14]
Состав
Белок фактора VIII состоит из шести доменов: A1-A2- B -A3-C1-C2 и гомологичен фактору V.
Домены А гомологичны доменам А медьсвязывающего белка церулоплазмина . [15] Домены C принадлежат к семейству доменов фосфолипид -связывающего дискоидина , а домен C2 опосредует мембранное связывание. [16]
Активация фактора VIII в фактор VIIIa осуществляется путем расщепления и высвобождения домена B. Теперь белок разделен на тяжелую цепь, состоящую из доменов A1-A2, и легкую цепь, состоящую из доменов A3-C1-C2. Оба образуют нековалентный комплекс кальций-зависимым образом. Этот комплекс представляет собой прокоагулянтный фактор VIIIa. [17]
Физиология
FVIII является прокофактором гликопротеина . Хотя первичный сайт высвобождения у человека неясен, он синтезируется и высвобождается в кровоток сосудистым, гломерулярным и канальцевым эндотелием , а также синусоидными клетками печени . [18] Гемофилию А удалось вылечить трансплантацией печени . [19] Трансплантация гепатоцитов оказалась неэффективной, но эндотелиальные клетки печени оказались эффективными. [19]
Активированный фактор VIII, больше не защищенный фактором Виллебранда, при этом протеолитически инактивируется (в первую очередь активированным протеином С и фактором IXa ) и быстро выводится из кровотока.
На фактор VIII не влияет заболевание печени. Фактически, в таких случаях уровни обычно повышены. [21] [22]
Образование антител к фактору VIII также может быть серьезной проблемой для пациентов, получающих терапию против кровотечений; Частота применения этих ингибиторов зависит от различных факторов, включая сам продукт фактора VIII. [23]
Цель иммуноокрашивания
Антиген, родственный фактору VIII, используется в качестве мишени для иммуногистохимии , при которой эндотелиальные клетки, мегакариоциты, тромбоциты и тучные клетки обычно окрашиваются положительно. [24]
В начале 1990-х годов фармацевтические компании начали производить продукты с рекомбинантными синтезированными факторами, которые теперь предотвращают почти все формы передачи заболеваний во время заместительной терапии.
История
Фактор VIII был впервые обнаружен в 1937 году, но только в 1979 году его очистка Эдвардом Тадденхэмом , Фрэнсис Ротблат и его коллегами привела к молекулярной идентификации белка. [26] [27]
^ Труетт М.А., Блэхер Р., Берк Р.Л., Кэпут Д., Чу С., Дина Д., Хартог К., Куо Ч., Масиарц Ф.Р., Мерриуэзер Дж.П. (октябрь 1985 г.). «Характеристика полипептидного состава человеческого фактора VIII: C, а также нуклеотидной последовательности и экспрессии кДНК почек человека». ДНК . 4 (5): 333–49. дои : 10.1089/dna.1985.4.333. ПМИД 3935400.
^ Антонаракис SE (июль 1995 г.). «Молекулярная генетика гена фактора свертывания крови VIII и гемофилии А». Тромбоз и гемостаз . 74 (1): 322–28. дои : 10.1055/s-0038-1642697. PMID 8578479. S2CID 23435953.
^ ab «NIH: F8 - фактор свертывания крови VIII». Национальные институты здоровья.
^ «Ген Энтрез: фактор свертывания крови VIII F8, прокоагулянтный компонент (гемофилия А)» .
^ Дженкинс П.В., Роули О., Смит О.П., О'Доннелл Дж.С. (июнь 2012 г.). «Повышенный уровень фактора VIII и риск венозного тромбоза». Британский журнал гематологии . 157 (6): 653–63. дои : 10.1111/j.1365-2141.2012.09134.x . ПМИД 22530883.
^ Милн Д.Б., Нильсен Ф.Х. (март 1996 г.). «Влияние диеты с низким содержанием меди на показатели статуса меди у женщин в постменопаузе». Американский журнал клинического питания . 63 (3): 358–64. дои : 10.1093/ajcn/63.3.358 . ПМИД 8602593.
^ «19-й Примерный список основных лекарственных средств ВОЗ» (PDF) . ВОЗ. Апрель 2015 года . Проверено 10 мая 2015 г.
^ Левинсон Б., Кенрик С., Лакич Д., Хаммондс Г., Гитшер Дж. (май 1990 г.). «Транскрибируемый ген в интроне гена человеческого фактора VIII». Геномика . 7 (1): 1–11. дои : 10.1016/0888-7543(90)90512-С. ПМИД 2110545.
^ Виллутреикс Б.О., Дальбек Б. (июнь 1998 г.). «Структурное исследование доменов А фактора свертывания крови V человека путем молекулярного моделирования». Белковая наука . 7 (6): 1317–25. дои : 10.1002/pro.5560070607. ПМК 2144041 . ПМИД 9655335.
^ Маседо-Рибейро С., Боде В., Хубер Р., Куинн-Аллен М.А., Ким С.В., Ортель Т.Л., Буренков Г.П., Бартуник Х.Д., Стаббс М.Т., Кейн В.Х., Фуэнтес-Приор П. (ноябрь 1999 г.). «Кристаллические структуры мембраносвязывающего домена C2 фактора свертывания крови V человека». Природа . 402 (6760): 434–39. Бибкод : 1999Natur.402..434M. дои : 10.1038/46594. PMID 10586886. S2CID 4393638.
