При лечении ВИЧ/СПИДа ингибиторы капсида ВИЧ представляют собой антиретровирусные препараты, воздействующие на капсидную оболочку вируса. В этом отличие от большинства современных антиретровирусных препаратов, используемых для лечения ВИЧ, которые не воздействуют напрямую на вирусный капсид. [1] Их также называют «противовирусными препаратами, нацеленными на капсид», «эффекторами капсида» и «модуляторами сборки капсида (CAM)». По этой причине разрабатываются препараты, которые специфически ингибируют капсид ВИЧ, чтобы уменьшить репликацию ВИЧ и лечить инфекции, которые стали устойчивыми к современным антиретровирусным методам лечения. [2]
Механизм ВИЧ-инфекции включает транспортировку и интеграцию вирусного генома в ДНК клетки-хозяина. В этом процессе участвуют как вирусные, так и клеточные белки, которые осуществляют обратную транскрипцию вирусной РНК в двухцепочечную ДНК и включают вирусную ДНК в геном клетки-хозяина. [3]
Капсид, окружающий вирусную РНК, нуклеокапсиды , обратную транскриптазу и интегразу, играет ключевую роль в процессе инфекции. Капсид состоит из амино- и карбокси-концевых доменов, которые образуют гексамерные и пентамерные кольца. Эти кольца собираются в конусообразную структуру, окружающую вирусную РНК и белки. [4] При попадании в цитоплазму клетки-хозяина капсид проходит процесс разворачивания, в результате которого вирусная РНК и белки высвобождаются в клетку. [ нужна цитата ]
Процесс снятия покрытия представляет собой высокоупорядоченный многоэтапный процесс, в ходе которого капсид ослабляется и большая часть или все белки капсида удаляются из оболочки. Нарушение этого процесса может иметь последствия, которые значительно снижают инфекционность вируса. По этой причине снятие покрытия с капсида является благоприятной мишенью для антиретровирусных препаратов. [5]
Современные лекарства, применяемые для лечения ВИЧ, не воздействуют на капсид. Вместо этого пациентам дают коктейль из ингибиторов обратной транскриптазы , ингибиторов протеазы , ингибиторов интегразы и ингибиторов входа . [6] Эти препараты оказались успешными как на эпидемиологической, так и на индивидуальной основе. Благодаря лечению люди, инфицированные ВИЧ, могут прожить долгую и здоровую жизнь. [7]
Поскольку современные методы лечения значительно снижают смертность и заболеваемость ВИЧ, болезнь неизлечима, но ее хронически можно контролировать. Поскольку пациентам обычно приходится принимать антиретровирусные препараты всю оставшуюся жизнь, важно учитывать долгосрочные последствия лечения ВИЧ . Долгосрочные токсикологические эффекты антиретровирусного лечения могут иногда вызывать вторичные заболевания, даже если количество вирусов низкое. [7] Кроме того, лекарственная устойчивость может приобретаться или передаваться из-за неоптимальной фармакокинетики или отсутствия приверженности пациентов к лечению. [8]
Ленакапавир — ингибитор капсида, разработанный компанией Gilead Sciences . Он функционирует путем связывания с гидрофобным карманом, образованным двумя соседними белковыми субъединицами в оболочке капсида. [9] Эта связь стабилизирует структуру капсида и ингибирует функциональную разборку капсида в инфицированных клетках. [9]
Ленакапавир был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в августе 2022 года, [10] в Канаде в ноябре 2022 года, [11] [12] и в США в декабре 2022 года. [13] Ленакапавир является первым ингибитором капсида, одобренным FDA. -одобрено для лечения ВИЧ/СПИДа . [13]
В 2003 году было сообщено о первом соединении, связывающем капсид ВИЧ-1, и названном «CAP-1». [14] С тех пор сообщалось, что более 40 молекул ингибируют ВИЧ-1 путем связывания капсида, при этом описано пять различных хемотипов. [2] Карман связывания ленакапавира был впервые описан в 2009 году с помощью небольшой молекулы PF-3450074 (PF74), разработанной компанией Pfizer . [15] PF74 не разрабатывался клинически из-за его быстрого метаболического распада и плохой биодоступности , но его связывающий карман хорошо охарактеризован и часто подвергается воздействию. [2]
GS-CA1 — экспериментальный низкомолекулярный ингибитор капсида, разработанный компанией Gilead Sciences . CS-CA1 и GS-6207 являются аналогами, причем обе молекулы демонстрируют многообещающую активность против ВИЧ. [9]
GS-CA1 функционирует путем непосредственного связывания с капсидом ВИЧ. Эта связь нарушает процесс снятия покрытия, который ингибирует как высвобождение вирусной РНК и белков в цитоплазму, так и ингибирует образование новых оболочек капсида внутри клетки. [16]
Эбселен был идентифицирован как ингибитор капсида с помощью флуоресцентного анализа библиотеки фармакологических соединений. Эбселен ковалентно связывается с С-концевым доменом капсида ВИЧ-1, что ингибирует процесс снятия покрытия. Эбселен проявляет анти-ВИЧ активность в инфицированных клеточных линиях. [6]
Фаговый дисплей использовался для идентификации пептидов , которые связывают капсидный белок ВИЧ-1, и наиболее многообещающим пептидным ингибитором был пептид ингибитора сборки капсида (CAI). [17] CAI предотвращал образование зрелых капсидов, но его плохая проницаемость в клетках ограничивала его использование. [17] Сообщалось о других пептидных ингибиторах [18] , а также об ингибиторах следующего поколения с повышенной стабильностью, проницаемостью и противовирусной активностью. [19] Эти пептиды взаимодействуют с C-концевым доменом капсида ВИЧ-1, подобно эбселену. [2]
Каркасы на основе урацила, такие как производные биспиримидиндиона и тетрапиримидиндиона, показали активность в качестве ингибиторов капсида p24 ВИЧ-1 в условиях in vitro , но требуют дальнейшего изучения. [20]