stringtranslate.com

Gp41

Gp41, также известный как гликопротеин 41, представляет собой субъединицу белкового комплекса оболочки ретровирусов , включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Gp41 представляет собой трансмембранный белок , содержащий в своем эктодомене несколько участков , необходимых для инфицирования клеток-хозяев. В результате его важности для инфицирования клеток-хозяев он также привлек много внимания как потенциальная мишень для вакцин против ВИЧ .

Генные и посттрансляционные модификации

Gp41 кодируется gp120 как один gp160 геном env ВИЧ . Gp160 затем интенсивно гликозилируется и протеолитически расщепляется фурином , клеточной протеазой хозяина . Высокое гликозилирование env - кодируемых гликопротеинов позволяет им ускользать от иммунной системы человеческого организма . Однако, в отличие от gp120, gp41 менее гликозилирован и более консервативен (менее склонен к генетическим вариациям ). [1] После того как gp160 расщепляется на отдельные субъединицы, эти субъединицы затем нековалентно связываются на поверхности вирусной оболочки . [ нужна цитата ]

Состав

Gp41 и gp120, когда они нековалентно связаны друг с другом, называются комплексом шипов оболочки и образуются в виде гетеротримера из трех gp41 и трех gp120. [2] Эти комплексы, обнаруженные на поверхности ВИЧ, отвечают за прикрепление, слияние и, в конечном итоге, за инфицирование клеток-хозяев. Структура напоминает клетку с полым центром, который препятствует доступу антител . В то время как gp120 находится на поверхности вирусной оболочки, gp41 представляет собой трансмембранную часть комплекса шиповидных белков , при этом часть гликопротеина всегда скрыта внутри вирусной оболочки. [3]

Gp41 имеет три заметных участка в последовательности: эктодомен, трансмембранный домен и цитоплазматический домен. Эктодомен, который содержит остатки 511–684, может быть дополнительно разбит на область слитого пептида (остатки 512–527), спиральный N-концевой гептадный повтор (NHR) и С-концевой гептадный повтор (CHR). [3] [4] В дополнение к этим областям, существует также петлевая область, которая содержит дисульфидные связи , которые стабилизируют структуру шпильки (складчатая конформация gp41), и область, называемая проксимальной внешней областью мембраны (MPER), которая содержит изломы, которые являются областями-мишенями антигена . [3] [1] Область слитого пептида обычно скрыта или скрыта за счет нековалентных взаимодействий между gp120 и gp41 в точке, которая выглядит как тор . Это предотвращает взаимодействие слитого пептида с другими областями, которые не являются его предполагаемой целевой областью. [2]

Функция

В свободном вирионе слитые пептиды на аминоконцах gp41 похоронены внутри оболочечного комплекса в неактивном нефузогенном состоянии, которое стабилизируется нековалентной связью с gp120 . Gp120 связывается с CD4 и корецептором ( CCR5 или CXCR4 ), обнаруженным на восприимчивых клетках, таких как Т-хелперы и макрофаги . [5] В результате в белках gp120 и gp41 происходит каскад конформационных изменений. Эти конформационные изменения начинаются с gp120, который перестраивается, открывая сайты связывания для упомянутых выше корецепторов. Затем ядро ​​gp41 сворачивается в шестиспиральную структуру (скрученную спираль), обнажая ранее скрытые гидрофобные слитые пептиды gp41, которые встраиваются в мембрану клетки-хозяина, позволяя произойти слиянию. [2] Этот процесс слияния облегчается конформационной структурой шпильки. [6] [7] Внутренним ядром этой конформации являются 3 NHR, которые имеют гидрофобные карманы, которые позволяют ему связываться антипараллельно со специфическими остатками CHR. [4] [2] Процесс активации происходит легко, что предполагает, что неактивное состояние gp41 является метастабильным , а конформационные изменения позволяют gp41 достичь более стабильного активного состояния. Более того, эти конформационные изменения являются необратимыми процессами. [8]

Процесс слияния ВИЧ-1. В нем участвуют обе субъединицы комплекса шипов оболочки. Примечательно, что gp41 показан зеленым цветом, его трансмембранная область скрыта в мембране вириона, оба сегмента гептадных повторов (CHR ближе к вирусу и NHR ближе к клетке-хозяину) до и после конформационных изменений, а также N-концевой конец эктодомен выделен серым цветом. На последних двух панелях, отмеченных красными стрелками, gp41 наблюдается после проникновения в клетку-хозяина и после конформационного изменения, приводящего к образованию шестиспирального пучка, который сближает вирусную и клеточную мембраны.

