stringtranslate.com

Рецептор свободных жирных кислот

Рецепторы свободных жирных кислот ( FFAR ) являются рецепторами, сопряженными с G-белком ( GPR). [1] GPR (также называемые рецепторами с семью (проходными) трансмембранными доменами) представляют собой большое семейство рецепторов . Они располагаются на поверхностных мембранах своих родительских клеток , связывают любой из определенного набора лигандов , которые они распознают, и тем самым активируются, вызывая определенные типы ответов в своих родительских клетках. [2] Люди экспрессируют более 800 различных типов GPCR. [3] FFAR являются GPCR, которые связываются и тем самым активируются определенными жирными кислотами . В целом, эти связывающие/активирующие жирные кислоты представляют собой жирные кислоты с прямой цепью , состоящие из остатка карбоновой кислоты , т. е. -COOH, присоединенного к алифатическим цепям , т. е. цепям атомов углерода различной длины, где каждый углерод связан с 1, 2 или 3 атомами водорода (CH1, CH2 или CH3). [4] Например, пропионовая кислота — это короткоцепочечная жирная кислота, состоящая из 3 атомов углерода (C), CH3-CH2-COOH, а докозагексаеновая кислота — это очень длинноцепочечная полиненасыщенная жирная кислота, состоящая из 22 атомов углерода и шести двойных связей (двойные связи обозначаются как "="): CH3-CH2-CH1=CH1-CH2-CH1=CH1-CH2-CH1=CH1-CH2-CH1=CH1-CH2-CH1=CH1-CH2-CH1=CH1-CH2-CH1=CH1-CH2-CH2-COOH. [5]

В настоящее время распознаются четыре FFAR: FFAR1 , также называемый GPR40; FFAR2 , также называемый GPR43; FFAR3 , также называемый GPR41; и FFAR4 , также называемый GPR120. [6] Гены FFAR1, FFAR2 и FFAR3 человека расположены близко друг к другу на длинном (т. е. «q») плече хромосомы 19 в позиции 23.33 (обозначенной как 19q23.33). Это местоположение также включает ген GPR42 (ранее называвшийся генами FFAR1L, FFAR3L, GPR41L и GPR42P ). Этот ген, по-видимому, является сегментной дупликацией гена FFAR3 . Ген GPR42 человека кодирует несколько белков со структурой, подобной FFAR3, но их экспрессия в различных типах клеток и тканях, а также их активность и функции еще четко не определены. Следовательно, ни один из этих белков не классифицируется как FFAR. [7] [8] [9] [10] Ген FFAR1 человека расположен на длинном (т.е. «q») плече хромосомы 10 (обозначается как 10q23.33). [11]

FFAR2 и FFAR3 связываются и активируются короткоцепочечными жирными кислотами , т. е. цепями жирных кислот, состоящими из 6 или менее атомов углерода, такими как уксусная , масляная , пропионовая , пентановая и гексановая кислоты . [7] [12] [13] Сообщалось, что β-гидроксимасляная кислота стимулирует или ингибирует FFAR3. [14] FFAR1 и FFAR4 связываются и активируются жирными кислотами со средней длиной цепи (т. е. жирными кислотами, состоящими из 6-12 атомов углерода), такими как лауриновая и каприновая кислоты [15] и жирными кислотами с длинной или очень длинной цепью (т. е. жирными кислотами, состоящими соответственно из 13-21 или более 21 атома углерода), такими как миристиновая , стерическая , олеиновая , пальмитиновая , пальмитолеиновая , линолевая , альфа-линоленовая , дигомо-гамма-линоленовая , эйкозатриеновая , арахидоновая (также называемая эйкозатетраеновой кислотой), эйкозапентаеновая , докозатетраеновая , докозагексаеновая , [4] [13] [16] и 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислоты . [17] Среди жирных кислот, которые активируют FFAR1 и FFAR4, докозагексаеновая и эйкозапентаеновая кислоты считаются основными жирными кислотами, которые это делают. [18]

