stringtranslate.com

Фатальная бессонница

Фатальная бессонница — чрезвычайно редкое нейродегенеративное прионное заболевание , характерным симптомом которого являются проблемы со сном . [2] Большинство случаев являются семейными ( фатальная семейная бессонница [FFI]), возникающими из-за мутации в гене PRNP , а остальные случаи возникают спорадически ( спорадическая фатальная бессонница [sFI]). Проблемы со сном обычно начинаются постепенно и со временем ухудшаются. [4] В конце концов, пациент заболевает полной бессонницей ( agrypnia excitata ), что чаще всего приводит к другим симптомам, таким как проблемы с речью , проблемы с координацией и деменция . [5] Это приводит к смерти в течение нескольких месяцев или нескольких лет, и не существует известного лечения, изменяющего течение болезни . [2]

Признаки и симптомы

Заболевание имеет четыре стадии: [6]

  1. Характеризуется ухудшением бессонницы , что приводит к паническим атакам , паранойе и фобиям . Эта стадия длится около четырех месяцев.
  2. Становятся заметными галлюцинации и панические атаки, которые продолжаются около пяти месяцев.
  3. Полная неспособность спать сопровождается быстрой потерей веса . Это продолжается около трех месяцев.
  4. Деменция , при которой человек в течение шести месяцев становится невосприимчивым или немым, является конечной стадией заболевания, после которой наступает смерть.

Клинически FFI проявляется нарушением цикла сон-бодрствование, вегетативной дисфункцией , двигательными нарушениями и нейропсихическими расстройствами.

Другие симптомы включают обильное потоотделение, миоз (узкие зрачки), внезапное наступление менопаузы или импотенции , скованность шеи и повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений. Спорадическая форма заболевания часто сопровождается двоением в глазах . Также распространены длительные запоры. По мере прогрессирования заболевания человек застревает в состоянии предсонной неопределенности, или гипнагогии , которое является состоянием непосредственно перед сном у здоровых людей. На этих стадиях люди часто и многократно двигают конечностями, как будто они спят. [7]

Возраст начала заболевания варьируется от 13 до 60 лет, в среднем 50 лет. [8] Заболевание можно обнаружить до начала заболевания с помощью генетического тестирования. [9] Смерть обычно наступает в течение 6–36 месяцев с момента начала заболевания. Проявление заболевания значительно различается у разных людей, даже среди людей в одной семье; например, при спорадической форме проблемы со сном обычно не регистрируются, а ранними симптомами являются атаксия , когнитивные нарушения и двоение в глазах. [10]

Причина

Идиограмма хромосомы 20, показывающая расположение гена PRP

Фатальная семейная бессонница — редкое наследственное прионное заболевание, связанное с мутацией в гене PRNP . Ген, который обеспечивает инструкции для создания прионного белка PrP C , расположен на коротком плече хромосомы 20 в позиции p13. [11] Люди с FFI или семейной болезнью Крейтцфельдта-Якоба (fCJD) несут мутацию в кодоне 178 гена прионного белка. FFI также неизменно связана с наличием кодона метионина в позиции 129 мутантного аллеля, тогда как fCJD связана с наличием кодона валина в этой позиции. Заболевание возникает при изменении аминокислоты в позиции 178, в которой вместо нормальной аспарагиновой кислоты обнаруживается аспарагин . Это должно сопровождаться метионином в позиции 129. [12]

FFI — это аутосомно-доминантное заболевание, вызванное миссенс-мутацией GAC-to-AAC в кодоне 178 гена прионного белка PRNP , расположенного на хромосоме 20, а также наличием полиморфизма метионина в позиции 129 мутантного аллеля. Патологически FFI характеризуется преимущественно таламической дегенерацией, особенно в медио-дорсальном и антеровентральном ядрах . [13] Фенотипическая изменчивость — озадачивающая особенность FFI. [14]

Патофизиология

Учитывая его поразительное клиническое и нейропатологическое сходство с фатальной семейной бессонницей (FFI), генетическим прионным заболеванием, связанным с точечной мутацией в кодоне 178 (D178N) в PRNP, сопряженной с метионином в кодоне 129, подтип MM2T также известен как спорадический FI (sFI). Исследования передачи с использованием восприимчивых трансгенных мышей последовательно продемонстрировали, что один и тот же штамм приона связан как с sFI, так и с FFI. В отличие от того, что было правилом для наиболее распространенных нейродегенеративных расстройств, sFI встречается реже, чем его генетический аналог. В то время как признанные пациенты с FFI многочисленны и принадлежат к >50 семьям по всему миру, на сегодняшний день было зарегистрировано всего около 30 случаев CJD MM2T и несколько случаев со смешанными признаками MM2T и MM2C (MM2T+C).

