stringtranslate.com

HLA-DO

Комплекс гистосовместимости лейкоцитов человека DO (HLA-DO) представляет собой внутриклеточный димерный неклассический белок главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II , состоящий из α- и β -субъединиц, которые взаимодействуют с HLA-DM для точной настройки иммунодоминантного выбора эпитопа . [1] [2] Как неклассическая молекула MHC класса II, HLA-DO представляет собой неполиморфный вспомогательный белок, который помогает в шаперонировании и загрузке антигенных пептидов , в отличие от его классических аналогов, которые являются полиморфными и участвуют в презентации антигенов. [3] [4] [5] Хотя еще многое предстоит выяснить о функции HLA-DO, его уникальное распределение в организме млекопитающих, а именно исключительная экспрессия HLA-DO в В-клетках , эпителиальных клетках тимуса и дендритных клетках , указывает на то, что он может иметь физиологическое значение, и вдохновил на дальнейшие исследования. [3] [6] Хотя HLA-DM может быть обнаружен без HLA-DO, HLA-DO обнаруживается только в комплексе с HLA-DM и проявляет нестабильность в отсутствие HLA-DM. Эволюционная консервация как DM, так и DO, дополнительно указывает на его биологическое значение и потенциал для предоставления эволюционных преимуществ его хозяину. [6] [7] [8]

Открытие

Исследования на линиях клеток фибробластов , трансфицированных HLA-DO , и на мышином гомологе HLA-DO, H-2O, предоставляют большую часть современных знаний о белке. [9] В 1985 году были отдельно открыты α- и β -цепи, а в 1990 году было обнаружено, что обе цепи коэкспрессируются в одном белке в H-2O. [7] [8] В отличие от других молекул MHC класса II, интерферон гамма не индуцирует экспрессию HLA-DO. [1]

Функция

Во время инфекции экзогенный антиген интернализуется посредством фагоцитоза или опосредованного рецепторами эндоцитоза и обрабатывается в гидролитических ферментных отсеках с повышенной кислотностью. [1] [10] Для связывания с белком MHC-класса II HLA-DM катализирует обмен CLIP , белка, занимающего связывающую бороздку MHC класса II, с антигенным олигопептидом. HLA-DO тесно связан с HLA-DM на протяжении всего катализируемого обмена. HLA-DM также играет роль в возникновении конформационных изменений в бороздке MHC II, что приводит к высвобождению плохо подходящих или «чувствительных к DM» пептидов для поощрения презентации пептидов с более высоким сродством. [11]

В отличие от классических белков MHC II , но подобно HLA-DM, HLA-DO не связывает обработанные олигопептиды антигена. [12] Вместо этого HLA-DO связывает аналогичный неклассический белок MHC II HLA-DM в MHC класса II на сайте катализа пептидного обмена, что предполагает, что он действует как своего рода регулятор. Далее, предполагая тангенциальную функцию DO и DM, перемещение DO из эндоплазматического ретикулума к месту процессинга MHC II полностью зависит от ассоциации DO с DM. [12]

Недавние исследования механизмов менее изученного HLA-DO предполагают, что он может работать регуляторным образом на способности HLA-DM выбирать иммунодоминантные эпитопы, представленные в тимусе . [11] Исследование in vivo с использованием мышей с нокаутом HLA-DO привело к повышенной предрасположенности к аутореактивному иммунному заболеванию . [11] Исследования предполагают, что это может быть связано с отсутствием HLA-DO в качестве регулятора HLA-DM, поскольку нокаут DO приводит к меньшему разнообразию в связывании MHC II, поскольку только нечувствительные к HLA-DM пептиды останутся связанными с бороздкой. [13] [11] [14] Аналогичным образом, HLA-DO также экспрессируется в В-клетках, что указывает на возможность тонкой настройки способности В-клеток представлять различные иммунодоминантные эпитопы, в отличие от только хорошо подходящих пептидов, не затронутых DM. [10]

Структура

До того, как трехмерная структура комплексного HLA-DO была выяснена с помощью рентгеновской кристаллографии , его кристаллическая структура была смоделирована после изучения гомологии с классическими белками MHC класса II. [4] [8] [2] После кристаллизации белка было обнаружено, что HLA-DO конформационно похож на классический белок MHC класса II, с изменениями на N-конце . [4] [9] [2] Однако структура свободного белка HLA-DO еще не выяснена. [9]