Многие из жирных кислот, активирующих FFAR, также активируют другие типы GPR. Фактический GPR, активируемый жирной кислотой, должен быть идентифицирован, чтобы понять его и активированную функцию GPR. В следующем разделе приведены не-FFAR GPR, которые активируются FFAR-активирующими жирными кислотами. Один из наиболее часто используемых и лучших способов показать, что действие жирной кислоты обусловлено определенным GPR, — это показать, что действие жирной кислоты либо отсутствует, либо значительно снижено в клетках, тканях или животных, которые не имеют или значительно снижены в связи, соответственно, с нокаутом (т. е. полным удалением или инактивацией) или нокдауном (т. е. значительным подавлением) гена белка GPR, который опосредует действие жирной кислоты. [13] [19] [20]

Другие GPR, активируемые FFAR-активирующими жирными кислотами

GPR84 связывается и активируется жирными кислотами средней цепи, состоящими из 9-14 атомов углерода, такими как каприновая , ундекаеновая и лауриновая кислоты . [21] [22] Он был признан возможным членом семейства рецепторов свободных жирных кислот в некоторых публикациях [23], но пока не получил этого обозначения, возможно, потому, что эти активаторы жирных кислот средней цепи требуют очень высоких концентраций (например, в микромолярном диапазоне) для его активации. Это позволяет предположить, что может существовать природный агент(ы), который активирует GPR84 при более низких концентрациях, чем указанные жирные кислоты. [24] Следовательно, GPR89 остается классифицированным как рецептор-сирота , т. е. рецептор, природный активатор(ы) которого неясен. [22]

GPR109A также называют рецептором гидроксикарбоновой кислоты 2, рецептором ниацина 1 , HM74a, HM74b и PUMA-G. [25] GPR109A связывается и, таким образом, активируется жирными кислотами с короткой цепью, масляной, β-гидроксимасляной , [26] [27] пентановой и гексановой кислотами , а также жирными кислотами с промежуточной цепью, гептановой и октановой кислотами. [28] GPR109A также активируется ниацином, но только на уровнях, которые в целом слишком низки для его активации, если только он не дается в виде препарата в высоких дозах. [26] [29]

GPR81 (также называемый рецептором гидроксикарбоновой кислоты 1, HCAR1, GPR104, GPR81, LACR1, TA-GPCR, TAGPCR и FKSG80) связывается и активируется короткоцепочечными жирными кислотами, молочной кислотой [30] [31] и β-гидроксимасляной кислотой. [32] Более недавнее исследование показало, что он также активируется соединением 3,5-дигидроксибензойной кислоты . [33]

GPR109B (также известный как рецептор гидроксикарбоновой кислоты 3, HCA3, рецептор ниацина 2 и NIACR2) связывается и активируется жирной кислотой средней цепи, 3-гидроксиоктаноатом, [34] ниацином, [35] и четырьмя соединениями , а именно, гиппуровой кислотой, [35] 4-гидроксифенилмолочной кислотой, фенилуксусной кислотой и индол-3-молочной кислотой. [36] Последние три соединения вырабатываются бактериями видов Lactobacillus и Bifidobacterium, которые населяют желудочно-кишечный тракт животных и людей. [36]

GPR91 (также называемый рецептором янтарной кислоты, сукцинатным рецептором или SUCNR1 ) активируется наиболее сильно короткоцепочечной дикарбоновой жирной кислотой , янтарной кислотой ; короткоцепочечные жирные кислоты, щавелевоуксусная , яблочная и α-кетоглутаровая кислоты , являются менее мощными активаторами GPR91. [37]