Само по себе присутствие прионов приводит к снижению уровня глюкозы, используемой таламусом , и легкому гипометаболизму поясной извилины . Степень этого симптома варьируется между двумя вариантами заболевания, при этом присутствуют гомозиготы метионина в кодоне 129 и гетерозиготы метионина/валина, которые являются наиболее тяжелыми в последнем случае. [15] Учитывая связь между участием таламуса в регуляции сна и бодрствования, можно установить причинно-следственную связь, которая часто упоминается в качестве причины. [16] [17]

Диагноз

Диагноз ставится на основании симптомов и может быть подтвержден исследованием сна , ПЭТ-сканированием и генетическим тестированием , если в семье пациента есть история этого заболевания. Как и в случае с другими прионными заболеваниями, диагноз может быть подтвержден только посмертным вскрытием мозга.

Сообщается, что конверсия, вызванная сотрясением в реальном времени (RT-QuIC), высокочувствительный анализ, который обнаруживает мельчайшие количества PrP Sc в спинномозговой жидкости (СМЖ), имеет чувствительность 50% в FFI и sFI. [Cracco et al. Handb Clin Neurol 2018][Mock et al. Sci Rep. 2021] Однако эта низкая чувствительность может измениться, поскольку исследование было основано на небольшом количестве случаев, а технология RT-QuIC постоянно развивается.

Тест, измеряющий скорость метаболизма глюкозы в мозге с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), называемый [18F]-ФДГ-ПЭТ, продемонстрировал тяжелый гипометаболизм таламуса с двух сторон при FFI и sFI, также на самых ранних стадиях заболевания. Затем этот гипометаболизм распространяется, в конечном итоге поражая большинство корковых областей. [Cortelli et al. Brain 2006] Сложность и стоимость этого теста в настоящее время препятствуют его использованию в рутинной диагностике.

Дифференциальная диагностика

Известны и другие заболевания, связанные с прионным белком млекопитающих . [18] Некоторые из них являются трансмиссивными ( TSE , включая FFI), такие как куру , губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (BSE, также известная как коровье бешенство) у крупного рогатого скота и хроническая изнуряющая болезнь у американских оленей и американских лосей в некоторых районах Соединенных Штатов и Канады, а также болезнь Крейтцфельдта-Якоба (CJD). До недавнего времени считалось, что прионные заболевания передаются только при прямом контакте с инфицированной тканью, например, при употреблении в пищу инфицированной ткани, переливании или трансплантации; исследования показывают, что прионы могут передаваться аэрозольным путем, но что широкая общественность не подвергается риску заражения воздушно-капельным путем. [19]

Процедуры

Лечение включает паллиативную помощь . [2] Существуют противоречивые данные об использовании снотворных , включая барбитураты , в качестве лечения этого заболевания. [20] [21] Симптомы фатальной семейной бессонницы можно лечить с помощью лекарств. [ противоречиво ]

Клоназепам может быть назначен для лечения мышечных спазмов, а эсзопиклон или золпидем могут быть назначены для лечения бессонницы. Однако эти препараты не работают в долгосрочной перспективе. [22] [ требуется лучший источник ]

Прогноз

Как и все прионные заболевания, эта болезнь неизменно заканчивается летальным исходом. [23] [2] Ожидаемая продолжительность жизни составляет от семи месяцев до шести лет, [2] в среднем 18 месяцев. [23]

Эпидемиология и история

Гипнограмма, сравнивающая режим сна здорового человека с пятью пациентами группы FFI, у которых наблюдается снижение эффективности сна и нарушение циклов сна. [Б: бодрствование; П: REM; N1-3: фазы сна NREM].

Фатальная бессонница была впервые описана Элио Лугареси и соавторами в 1986 году.

