stringtranslate.com

Ингибирование капсида ВИЧ

При лечении ВИЧ/СПИДа ингибиторы капсида ВИЧ представляют собой антиретровирусные препараты, воздействующие на капсидную оболочку вируса. В этом отличие от большинства современных антиретровирусных препаратов, используемых для лечения ВИЧ, которые не воздействуют напрямую на вирусный капсид. [1] Их также называют «противовирусными препаратами, нацеленными на капсид», «эффекторами капсида» и «модуляторами сборки капсида (CAM)». По этой причине разрабатываются препараты, которые специфически ингибируют капсид ВИЧ, чтобы уменьшить репликацию ВИЧ и лечить инфекции, которые стали устойчивыми к современным антиретровирусным методам лечения. [2]

История и предыстория

Структура капсида ВИЧ, полученная методом кристаллографии.

Капсид ВИЧ

Механизм ВИЧ-инфекции включает транспортировку и интеграцию вирусного генома в ДНК клетки-хозяина. В этом процессе участвуют как вирусные, так и клеточные белки, которые осуществляют обратную транскрипцию вирусной РНК в двухцепочечную ДНК и включают вирусную ДНК в геном клетки-хозяина. [3]

Капсид, окружающий вирусную РНК, нуклеокапсиды , обратную транскриптазу и интегразу, играет ключевую роль в процессе инфекции. Капсид состоит из амино- и карбокси-концевых доменов, которые образуют гексамерные и пентамерные кольца. Эти кольца собираются в конусообразную структуру, окружающую вирусную РНК и белки. [4] При попадании в цитоплазму клетки-хозяина капсид проходит процесс разворачивания, в результате которого вирусная РНК и белки высвобождаются в клетку. [ нужна цитата ]

Процесс снятия покрытия представляет собой высокоупорядоченный многоэтапный процесс, в ходе которого капсид ослабляется и большая часть или все белки капсида удаляются из оболочки. Нарушение этого процесса может иметь последствия, которые значительно снижают инфекционность вируса. По этой причине снятие покрытия с капсида является благоприятной мишенью для антиретровирусных препаратов. [5]

лечение ВИЧ

Современные лекарства, применяемые для лечения ВИЧ, не воздействуют на капсид. Вместо этого пациентам дают коктейль из ингибиторов обратной транскриптазы , ингибиторов протеазы , ингибиторов интегразы и ингибиторов входа . [6] Эти препараты оказались успешными как на эпидемиологической, так и на индивидуальной основе. Благодаря лечению люди, инфицированные ВИЧ, могут прожить долгую и здоровую жизнь. [7]

Поскольку современные методы лечения значительно снижают смертность и заболеваемость ВИЧ, болезнь неизлечима, но ее хронически можно контролировать. Поскольку пациентам обычно приходится принимать антиретровирусные препараты всю оставшуюся жизнь, важно учитывать долгосрочные последствия лечения ВИЧ . Долгосрочные токсикологические эффекты антиретровирусного лечения могут иногда вызывать вторичные заболевания, даже если количество вирусов низкое. [7] Кроме того, лекарственная устойчивость может приобретаться или передаваться из-за неоптимальной фармакокинетики или отсутствия приверженности пациентов к лечению. [8]

Терапевтическое применение

Структура Ленакапавира (GS-6207).

Ленакапавир

Ленакапавир — ингибитор капсида, разработанный компанией Gilead Sciences . Он функционирует путем связывания с гидрофобным карманом, образованным двумя соседними белковыми субъединицами в оболочке капсида. [9] Эта связь стабилизирует структуру капсида и ингибирует функциональную разборку капсида в инфицированных клетках. [9]

Структура GS-CA1.

Ленакапавир был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в августе 2022 года, [10] в Канаде в ноябре 2022 года, [11] [12] и в США в декабре 2022 года. [13] Ленакапавир является первым ингибитором капсида, одобренным FDA. -одобрено для лечения ВИЧ/СПИДа . [13]

Исследовать

История

В 2003 году было сообщено о первом соединении, связывающем капсид ВИЧ-1, и названном «CAP-1». [14] С тех пор сообщалось, что более 40 молекул ингибируют ВИЧ-1 путем связывания капсида, при этом описано пять различных хемотипов. [2] Карман связывания ленакапавира был впервые описан в 2009 году с помощью небольшой молекулы PF-3450074 (PF74), разработанной компанией Pfizer . [15] PF74 не разрабатывался клинически из-за его быстрого метаболического распада и плохой биодоступности , но его связывающий карман хорошо охарактеризован и часто подвергается воздействию. [2]