Ссылки

  1. ^ Covington DK, Briscoe CA, Brown AJ, Jayawickreme CK (2006). «Семейство рецепторов, сопряженных с G-белком 40 (GPR40-GPR43), и его роль в восприятии питательных веществ». Biochem. Soc. Trans . 34 (Pt 5): 770–3. doi :10.1042/BST0340770. PMID  17052194.
  2. ^ Weis WI, Kobilka BK (июнь 2018 г.). «Молекулярная основа активации рецептора, связанного с G-белком». Annual Review of Biochemistry . 87 : 897–919. doi :10.1146/annurev-biochem-060614-033910. PMC 6535337. PMID  29925258 . 
  3. ^ Liang C, Li J, Tian B, Tian L, Liu Y, Li J, Xin L, Wang J, Fu C, Shi Z, Xia J, Liang Y, Wang K (декабрь 2021 г.). «Прогноз относительно лекарственных препаратов, действующих на сигнальный путь сукцината-GPR91 для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ)». Биомедицина и фармакотерапия . 144 : 112298. doi : 10.1016/j.biopha.2021.112298 . PMID  34649219. S2CID  238990829.
  4. ^ ab Karmokar PF, Moniri NH (декабрь 2022 г.). «Онкогенная сигнализация рецепторов свободных жирных кислот FFA1 и FFA4 в клетках карциномы молочной железы человека». Биохимическая фармакология . 206 : 115328. doi : 10.1016/j.bcp.2022.115328. PMID  36309079. S2CID  253174629.
  5. ^ Secor JD, Fligor SC, Tsikis ST, Yu LJ, Puder M (2021). «Рецепторы свободных жирных кислот как медиаторы и терапевтические мишени при заболеваниях печени». Frontiers in Physiology . 12 : 656441. doi : 10.3389/fphys.2021.656441 . PMC 8058363. PMID  33897464 . 
  6. ^ Frei R, Nordlohne J, Hüser U, Hild S, Schmidt J, Eitner F, Grundmann M (апрель 2021 г.). «Аллостерическое нацеливание рецептора FFA2 (GPR43) восстанавливает чувствительность десенсибилизированных человеческих нейтрофилов». Journal of Leukocyte Biology . 109 (4): 741–751. doi :10.1002/JLB.2A0720-432R. PMC 8048482 . PMID  32803826. 
  7. ^ ab Brown AJ, Goldsworthy SM, Barnes AA, Eilert MM, Tcheang L, Daniels D, Muir AI, Wigglesworth MJ, Kinghorn I, Fraser NJ, Pike NB, Strum JC, Steplewski KM, Murdock PR, Holder JC, Marshall FH, Szekeres PG, Wilson S, Ignar DM, Foord SM, Wise A, Dowell SJ (март 2003 г.). «Связанные с белком Orphan G рецепторы GPR41 и GPR43 активируются пропионатом и другими карбоновыми кислотами с короткой цепью». Журнал биологической химии . 278 (13): 11312–9. doi : 10.1074/jbc.M211609200 . PMID  12496283.
  8. ^ Liaw CW, Connolly DT (ноябрь 2009 г.). «Полиморфизмы последовательностей обеспечивают общую консенсусную последовательность для GPR41 и GPR42». DNA and Cell Biology . 28 (11): 555–60. doi :10.1089/dna.2009.0916. PMID  19630535.
  9. ^ Puhl HL, Won YJ, Lu VB, Ikeda SR (август 2015 г.). "Человеческий GPR42 — это транскрибируемый многосайтовый вариант, который проявляет полиморфизм числа копий и функционален при гетерологической экспрессии". Scientific Reports . 5 : 12880. Bibcode :2015NatSR...512880P. doi :10.1038/srep12880. PMC 4531286 . PMID  26260360. 
  10. ^ Pluznick JL (апрель 2017 г.). «Микробные короткоцепочечные жирные кислоты и регуляция кровяного давления». Current Hypertension Reports . 19 (4): 25. doi :10.1007/s11906-017-0722-5. PMC 5584783. PMID  28315048 . 