В 1998 году было известно о 40 семьях, являющихся носителями гена FFI по всему миру: восемь немецких, пять итальянских, четыре американских, две французских, две австралийских, две британских, одна японская и одна австрийская. [24] В Стране Басков в Испании в период с 1993 по 2005 год было зафиксировано 16 семейных случаев мутации 178N, связанных с двумя семьями с общим предком в 18 веке. [25] В 2011 году к списку была добавлена ​​еще одна семья, когда исследователи обнаружили первого мужчину в Нидерландах, у которого был диагностирован FFI. Хотя он прожил в Нидерландах 19 лет, он был египетского происхождения. [26] Другие прионные заболевания похожи на FFI и могут быть связаны, но у них отсутствует мутация гена D178N . [7]

По состоянию на 20 сентября 2022 года было диагностировано 37 случаев спорадической фатальной бессонницы. [3] В отличие от FFI, у людей с sFI нет мутации D178N в гене приона PRNP ; у всех них есть другая мутация в том же гене, вызывающая гомозиготность метионина в кодоне 129. [27] [28] Тем не менее, присутствие метионина вместо валина (Val129) является причиной спорадической формы заболевания. Нацеливание на эту мутацию было предложено в качестве стратегии лечения или, возможно, как лекарство от болезни. [29]

Сильвано, 1983, Болонья, Италия

В конце 1983 года итальянский невролог /эксперт по сну доктор Игнацио Ройтер принял пациента в институте сна больницы Болонского университета . Мужчина, известный только как Сильвано, решил в редкий момент осознания записаться для будущих исследований и пожертвовать свой мозг для исследований в надежде найти лекарство для будущих жертв. [30]

В 1986 году Лугареси и его коллеги впервые назвали и подробно описали клинические и гистопатологические особенности фатальной семейной бессонницы (FFI) [Lugaresi et al. NEJM]. Этот отчет был в основном основан на пациенте по имени Сильвано, у которого в 1983 году доктор Игнацио Ройтер диагностировал нарушение сна. Доктор Ройтер передал случай профессору Элио Лугареси, известному эксперту по сну, который вместе со своими коллегами провел расширенный анализ сна. Поскольку состояние Сильвано быстро ухудшалось, Лугареси организовал посмертное невропатологическое исследование мозга, которое провел доктор Гамбетти, бывший стажер Лугареси. Сотрудничество этих двух групп привело к публикации в 1986 году [27]. В то время прионное заболевание не подозревали из-за отсутствия гистологии, связанной с прионами, и замороженной мозговой ткани для расширенного анализа. Однако благодаря преданности д-ра Ройтера и семьи Сильвано было получено больше случаев, что привело к классификации FFI как семейного прионного заболевания, связанного с генетической мутацией 178Asn. [Medori et al. NEJM, 1992]

Неназванный американский пациент, 2001 г.

В статье, опубликованной в 2006 году, Шенкейн и Монтанья написали о 52-летнем американце, который смог превзойти среднее время выживания почти на год с помощью различных стратегий, которые включали витаминную терапию и медитацию , различные стимуляторы и снотворные и даже полную сенсорную депривацию в попытке вызвать сон ночью и повысить бдительность в течение дня. За это время он успел написать книгу и проехать сотни миль, но, тем не менее, в ходе своих испытаний мужчина поддался классическому четырехэтапному прогрессированию болезни. [30]

Египтянин, 2011, Нидерланды

Хронология пациента FFI (такая же, как и предыдущая)

В 2011 году в Нидерландах был зарегистрирован первый случай заболевания у 57-летнего мужчины египетского происхождения. Мужчина обратился с симптомами двоения в глазах и прогрессирующей потери памяти, а его семья также отметила, что он недавно стал дезориентированным, параноидальным и сбитым с толку. Хотя он имел тенденцию засыпать случайным образом во время повседневной деятельности, он испытывал яркие сны и случайные мышечные подергивания во время обычного медленноволнового сна. Через четыре месяца этих симптомов у него начались судороги в руках, туловище и нижних конечностях во время бодрствования. Человек умер в возрасте 58 лет, через семь месяцев после появления симптомов. Вскрытие показало легкую атрофию лобной коры и умеренную атрофию таламуса . Последнее является одним из наиболее распространенных признаков FFI. [26]

Исследовать

Несмотря на то, что польза для людей пока неясна, ряд методов лечения имели предварительный успех в замедлении прогрессирования заболевания в моделях животных, включая пентозанполисульфат , мепакрин и амфотерицин B. [ 3] По состоянию на 2016 год проводится исследование, изучающее доксициклин . [3] [31]

В 2009 году была создана мышиная модель для FFI. Эти мыши экспрессировали гуманизированную версию белка PrP, которая также содержит мутацию D178N FFI. [32] У этих мышей, по-видимому, наблюдается прогрессивно меньшее и более короткое количество периодов непрерывного сна, повреждение таламуса и ранняя смерть, как у людей с FFI. [ необходима цитата ]