Как мишень для наркотиков

Взаимодействие слитых пептидов gp41 с клеткой-мишенью вызывает образование промежуточной, пре-шпилечной структуры, которая соединяет и соединяет мембраны вируса и хозяина вместе. Прешпилечная структура имеет относительно длительный период полураспада, что делает ее потенциальной мишенью для терапевтического вмешательства и ингибирующих пептидов. [9]

Энфувиртид (также известный как Т-20) представляет собой препарат- ингибитор слияния альфа-пептидов из 36 остатков , который связывается со структурой перед шпилькой и предотвращает слияние мембран и проникновение ВИЧ-1 в клетку. Уязвимость этой структуры инициировала разработку целого спектра лекарств, предотвращающих слияние. [10] [11] При разработке этих препаратов исследователи сталкиваются с проблемами, поскольку конформация, позволяющая ингибировать, возникает очень быстро, а затем перестраивается. [12] Энфувиритид имеет низкую доступность при пероральном приеме, быстро перерабатывается и выводится из организма. Некоторые штаммы ВИЧ также выработали устойчивость к Т-20. Чтобы обойти трудности, возникающие при использовании Т-20, исследователи начали искать ингибиторы на основе пептидов. [3] Также было показано, что различные природные молекулы связывают gp41 и предотвращают проникновение ВИЧ-1. [13]

MPER — это одна из областей, которая изучалась в качестве потенциальной мишени из-за ее способности распознаваться антителами широкого нейтрализующего действия (bNAbs) , но она не была очень хорошей мишенью, поскольку вызываемый ею иммунный ответ не очень силен и потому что именно та часть gp41 проникает в клеточную мембрану (и тогда антитела не могут достичь ее). [14] Помимо антигенсвязывающих областей на изломах MPER, существуют и другие мишени, которые могут оказаться эффективными антигенсвязывающими областями, включая гидрофобные карманы ядра NHR, которое образуется в результате конформационного изменения в gp41, которое создает шестиспиральную структуру. пучок. [1] Эти карманы потенциально могут служить мишенями для низкомолекулярных ингибиторов. [4] Слитый пептид на N-конце gp41 также является потенциальной мишенью, поскольку он содержит эпитопы нейтрализующих антител. [15] N36 и C34 или пептиды на основе NHR и CHR (или короткие последовательности аминокислот, имитирующие части gp41) также могут действовать как эффективные антигены из-за их высокого сродства связывания. Помимо гораздо более высокого сродства к связыванию по сравнению с его мономером, C34 также очень хорошо ингибирует ВИЧ, устойчивый к Т-20, что делает его потенциально хорошей альтернативой лечению энфувиритидом. [12] Также было показано, что низкомолекулярные ингибиторы, которые способны связываться с двумя гидрофобными карманами одновременно, в 40-60 раз более эффективны и имеют потенциал для дальнейших разработок. [16] Совсем недавно интерфейс gp120-gp41 рассматривался как цель для bNAbs. [1]