  11. ^ Ичимура А, Хирасава А, Пулен-Годефруа О, Боннефонд А, Хара Т, Йенго Л, Кимура И, Лелуар А, Лю Н, Иида К, Шоке Х, Беснар П, Лекёр С, Вивекен С, Аюкава К, Такеучи М , Одзава К, Таубер М, Маффейс С, Моранди А, Буззетти Р, Эллиотт П, Пута А, Джарвелин М.Р., Кернер А, Кисс В, Пигейр М, Кайаццо Р, Ван Хул В, Ван Гал Л, Хорбер Ф, Балкау Б , Леви-Маршаль С, Рускас К, Куваци А, Хебебранд Дж, Хинни А, Шераг А, Патту Ф, Мейре Д, Кошимидзу Т.А., Воловчук И, Цудзимото Г, Фрогель П. (Февраль 2012). «Дисфункция липидного сенсора GPR120 приводит к ожирению как у мышей, так и у людей». Nature . 483 (7389): 350–4. Bibcode :2012Natur.483..350I. doi :10.1038/nature10798. hdl : 2433 /153278 . PMID  22343897. S2CID  4427480.
  12. ^ Ang Z, Xiong D, Wu M, Ding JL (январь 2018 г.). «Гетеромеризация рецептора FFAR2-FFAR3 модулирует восприятие короткоцепочечных жирных кислот». FASEB Journal . 32 (1): 289–303. doi : 10.1096/fj.201700252RR . PMC 5731126. PMID  28883043 . 
  13. ^ abc Kimura I, Ichimura A, Ohue-Kitano R, Igarashi M (январь 2020 г.). «Рецепторы свободных жирных кислот в здоровье и патологии». Physiological Reviews . 100 (1): 171–210. doi : 10.1152/physrev.00041.2018 . PMID  31487233.
  14. ^ Won YJ, Lu VB, Puhl HL, Ikeda SR (декабрь 2013 г.). «β-Гидроксибутират модулирует кальциевые каналы N-типа в симпатических нейронах крыс, действуя как агонист для рецептора FFA3, связанного с G-белком». The Journal of Neuroscience . 33 (49): 19314–25. doi :10.1523/JNEUROSCI.3102-13.2013. PMC 3850046 . PMID  24305827. 
  15. ^ Christiansen E, Hudson BD, Hansen AH, Milligan G, Ulven T (май 2016 г.). «Разработка и характеристика флуоресцентного трассера для сильного рецептора свободных жирных кислот 1 (FFA1)» (PDF) . Журнал медицинской химии . 59 (10): 4849–58. doi :10.1021/acs.jmedchem.6b00202. PMID  27074625.
  16. ^ Briscoe CP, Tadayyon M, Andrews JL, Benson WG, Chambers JK, Eilert MM, Ellis C, Elshourbagy NA, Goetz AS, Minnick DT, Murdock PR, Sauls HR, Shabon U, Spinage LD, Strum JC, Szekeres PG, Tan KB, Way JM, Ignar DM, Wilson S, Muir AI (март 2003 г.). «Связанный с белком-сиротой рецептор GPR40 активируется жирными кислотами средней и длинной цепи». Журнал биологической химии . 278 (13): 11303–11. doi : 10.1074/jbc.M211495200 . PMID  12496284.
  17. ^ Тунару С., Боннавион Р., Бранденбургер И., Прейснер Дж., Томас Д., Шолих К., Офферманнс С. (январь 2018 г.). «20-HETE способствует стимулированной глюкозой секреции инсулина аутокринным образом через FFAR1». Nature Communications . 9 (1): 177. Bibcode :2018NatCo...9..177T. doi :10.1038/s41467-017-02539-4. PMC 5766607 . PMID  29330456. 
  18. ^ Duah M, Zhang K, Liang Y, Ayarick VA, Xu K, Pan B (февраль 2023 г.). «Иммунная регуляция полиненасыщенных жирных кислот и рецептора свободных жирных кислот 4». Журнал пищевой биохимии . 112 : 109222. doi : 10.1016/j.jnutbio.2022.109222. PMID  36402250. S2CID  253652038.