Prion Alliance был создан дуэтом мужа и жены Эрика Миникеля и Сони Валлабх после того, как матери Валлабх поставили диагноз смертельной болезни. [33] Они проводят исследования в Институте Брода с целью разработки терапевтических средств для лечения прионных заболеваний человека. Другие исследовательские интересы включают выявление биомаркеров для отслеживания прогрессирования прионных заболеваний у живых людей. [34] [35]

Ссылки

  1. ^ "Fatal Familial Insomnia". NORD (Национальная организация по редким расстройствам) . Получено 21 сентября 2022 г.
  2. ^ abcdefg "Fatal Insomnia – Neurologic Disorders". Merck Manuals Professional Edition . Получено 17 мая 2019 г.
  3. ^ abcd "Фатальная семейная бессонница". Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program . Получено 17 мая 2019 г.
  4. ^ ab "Fatal Familial Insomnia". NORD (Национальная организация по редким расстройствам) . Получено 17 мая 2019 г.
  5. ^ "Fatal Insomnia". Merck Manual . Получено 4 мая 2018 г.
  6. ^ Тернер Р. «Умирание от сна: фатальная семейная бессонница (FFI)». www.world-of-lucid-dreaming.com . Получено 22 марта 2018 г. .
  7. ^ аб Кортелли П., Гамбетти П., Монтанья П., Лугарези Э. (июнь 1999 г.). «Фатальная семейная бессонница: клинические особенности и молекулярная генетика». Журнал исследований сна . 8 (Приложение 1): 23–29. дои : 10.1046/j.1365-2869.1999.00005.x. PMID  10389103. S2CID  24399165.
  8. ^ "Эпизод 25: Фатальная бессонница". Obscura: Подкаст True Crime .
  9. ^ Макс ДТ (май 2010). «Секреты сна». National Geographic . Т. 217, № 5. С. 74.
  10. ^ «Фатальная бессонница — неврологические расстройства».
  11. ^ "PRNP gene". Genetics Home Reference . Получено 22 марта 2018 г.
  12. ^ Хан З., Санкари А., Боллу ПК. (2024). «Фатальная семейная бессонница». StatPearls . StatPearls Publishing. PMID  29489284.
  13. ^ Xie K, Chen Y, Chu M, Cui Y, Chen Z, Zhang J и др. (2022). «Специфический структурно-метаболический паттерн таламических субъядер при фатальной семейной бессоннице: исследование с помощью ПЭТ/МРТ». NeuroImage. Clinical . 34 : 103026. doi : 10.1016 /j.nicl.2022.103026. PMC 9065920. PMID  35504222. 
  14. ^ Zhang J, Chu M, Tian Z, Xie K, Cui Y, Liu L и др. (март 2022 г.). «Клинический профиль фатальной семейной бессонницы: фенотипическая изменчивость в 129 полиморфизмах и географических регионах». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 93 (3): 291–297. doi : 10.1136/jnnp-2021-327247. PMC 8862016. PMID  34667102 . 
  15. ^ Cortelli P, Perani D, Parchi P, Grassi F, Montagna P, De Martin M и др. (июль 1997 г.). «Церебральный метаболизм при фатальной семейной бессоннице: связь с продолжительностью, нейропатологией и распределением протеазо-резистентного прионного белка». Neurology . 49 (1): 126–133. doi :10.1212/wnl.49.1.126. PMID  9222180.
  16. ^ Костина А, Алама А, МакГинтья Д, Алама Н (2023). «Гомеостаз сна». Энциклопедия сна и циркадных ритмов . С. 39–47. doi :10.1016/B978-0-12-822963-7.00243-7. ISBN 978-0-323-91094-1.
  17. ^ Morton AJ (май 2013 г.). «Циркадные ритмы и расстройства сна при болезни Хантингтона». Experimental Neurology . 243 : 34–44. doi : 10.1016/j.expneurol.2012.10.014. PMID  23099415.
  18. ^ Burchell JT, Panegyres PK (2016). «Прионные заболевания: иммуномишени и терапия». ImmunoTargets and Therapy . 5 : 57–68. doi : 10.2147/ITT.S64795 . PMC 4970640. PMID  27529062 . 
  19. ^ Mosher D (13 января 2011 г.). «Прионы, переносимые по воздуху, производят 100-процентно смертельный запах». Wired . Получено 20 мая 2011 г.