GS-CA1

GS-CA1 — экспериментальный низкомолекулярный ингибитор капсида, разработанный компанией Gilead Sciences . CS-CA1 и GS-6207 являются аналогами, причем обе молекулы демонстрируют многообещающую активность против ВИЧ. [9]

GS-CA1 функционирует путем непосредственного связывания с капсидом ВИЧ. Эта связь нарушает процесс снятия покрытия, который ингибирует как высвобождение вирусной РНК и белков в цитоплазму, так и ингибирует образование новых оболочек капсида внутри клетки. [16]

Структура эбселена.

Эбселен

Эбселен был идентифицирован как ингибитор капсида с помощью флуоресцентного анализа библиотеки фармакологических соединений. Эбселен ковалентно связывается с С-концевым доменом капсида ВИЧ-1, что ингибирует процесс снятия покрытия. Эбселен проявляет анти-ВИЧ активность в инфицированных клеточных линиях. [6]

Пептиды

Фаговый дисплей использовался для идентификации пептидов , которые связывают капсидный белок ВИЧ-1, и наиболее многообещающим пептидным ингибитором был пептид ингибитора сборки капсида (CAI). [17] CAI предотвращал образование зрелых капсидов, но его плохая проницаемость в клетках ограничивала его использование. [17] Сообщалось о других пептидных ингибиторах [18] , а также об ингибиторах следующего поколения с повышенной стабильностью, проницаемостью и противовирусной активностью. [19] Эти пептиды взаимодействуют с C-концевым доменом капсида ВИЧ-1, подобно эбселену. [2]