  19. ^ Shimizu H, Masujima Y, Ushiroda C, Mizushima R, Taira S, Ohue-Kitano R, Kimura I (ноябрь 2019 г.). «Потребление жирных кислот с короткой цепью в рационе улучшает состояние метаболизма печени через FFAR3». Scientific Reports . 9 (1): 16574. Bibcode :2019NatSR...916574S. doi :10.1038/s41598-019-53242-x. PMC 6851370 . PMID  31719611. 
  20. ^ Kim MJ, Kim JY, Shin JH, Kang Y, Lee JS, Son J, Jeong SK, Kim D, Kim DH, Chun E, Lee KY (июнь 2023 г.). "FFAR2 противодействует прогрессированию рака легких, вызванному TLR2 и TLR3, посредством ингибирования сигнальной оси AMPK-TAK1 для активации NF-κB". Cell & Bioscience . 13 (1): 102. doi : 10.1186/s13578-023-01038-y . PMC 10249240 . PMID  37287005. 
  21. ^ Wang J, Wu X, Simonavicius N, Tian H, Ling L (ноябрь 2006 г.). «Среднецепочечные жирные кислоты как лиганды для рецептора GPR84, связанного с орфанным G-белком». Журнал биологической химии . 281 (45): 34457–64. doi : 10.1074/jbc.M608019200 . PMID  16966319.
  22. ^ ab Aktar R, Rondinelli S, Peiris M (август 2023 г.). «GPR84 в физиологии — множество функций во многих тканях». British Journal of Pharmacology . 181 (10): 1524–1535. doi : 10.1111/bph.16206 . PMID  37533166. S2CID  260433774.
  23. ^ Falomir-Lockhart LJ, Cavazzutti GF, Giménez E, Toscani AM (2019). "Сигнальные механизмы жирных кислот в нервных клетках: рецепторы жирных кислот". Frontiers in Cellular Neuroscience . 13 : 162. doi : 10.3389/fncel.2019.00162 . PMC 6491900. PMID  31105530 . 
  24. ^ Luscombe VB, Lucy D, Bataille CJ, Russell AJ, Greaves DR (ноябрь 2020 г.). «20 лет сироты: является ли GPR84 вероятным рецептором, чувствительным к жирным кислотам средней цепи?». DNA and Cell Biology . 39 (11): 1926–1937. doi : 10.1089/dna.2020.5846 . PMID  33001759. S2CID  222168213.
  25. ^ Taing K, Chen L, Weng HR (апрель 2023 г.). «Возникающие роли GPR109A в регуляции нейровоспаления при неврологических заболеваниях и боли». Neural Regeneration Research . 18 (4): 763–768. doi : 10.4103 /1673-5374.354514 . PMC 9700108. PMID  36204834. 
  26. ^ ab Wise A, Foord SM, Fraser NJ, Barnes AA, Elshourbagy N, Eilert M, Ignar DM, Murdock PR, Steplewski K, Green A, Brown AJ, Dowell SJ, Szekeres PG, Hassall DG, Marshall FH, Wilson S, Pike NB (март 2003 г.). «Молекулярная идентификация рецепторов с высоким и низким сродством к никотиновой кислоте». Журнал биологической химии . 278 (11): 9869–74. doi : 10.1074/jbc.M210695200 . PMID  12522134.
  27. ^ Икеда Т., Нисида А., Ямано М., Кимура И. (ноябрь 2022 г.). «Короткоцепочечные жирные кислотные рецепторы и кишечная микробиота как терапевтические мишени при метаболических, иммунных и неврологических заболеваниях». Фармакология и терапия . 239 : 108273. doi : 10.1016/j.pharmthera.2022.108273 . PMID  36057320. S2CID  251992642.
  28. ^ Carretta MD, Quiroga J, López R, Hidalgo MA, Burgos RA (2021). «Участие короткоцепочечных жирных кислот и их рецепторов в воспалении кишечника и раке толстой кишки». Frontiers in Physiology . 12 : 662739. doi : 10.3389/fphys.2021.662739 . PMC 8060628. PMID  33897470 . 