Рекомендации

  1. ^ abcd Вибмер, Константинос Курт; Мур, Пенни Л.; Моррис, Линн (2015). «Целевые антитела, широко нейтрализующие ВИЧ». Современное мнение о ВИЧ и СПИДе . 10 (3): 135–143. doi :10.1097/coh.0000000000000153. ПМЦ  4437463 . ПМИД  25760932.
  2. ^ abcd Мао, Юдонг; Ван, Липин; Гу, Кристофер; Хершхорн, Алон; Сян, Ши-Хуа; Хаим, Гилель; Ян, Синьчжэнь; Содроски, Джозеф (2012). «Субъединичная организация мембраносвязанного тримера гликопротеина оболочки ВИЧ-1». Структурная и молекулярная биология природы . 19 (9): 893–899. дои : 10.1038/nsmb.2351. ПМЦ 3443289 . ПМИД  22864288. 
  3. ^ abcd Йи, Хён А.; Фохтман, Брайан С.; Риццо, Роберт С.; Джейкобс, Эми (01 января 2016 г.). «Ингибирование проникновения ВИЧ путем воздействия на трансмембранную субъединицу gp41 оболочки». Текущие исследования ВИЧ . 14 (3): 283–294. дои : 10.2174/1570162x14999160224103908. ISSN  1873-4251. ПМК 4909398 . ПМИД  26957202. 
  4. ^ abc Лу, Лу; Ю, Фэй; Цай, Лифенг; Дебнат, Асим; Цзян, Шибо (2015). «Разработка низкомолекулярных ингибиторов проникновения ВИЧ, специально нацеленных на gp120 или gp41». Актуальные темы медицинской химии . 16 (10): 1074–1090. дои : 10.2174/1568026615666150901114527. ПМЦ 4775441 . ПМИД  26324044. 
  5. ^ Чан, округ Колумбия, Ким PS (май 1998 г.). «Проникновение ВИЧ и его ингибирование». Клетка . 93 (5): 681–4. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81430-0 . PMID  9630213. S2CID  10544941.
  6. ^ Номура, Ватару; Мизугути, Такааки; Тамамура, Хирокадзу (01 июля 2016 г.). «Мультимеризованные пептиды, полученные из ВИЧ-gp41, в качестве ингибиторов слияния и вакцин». Пептидная наука . 106 (4): 622–628. дои : 10.1002/bip.22782. ISSN  1097-0282. PMID  26583370. S2CID  33914448.
  7. ^ Бузон В., Натраян Г., Шибли Д., Кампело Ф., Козлов М.М., Вайсенхорн В. (май 2010 г.). «Кристаллическая структура gp41 ВИЧ-1, включая слитый пептид и проксимальные внешние области мембраны». ПЛОС Патогены . 6 (5): e1000880. doi : 10.1371/journal.ppat.1000880 . ПМЦ 2865522 . ПМИД  20463810. 
  8. ^ Манро, Джеймс Б.; Мотес, Вальтер (1 июня 2015 г.). «Структура и динамика нативного тримера оболочки ВИЧ-1». Журнал вирусологии . 89 (11): 5752–5755. дои : 10.1128/JVI.03187-14. ISSN  0022-538X. ПМЦ 4442439 . ПМИД  25762739. 
  9. ^ Лалезари Дж.П., Генри К., О'Хирн М., Монтанер Дж.С., Пилиеро П.Дж., Тротье Б., Уолмсли С., Коэн С., Куритцкес Д.Р. , Эрон Дж.Дж., Чунг Дж., ДеМаси Р., Донатаччи Л., Дробнес С., Делеханти Дж., Салго М. (май 2003 г.). «Энфувиртид, ингибитор слияния ВИЧ-1, для лечения лекарственно-устойчивой ВИЧ-инфекции в Северной и Южной Америке». Медицинский журнал Новой Англии . 348 (22): 2175–85. doi : 10.1056/NEJMoa035026 . ПМИД  12637625.
  10. ^ Рут MJ, Стегер Х.К. (2004). «Gp41 ВИЧ-1 как мишень для ингибирования проникновения вируса». Текущий фармацевтический дизайн . 10 (15): 1805–25. дои : 10.2174/1381612043384448. ПМИД  15180542.
  11. ^ Вернер, Халина М; Хорн, В. Сет (1 октября 2015 г.). «Складывание и функция α/β-пептидов: мишени и терапевтическое применение». Современное мнение в области химической биологии . Синтетическая биология • Синтетические биомолекулы. 28 : 75–82. дои : 10.1016/j.cbpa.2015.06.013. ПМК 4624501 . ПМИД  26136051. 
  12. ^ Аб Йи Ха, Фохтман BC, Риццо RC, Джейкобс А (01 января 2016 г.). «Ингибирование проникновения ВИЧ путем воздействия на трансмембранную субъединицу gp41 оболочки». Текущие исследования ВИЧ . 14 (3): 283–94. дои : 10.2174/1570162x14999160224103908. ПМЦ 4909398 . ПМИД  26957202. 
  13. ^ Ид CR, член парламента Вуда, Коул AM ​​(январь 2012 г.). «Механизмы и модификации природных защитных пептидов хозяина для разработки микробицидов против ВИЧ». Текущие исследования ВИЧ . 10 (1): 61–72. дои : 10.2174/157016212799304580. ПМК 4270272 . ПМИД  22264047. 
  14. ^ Гхош, Чандрабали; Евгенис, Иоаннис; Сунь, Синминь; Эдвардс, Адрианна Н.; МакБрайд, Шонна М.; Прайд, Дэвид Т.; Келли, Чиаран П.; Хо, Дэвид Д. (3 февраля 2016 г.). «Иммуногенность и защитная эффективность рекомбинантного жгутикового белка Clostridium difficile FliC». Новые микробы и инфекции . 5 (2): e8. дои : 10.1038/emi.2016.8. ПМЦ 4777929 . ПМИД  26839147. 
  15. ^ Конг, Руи; Сюй, Кай; Чжоу, Тунцин; Ачарья, Приямвада; Леммин, Томас; Лю, Кевин; Озоровский, Габриэль; Сото, Чинкве; Тафт, Джастин Д. (13 мая 2016 г.). «Слитый пептид ВИЧ-1 как место уязвимости для нейтрализующих антител». Наука . 352 (6287): 828–833. Бибкод : 2016Sci...352..828K. doi : 10.1126/science.aae0474. ISSN  0036-8075. ПМЦ 4917739 . ПМИД  27174988. 
  16. ^ Софиев, Владимир; Каур, Хардип; Снайдер, Бет А.; Хоган, Присцилла А.; Птак, Роджер Г.; Хван, Питер; Гочин, Мириам (1 января 2017 г.). «Повышенная эффективность двухвалентных низкомолекулярных ингибиторов gp41». Биоорганическая и медицинская химия . 25 (1): 408–420. дои : 10.1016/j.bmc.2016.11.010. ПМК 5260928 . ПМИД  27908751. 

Внешние ссылки