stringtranslate.com

3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиаза

3-Гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиаза (или ГМГ-КоА- лиаза ) — это фермент ( EC 4.1.3.4), который у человека кодируется геном HMGCL, расположенным на хромосоме 1. Это ключевой фермент в кетогенезе ( образовании кетоновых тел ). Это кетогенный фермент в печени, который катализирует образование ацетоацетата из ГМГ-КоА в митохондриях. Он также играет важную роль в катаболизме аминокислоты лейцина.

Структура

Ген HMGCL кодирует белок массой 34,5 кДа, который локализуется в митохондриях и пероксисомах . [1] Множественные изоформы белков известны благодаря альтернативному сплайсингу . Основная изоформа (изоформа 1) наиболее сильно экспрессируется в печени [1], тогда как изоформа 2 обнаруживается в тканях, потребляющих энергию, включая мозг , сердце и скелетные мышцы . [2]

Структура белка HMGCL была определена с помощью рентгеновской кристаллографии с разрешением 2,1 Å и показала, что белок может функционировать как димер . Доступ субстрата к активному центру фермента HMGCL включает связывание субстрата через полость, расположенную на С-конце структуры бета-бочонка. [3] Кроме того, остаток лизина 48, который мутирует у пациентов с дефицитом 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы, также оказался необходимым для связывания субстрата. [4]

Функция

Белок HMGCL играет важную роль в расщеплении пищевых белков и жиров для получения энергии. Он катализирует реакцию:

( S )-3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА = ацетил-КоА + ацетоацетат

и требует двухвалентного иона металла в качестве кофактора . [5]

Фермент необходим для кетогенеза в печени, а также отвечает за переработку аминокислоты лейцина внутри митохондрий.

Дефицит Дефицит HMG-CoA-лиазы вызывает гипокетотическую гипогликемию, похожую на ту, что вызвана мутациями HMGCS2, но также приводит к накоплению органических кислот и метаболическому ацидозу из-за измененного метаболизма лейцина. Это расстройство можно ошибочно принять за синдром Рейе из-за симптомов рвоты, летаргии и судорог.

Кетогенез

Клиническое значение

Мутации в гене HMGCL вызывают дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы (HMGCLD), редкую аутосомно-рецессивную врожденную ошибку метаболизма , характеризующуюся нарушением кетогенеза и катаболизма L-лейцина . На сегодняшний день более 30 различных мутаций, включая миссенс-мутации различных остатков, были связаны с пациентами с HMGCLD в различных семьях и этнических группах. [6] HMGCLD обычно проявляется в первый год жизни пациента после периода голодания. Клинические острые симптомы включают рвоту, судороги , метаболический ацидоз , гипокетоническую гипогликемию и летаргию. [7]

Взаимодействия

HMGCL взаимодействует сам с собой, образуя гомодимеры и гомотетрамеры . В экспериментах с двугибридными дрожжами также показано, что он взаимодействует с DNAJA1 .

Ссылки

  1. ^ ab Ashmarina LI, Robert MF, Elsliger MA, Mitchell GA (1996). «Характеристика предшественника гидроксиметилглутарил-КоА-лиазы, белка, нацеленного на пероксисомы и митохондрии». Biochem. J . 315 (Pt 1): 71–5. doi :10.1042/bj3150071. PMC  1217198 . PMID  8670134.
  2. ^ Пуисак Б, Рамос М, Арнедо М, Менао С, Хиль-Родригес MC, Тереза-Родриго М.Э., Пье А, де Карам Х.К., Весселинк Х.Дж., Хименес И., Рамос Ф.Дж., Казальс Н., Гомес-Пуэртас П., Хегардт Ф.Г., Пье Дж. (2012). «Характеристика сплайс-вариантов генов, кодирующих митохондриальную HMG-CoA-лиазу человека и HMG-CoA-синтазу, основные ферменты пути кетогенеза». Мол. Биол. Представитель . 39 (4): 4777–85. дои : 10.1007/s11033-011-1270-8. PMID  21952825. S2CID  16280588.
  3. ^ Fu Z, Runquist JA, Montgomery C, Miziorko HM, Kim JJ (2010). «Функциональное понимание человеческой HMG-CoA-лиазы из структур ацил-CoA-содержащих тройных комплексов». J. Biol. Chem . 285 (34): 26341–9. doi : 10.1074/jbc.M110.139931 . PMC 2924059. PMID  20558737 . 
  4. ^ Карраско П., Менао С., Лопес-Виньяс Э., Санпере Г., Клотет Дж., Сьерра А.Ю., Гратакос Э., Пуисак Б., Гомес-Пуэртас П., Хегардт Ф.Г., Пи Дж., Казальс Н. (2007). «С-конец и аминокислота Lys48 в HMG-CoA-лиазе участвуют в связывании субстрата и активности фермента». Мол. Жене. Метаб . 91 (2): 120–7. дои : 10.1016/j.ymgme.2007.03.007. ПМИД  17459752.
  5. ^ Tuinstra RL, Miziorko HM (2003). «Исследование консервативных кислотных остатков в 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазе: последствия для заболеваний человека и для функциональных ролей в семействе родственных белков». J. Biol. Chem . 278 (39): 37092–8. doi : 10.1074/jbc.M304472200 . PMID  12874287.
  6. ^ Менао С, Лопес-Виньяс Е, Мир С, Пуисак Б, Гратакос Е, Арнедо М, Карраско П, Морено С, Рамос М, Хиль MC, Пие А, Рибес А, Перес-Серда С, Угарте М, Клейтон ПТ, Корман С.Х., Серра Д., Асинс Г., Рамос Ф.Дж., Гомес-Пуэртас П., Хегардт Ф.Г., Казальс Н., Пье Дж. (2009). «Десять новых мутаций HMGCL у 24 пациентов различного происхождения с 3-гидрокси-3-метил-глутаровой ацидурией». Человеческая мутация . 30 (3): E520–9. дои : 10.1002/humu.20966 . PMID  19177531. S2CID  2826349.
  7. ^ Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-коа-лиазы; HMGCLD - 246450

Внешние ссылки


  • в
  • т
  • е