Ссылки

  1. ^ abc Owen JA, Punt J, Stranford SA, Jones PP, Kuby J (2013). Иммунология Kuby (7-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN 978-1-4641-1991-0. OCLC  820117219.
  2. ^ abc Pos W, Sethi DK, Wucherpfennig KW (октябрь 2013 г.). «Механизмы выбора пептидного репертуара с помощью HLA-DM». Trends in Immunology . 34 (10): 495–501. doi :10.1016/j.it.2013.06.002. PMC 3796002. PMID  23835076 . 
  3. ^ ab Полуэктов YO, Ким A, Хартман IZ, Садег-Нассери S (2013-08-08). "HLA-DO как оптимизатор выбора эпитопа для презентации антигена MHC класса II". PLOS ONE . ​​8 (8): e71228. Bibcode :2013PLoSO...871228P. doi : 10.1371/journal.pone.0071228 . PMC 3738515 . PMID  23951115. 
  4. ^ abc Yin L, Stern LJ (октябрь 2013 г.). "HLA-DM фокусируется на конформационной гибкости вокруг кармана P1 для катализа обмена пептидов". Frontiers in Immunology . 4 : 336. doi : 10.3389/fimmu.2013.00336 . PMC 3797982. PMID  24146666 . 
  5. ^ Chen X, Jensen PE (2014). «Биологическая функция HLA-DO (H2-O)». Критические обзоры по иммунологии . 34 (3): 215–25. doi :10.1615/critrevimmunol.2014009999. PMID  24941074.
  6. ^ ab Denzin LK (декабрь 2013 г.). «Ингибирование опосредованной HLA-DM загрузки пептидов MHC класса II с помощью HLA-DO способствует самотолерантности». Frontiers in Immunology . 4 : 465. doi : 10.3389/fimmu.2013.00465 . PMC 3865790. PMID  24381574 . 
  7. ^ ab Chen X, Jensen PE (июнь 2004 г.). «Экспрессия HLA-DO (H2-O) в В-лимфоцитах». Immunologic Research . 29 (1–3): 19–28. doi :10.1385/IR:29:1-3:019. PMID  15181267. S2CID  41107541.
  8. ^ abc Adler LN, Jiang W, Bhamidipati K, Millican M, Macaubas C, Hung SC, Mellins ED (март 2017 г.). «Другая функция: презентация антигена, ограниченного классом II, В-клетками». Frontiers in Immunology . 8 : 319. doi : 10.3389/fimmu.2017.00319 . PMC 5362600. PMID  28386257 . 
  9. ^ abc Mellins ED, Stern LJ (февраль 2014 г.). «HLA-DM и HLA-DO, ключевые регуляторы обработки и презентации MHC-II». Current Opinion in Immunology . 26 : 115–22. doi :10.1016/j.coi.2013.11.005. PMC 3944065. PMID 24463216  . 
  10. ^ ab Adler LN, Jiang W, Bhamidipati K, Millican M, Macaubas C, Hung SC, Mellins ED (2017-03-23). ​​"Другая функция: презентация антигена, ограниченного классом II, В-клетками". Frontiers in Immunology . 8 : 319. doi : 10.3389/fimmu.2017.00319 . PMC 5362600. PMID  28386257 . 
  11. ^ abcd Welsh RA, Sadegh-Nasseri S (июнь 2020 г.). «Отношения любви и ненависти HLA-DM/DO при выборе иммунодоминантных эпитопов». Current Opinion in Immunology . 64 : 117–123. doi : 10.1016/j.coi.2020.05.007. PMC 7762731. PMID 32599219  . 
  12. ^ ab Liljedahl M, Kuwana T, Fung-Leung WP, Jackson MR, Peterson PA, Karlsson L (сентябрь 1996 г.). "HLA-DO — это лизосомальный резидент, которому для эффективного внутриклеточного транспорта требуется связь с HLA-DM". The EMBO Journal . 15 (18): 4817–24. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00862.x. PMC 452218 . PMID  8890155. 
  13. ^ Зварт В., Грикспур А., Куйл С., Марсман М., ван Ринен Дж., Янссен Х. и др. (февраль 2005 г.). «Пространственное разделение взаимодействий HLA-DM/HLA-DR внутри MIIC и иммунного ускользания, индуцированного фагосомами». Иммунитет . 22 (2): 221–33. дои : 10.1016/S0960-9822(06)00414-3 . PMID  15723810. S2CID  16642599.
  14. ^ Nanaware PP, Jurewicz MM, Leszyk JD, Shaffer SA, Stern LJ (март 2019 г.). «HLA-DO Modulates the Diversity of the MHC-II Self-peptidome». Молекулярная и клеточная протеомика . 18 (3): 490–503. doi : 10.1074/mcp.RA118.000956 . PMC 6398211. PMID  30573663 .