^ Торелли Э., Кауфман Р.Дж., Дальбек Б. (июнь 1998 г.). «С-концевая область В-домена фактора V имеет решающее значение для антикоагулянтной активности фактора V». Журнал биологической химии . 273 (26): 16140–45. дои : 10.1074/jbc.273.26.16140 . ПМИД 9632668.
^ Кумар В., Аббас А., Астер Дж. (2005). Патологическая основа болезней Роббинса и Котрана (9-е изд.). Пенсильвания: Эльзевир. п. 655. ИСБН978-0-8089-2450-0.
^ ab Каушанский К., Лихтман М., Бойтлер Э., Киппс Т., Прчал Дж., Селигсон У. (2010). Гематология Уильямса (8-е изд.). МакГроу-Хилл. ISBN978-0-07-162151-9.
^ Фишер К., Пенду Р., ван Скутен С.Дж., ван Дейк К., Денис К.В., ван ден Берг Х.М., Лентинг П.Дж. (25 августа 2009 г.). «Модели прогнозирования периода полураспада фактора VIII у больных тяжелой гемофилией: различные подходы для пациентов с группой крови O и без группы крови». ПЛОС ОДИН . 4 (8): е6745. Бибкод : 2009PLoSO...4.6745F. дои : 10.1371/journal.pone.0006745 . ISSN 1932-6203. ПМК 2727052 . ПМИД 19707594.
^ Холлестелле М.Дж., Герцен Х.Г., Страатсбург И.Х., ван Гулик Т.М., ван Моурик Дж.А. (февраль 2004 г.). «Экспрессия фактора VIII при заболеваниях печени». Тромбоз и гемостаз . 91 (2): 267–75. дои : 10.1160/ч03-05-0310. PMID 14961153. S2CID 20091477.
^ Рубин Р., Леопольд Л. (1998). Гематологическая патофизиология . Мэдисон, Коннектикут: Издательство Fence Creek. ISBN1-889325-04-Х.
^ Лозье Дж. (2004). «Обзор ингибиторов фактора VIII». CMEonHemophilia.com. Архивировано из оригинала 16 декабря 2008 г. Проверено 7 января 2009 г.
^ Нат Перник, доктор медицинских наук «Окраски и маркеры CD - антиген, связанный с фактором VIII». Очертания патологии .Тема завершена: 1 июля 2012 г. Незначительные изменения: 25 июня 2021 г.
^ Аб Богданич В., Коли Э (22 мая 2003 г.). «Два пути продажи лекарств Bayer в 80-х: более рискованный, направляемый за границу». Нью-Йорк Таймс : A1, C5. ПМИД 12812170 . Проверено 7 января 2009 г.
^ Тадденхэм Э.Г., Траболд, Северная Каролина, Коллинз Дж.А., Хойер Л.В. (1979). «Свойства коагулянтной активности фактора VIII, полученные с помощью иммуноадсорбентной хроматографии». Джей Лаб Клин Мед . 93 (1): 40–53. ПМИД 366050.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ "Некролог Фрэнсис Ротблат" . Времена . 12 июня 2021 г. Проверено 12 июня 2021 г.
дальнейшее чтение
Гитшер Дж (1991). «Молекулярная основа гемофилии А». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 614 (1 процесс в Вирджинии): 89–96. Бибкод : 1991NYASA.614...89G. doi :10.1111/j.1749-6632.1991.tb43694.x. PMID 1902642. S2CID 26493612.
Уайт GC, Shoemaker CB (январь 1989 г.). «Ген фактора VIII и гемофилия А». Кровь . 73 (1): 1–12. ПМИД 2491949.
Лентинг П.Дж., ван Моурик Дж.А., Мертенс К. (декабрь 1998 г.). «Жизненный цикл фактора свертывания крови VIII с учетом его структуры и функции». Кровь . 92 (11): 3983–96. дои : 10.1182/blood.V92.11.3983. ПМИД 9834200.
Саенко Е.Л., Ананьева Н., Куявская Д., Швинн Х., Йосич Д., Шима М., Хаузер К.А., Пайп С. (август 2002 г.). «Молекулярные дефекты фактора свертывания крови VIII и их влияние на функцию фактора VIII» (PDF) . Вокс Сангвинис . 83 (2): 89–96. дои : 10.1046/j.1423-0410.2002.00183.x . hdl : 2027.42/74861. ПМИД 12201837.
Лоллар П. (август 2002 г.). «Молекулярная характеристика иммунного ответа на фактор VIII». Вокс Сангвинис . 83. 83 (Приложение 1): 403–08. doi :10.1111/j.1423-0410.2002.tb05342.x. PMID 12617176. S2CID 26050729.
Фэй Пи Джей (март 2004 г.). «Активация фактора VIII и механизмы действия кофактора». Обзоры крови . 18 (1): 1–15. дои : 10.1016/S0268-960X(03)00025-0. ПМИД 14684146.
Лавин-Лиссальде Дж., Швед Дж. Ф., Гранье С., Виллар С. (октябрь 2005 г.). «Антитела к фактору VIII: обновленная информация 2005 года». Тромбоз и гемостаз . 94 (4): 760–69. дои : 10.1160/TH05-02-0118. PMID 16270627. S2CID 38533008.
Фан Х, Ван Л, Ван Х (2007). «Структура белка и действие фактора VIII». Исследование тромбоза . 119 (1): 1–13. doi : 10.1016/j.thromres.2005.12.015. ПМИД 16487577.