  29. ^ Soga T, Kamohara M, Takasaki J, Matsumoto S, Saito T, Ohishi T, Hiyama H, Matsuo A, Matsushime H, Furuichi K (март 2003 г.). «Молекулярная идентификация рецептора никотиновой кислоты». Biochemical and Biophysical Research Communications . 303 (1): 364–9. doi :10.1016/s0006-291x(03)00342-5. PMID  12646212.
  30. ^ Cai TQ, Ren N, Jin L, Cheng K, Kash S, Chen R, Wright SD, Taggart AK, Waters MG (декабрь 2008 г.). «Роль GPR81 в лактат-опосредованном снижении жирового липолиза». Biochemical and Biophysical Research Communications . 377 (3): 987–91. doi :10.1016/j.bbrc.2008.10.088. PMID  18952058.
  31. ^ Xue X, Liu B, Hu J, Bian X, Lou S (июль 2022 г.). «Потенциальные механизмы лактата в опосредовании когнитивной функции, улучшенной физическими упражнениями: двойная роль как субстрата энергоснабжения и сигнальной молекулы». Nutrition & Metabolism . 19 (1): 52. doi : 10.1186/s12986-022-00687-z . PMC 9338682 . PMID  35907984. 
  32. ^ Chen S, Zhou X, Yang X, Li W, Li S, Hu Z, Ling C, Shi R, Liu J, Chen G, Song N, Jiang X, Sui X, Gao Y (сентябрь 2021 г.). «Двойная блокада путей лактата/GPR81 и PD-1/PD-L1 усиливает противоопухолевые эффекты метформина». Biomolecules . 11 (9): 1373. doi : 10.3390/biom11091373 . PMC 8466555 . PMID  34572586. 
  33. ^ Wagner W, Sobierajska K, Pułaski Ł, Stasiak A, Ciszewski WM (апрель 2023 г.). «Цельнозерновой метаболит 3,5-дигидроксибензойная кислота — полезная питательная молекула с функцией обоюдоострого меча в здоровье человека: критический обзор и диетические соображения». Критические обзоры в области пищевой науки и питания : 1–19. doi : 10.1080/10408398.2023.2203762. PMID  37096487. S2CID  258310985.
  34. ^ Дункан EM, Вита L, Дибна Б, Хадсон BD (2023). «GPCR, чувствительные к метаболитам, контролирующие взаимодействие жировой ткани и воспаления». Frontiers in Endocrinology . 14 : 1197102. doi : 10.3389/fendo.2023.1197102 . PMC 10357040. PMID  37484963 . 
  35. ^ ab Bhandari D, Kachhap S, Madhukar G, Adepu KK, Anishkin A, Chen JR, Chintapalli SV (ноябрь 2022 г.). «Изучение взаимодействия рецептора GPR109A с гиппуровой кислотой с использованием моделирования МД и спектроскопии КД». International Journal of Molecular Sciences . 23 (23): 14778. doi : 10.3390/ijms232314778 . PMC 9741133 . PMID  36499106. 
  36. ^ ab Sakurai T, Horigome A, Odamaki T, Shimizu T, Xiao JZ (ноябрь 2021 г.). "Производство лигандов рецептора гидроксикарбоновой кислоты 3 (HCA3) бифидобактериями". Микроорганизмы . 9 (11): 2397. doi : 10.3390/microorganisms9112397 . PMC 8620054. PMID  34835522 . 
  37. ↑ Чен Х, Цзинь С, Се Л, Ву Дж (ноябрь 2023 г.). «Сукцинат как сигнальная молекула при заболеваниях печени». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1870 (2): 166935. doi :10.1016/j.bbadis.2023.166935. PMID  37976628. S2CID  265270839.

Внешние ссылки