  20. ^ Тернер Р. "Человек, который никогда не спал: Майкл Корк". Мир осознанных сновидений . Получено 20 мая 2011 г.
  21. ^ Schenkein J, Montagna P (сентябрь 2006 г.). «Самостоятельное управление фатальной семейной бессонницей. Часть 1: что такое FFI?». MedGenMed . 8 (3): 65. PMC 1781306. PMID 17406188  . 
  22. ^ "Фатальная семейная бессонница: все, что вам нужно знать". MedicalNewsToday . 14 апреля 2020 г. Получено 27 февраля 2023 г.
  23. ^ ab Schenkein J, Montagna P (сентябрь 2006 г.). «Самостоятельное управление фатальной семейной бессонницей. Часть 1: что такое FFI?». MedGenMed . 8 (3): 65. PMC 1781306. PMID 17406188  . 
  24. ^ Монтанья П., Гамбетти П., Кортелли П., Лугарези Э. (март 2003 г.). «Семейная и спорадическая фатальная бессонница». «Ланцет». Неврология . 2 (3): 167–176. дои : 10.1016/S1474-4422(03)00323-5. PMID  12849238. S2CID  20822956.
  25. ^ Parchi P, Capellari S, Chin S, Schwarz HB, Schecter NP, Butts JD и др. (июнь 1999 г.). «Подтип спорадического прионного заболевания, имитирующего фатальную семейную бессонницу». Neurology . 52 (9): 1757–1763. doi :10.1016/S0304-4858(07)74572-9. PMID  10371520.
  26. ^ ab Jansen C, Parchi P, Jelles B, Gouw AA, Beunders G, van Spaendonk RM и др. (август 2011 г.). «Первый случай фатальной семейной бессонницы (FFI) в Нидерландах: пациент египетского происхождения с сопутствующими четырьмя повторными отложениями тау». Neuropathology and Applied Neurobiology . 37 (5): 549–553. doi :10.1111/j.1365-2990.2010.01126.x. PMID  20874730. S2CID  30722366.
  27. ^ Mehta LR, Huddleston BJ, Skalabrin EJ, Burns JB, Zou WQ, Gambetti P и др. (Июль 2008 г.). «Спорадическая фатальная бессонница, маскирующаяся под паранеопластический мозжечковый синдром». Архивы неврологии . 65 (7): 971–973. doi : 10.1001/archneur.65.7.971 . PMID  18625868.
  28. ^ Moody KM, Schonberger LB, Maddox RA, Zou WQ, Cracco L, Cali I (октябрь 2011 г.). «Спорадическая фатальная бессонница у молодой женщины: диагностическая проблема: отчет о случае». Отчет о случае. BMC Neurology . 11 : 136. doi : 10.1186/1471-2377-11-136 . PMC 3214133. PMID  22040318 . 
  29. ^ Tabaee Damavandi P, Dove MT, Pickersgill RW (сентябрь 2017 г.). «Обзор лекарственной терапии спорадической фатальной бессонницы». Prion . 11 (5): 293–299. doi : 10.1080/19336896.2017.1368937 . PMC 5639864 . PMID  28976233. 
  30. ^ ab Schenkein J, Montagna P (сентябрь 2006 г.). «Самостоятельное управление фатальной семейной бессонницей. Часть 2: отчет о случае». MedGenMed . 8 (3): 66. PMC 1781276 . PMID  17406189. 
  31. ^ Forloni G, Tettamanti M, Lucca U, Albanese Y, Quaglio E, Chiesa R и др. (21 мая 2015 г.). «Профилактическое исследование у субъектов с риском фатальной семейной бессонницы: инновационный подход к редким заболеваниям». Prion . 9 (2): 75–79. doi :10.1080/19336896.2015.1027857. PMC 4601344 . PMID  25996399. 
  32. ^ Джексон WS, Борковски AW, Фаас H, Стил AD, Кинг OD, Уотсон N и др. (август 2009 г.). «Спонтанное возникновение инфекционности прионов у мышей с фатальной семейной бессонницей». Neuron . 63 (4): 438–450. doi :10.1016/j.neuron.2009.07.026. PMC 2775465 . PMID  19709627. 
  33. ^ Клэнси К. (15 января 2019 г.). «Неутомимый крестовый поход одной пары, чтобы остановить генетического убийцу». Wired .
  34. ^ "Sonia Vallabh". Broad Institute . 20 августа 2015 г. Получено 21 января 2019 г.[ самостоятельно опубликованный источник? ]
  35. ^ "Prion Alliance". www.prionalliance.org . Получено 21 января 2019 г. .[ самостоятельно опубликованный источник? ]

Внешние ссылки