Препараты на основе урацила

Каркасы на основе урацила, такие как производные биспиримидиндиона и тетрапиримидиндиона, показали активность в качестве ингибиторов капсида p24 ВИЧ-1 в условиях in vitro , но требуют дальнейшего изучения. [20]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Одобренные FDA лекарства от ВИЧ | NIH» . hivinfo.nih.gov . Проверено 25 мая 2023 г.
  2. ^ abcd Макфадден В.М., Снайдер А.А., Кирби К.А., Тедбери П.Р., Радж М., Ван З., Сарафианос С.Г. (декабрь 2021 г.). «Прогнившие до глубины души: противовирусные препараты, нацеленные на ядро ​​капсида ВИЧ-1». Ретровирусология . 18 (1): 41. дои : 10.1186/s12977-021-00583-z . ПМЦ 8693499 . ПМИД  34937567. 
  3. ^ Изель С., Эресманн С., Марке Р. (январь 2010 г.). «Инициация обратной транскрипции ВИЧ». Вирусы . 2 (1): 213–243. дои : 10.3390/v2010213 . ПМК 3185550 . ПМИД  21994608. 
  4. ^ Порнильос О, Гансер-Порнильос Б.К., Йегер М. (январь 2011 г.). «Моделирование капсида ВИЧ на атомном уровне». Природа . 469 (7330): 424–427. Бибкод : 2011Natur.469..424P. дои : 10.1038/nature09640. ПМК 3075868 . ПМИД  21248851. 
  5. ^ Амброуз З., Эйкен С. (апрель 2014 г.). «Разоблачение ВИЧ-1: связь с проникновением в ядро ​​и регуляция белками-хозяевами». Вирусология . 454–455: 371–379. doi :10.1016/j.virol.2014.02.004. ПМЦ 3988234 . ПМИД  24559861. 
  6. ^ аб Тенен-Усье С., де Вера И.М., Педро-Роза Л., Брэди А., Ричард А., Конник Б. и др. (апрель 2016 г.). «Эбселен, низкомолекулярный капсидный ингибитор репликации ВИЧ-1». Антимикробные средства и химиотерапия . 60 (4): 2195–2208. дои : 10.1128/AAC.02574-15. ПМК 4808204 . ПМИД  26810656. 
  7. ^ аб Морено С., Лопес Альдегер Дж., Аррибас Дж.Р., Доминго П., Ирибаррен Х.А., Рибера Э. и др. (май 2010 г.). «Будущее антиретровирусной терапии: проблемы и потребности». Журнал антимикробной химиотерапии . 65 (5): 827–835. дои : 10.1093/jac/dkq061 . ПМИД  20228080.
  8. ^ Тайво Б., Хикс С., Эрон Дж. (июнь 2010 г.). «Неудовлетворенные терапевтические потребности в новую эпоху комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ-1». Журнал антимикробной химиотерапии . 65 (6): 1100–1107. дои : 10.1093/jac/dkq096 . ПМИД  20348088.
  9. ^ abc Бестер С.М., Вэй Г., Чжао Х., Аду-Ампратвум Д., Икбал Н., Курубль В.В. и др. (октябрь 2020 г.). «Структурные и механические основы мощного ингибитора капсида ВИЧ-1». Наука . 370 (6514): 360–364. Бибкод : 2020Sci...370..360B. doi : 10.1126/science.abb4808. ПМЦ 7831379 . ПМИД  33060363. 
  10. ^ "Сунленка ЭПАР". Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 22 июня 2022 года. Архивировано из оригинала 26 августа 2022 года . Проверено 25 августа 2022 г.
  11. ^ «Информация о продукте Sunlenca (устно)» . Здоровье Канады . 25 апреля 2012 года . Проверено 23 декабря 2022 г.
  12. ^ «Информация о продукте Sunlenca (подкожно)» . Здоровье Канады . 25 апреля 2012 года . Проверено 23 декабря 2022 г.
  13. ^ ab «FDA одобрило новый препарат против ВИЧ для взрослых с ограниченными возможностями лечения» (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 22 декабря 2022 г. Проверено 23 декабря 2022 г. Всеобщее достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  14. ^ Тан С., Лелигер Э., Кинд I, Кайер С., Мэйо К., Барклис Э. и др. (апрель 2003 г.). «Противовирусное ингибирование капсидного белка ВИЧ-1». Журнал молекулярной биологии . 327 (5): 1013–1020. дои : 10.1016/S0022-2836(03)00289-4. ПМИД  12662926.
  15. ^ Блэр В.С., Пикфорд С., Ирвинг С.Л., Браун Д.Г., Андерсон М., Базен Р. и др. (декабрь 2010 г.). Любан Дж. (ред.). «Капсид ВИЧ является подходящей мишенью для терапевтического вмешательства с использованием малых молекул». ПЛОС Патогены . 6 (12): e1001220. дои : 10.1371/journal.ppat.1001220 . ПМК 3000358 . ПМИД  21170360. 
  16. ^ Янт С.Р., Мулато А., Хансен Д., Це В.К., Нидзиела-Майка А., Чжан Дж.Р. и др. (сентябрь 2019 г.). «Высокоэффективный низкомолекулярный ингибитор капсида ВИЧ-1 длительного действия, эффективный на модели гуманизированных мышей». Природная медицина . 25 (9): 1377–1384. дои : 10.1038/s41591-019-0560-x. ПМЦ 7396128 . ПМИД  31501601. 
  17. ^ ab Sticht J, Humbert M, Findlow S, Bodem J, Müller B, Dietrich U и др. (август 2005 г.). «Пептидный ингибитор сборки ВИЧ-1 in vitro». Структурная и молекулярная биология природы . 12 (8): 671–677. дои : 10.1038/nsmb964. PMID  16041387. S2CID  5953442.
  18. ^ Боканегра Р., Невот М., Доменек Р., Лопес И., Абиан О., Родригес-Уэте А. и др. (08 сентября 2011 г.). «Рационально разработанные межфазные пептиды являются эффективными in vitro ингибиторами сборки капсида ВИЧ-1, обладающими противовирусной активностью». ПЛОС ОДИН . 6 (9): e23877. Бибкод : 2011PLoSO...623877B. дои : 10.1371/journal.pone.0023877 . ПМК 3169566 . ПМИД  21931621. 
  19. ^ Чжан Х, Чжао Q, Бхаттачарья С, Вахид А.А., Тонг X, Хонг А и др. (май 2008 г.). «Проникающий в клетку спиральный пептид как потенциальный ингибитор ВИЧ-1». Журнал молекулярной биологии . 378 (3): 565–580. дои : 10.1016/j.jmb.2008.02.066. ПМК 2695608 . ПМИД  18374356. 
  20. ^ Рамеш Д., Моханти А.К., Де А., Виджаякумар Б.Г., Сетумадхаван А., Мутувел С.К. и др. (июнь 2022 г.). «Производные урацила как ингибиторы капсидного белка ВИЧ-1: дизайн, исследования in silico, in vitro и цитотоксичности». РСК Прогресс . 12 (27): 17466–17480. Бибкод : 2022RSCAd..1217466R. дои : 10.1039/D2RA02450K. ПМК 9190787 . ПМИД  35765450.