Гликированный гемоглобин ( HbA1c , гликогемоглобин , гликозилированный гемоглобин , гемоглобин , A1C или A1c ) представляет собой форму гемоглобина (Hb), которая химически связана с сахаром. Большинство моносахаридов , включая глюкозу , галактозу и фруктозу , спонтанно (т.е. неферментативно ) связываются с гемоглобином, когда они присутствуют в кровотоке. Однако вероятность того, что глюкоза будет действовать так же, как у галактозы, составляет всего 21%, а у фруктозы - на 13%, что может объяснить, почему глюкоза используется в качестве основного метаболического топлива у людей. [1] [2]
Образование связи сахар-гемоглобин указывает на наличие избыточного количества сахара в кровотоке, часто свидетельствующего о диабете в его высокой концентрации (HbA1c >6,4%). [3] A1C представляет особый интерес, поскольку его легко обнаружить. Процесс присоединения сахаров к гемоглобину называется гликированием , а эталонная система основана на HbA1c, определяемом как бета-N-1-дезоксифруктозилгемоглобин в качестве компонента. [4]
HbA1c измеряется в первую очередь для определения среднего уровня сахара в крови за три месяца и может использоваться в качестве диагностического теста на сахарный диабет и в качестве оценочного теста для контроля гликемии у людей с диабетом . [5] Тест ограничен средним сроком в три месяца, поскольку средняя продолжительность жизни эритроцитов составляет четыре месяца или 120 дней. Поскольку отдельные эритроциты имеют разную продолжительность жизни, тест используется в качестве ограниченного показателя в три месяца. Нормальные уровни глюкозы производят нормальное количество гликированного гемоглобина. По мере увеличения среднего количества глюкозы в плазме предсказуемым образом увеличивается доля гликированного гемоглобина. При диабете более высокое количество гликированного гемоглобина, что указывает на плохой контроль уровня глюкозы в крови, связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями , нефропатией , нейропатией и ретинопатией .
Гликированный гемоглобин предпочтительнее гликозилированного гемоглобина, поскольку отражает правильный (неферментативный) процесс. В ранней литературе часто использовалось гликозилирование , поскольку до проведения дальнейших исследований было неясно, какой именно процесс задействован. Эти термины до сих пор иногда используются как синонимы в англоязычной литературе. [6]
Название HbA1c происходит от того, что гемоглобин типа А отделяется катионообменной хроматографией . Первая отделившаяся фракция, вероятно, считавшаяся чистым гемоглобином А, была обозначена HbA0, а следующие фракции были обозначены HbA1a, HbA1b и HbA1c в порядке их элюирования . Усовершенствованные методы разделения впоследствии привели к выделению большего количества субфракций. [7]
Гемоглобин A1c был впервые отделен от других форм гемоглобина Хьюсманом и Мейерингом в 1958 году с помощью хроматографической колонки . [8] Впервые он был охарактеризован как гликопротеин Букчином и Галлопом в 1968 году. [9] Увеличение его количества при диабете было впервые описано в 1969 году Сэмюэлем Рахбаром и др . [10] Реакции, ведущие к его образованию, были охарактеризованы Банном и его коллегами в 1975 году. [11]
Использование гемоглобина A1c для мониторинга степени контроля метаболизма глюкозы у пациентов с диабетом было предложено в 1976 году Энтони Керами , Рональдом Кенигом и сотрудниками. [12]
Гликированный гемоглобин вызывает увеличение количества высокореактивных свободных радикалов внутри клеток крови, изменяя свойства их клеточных мембран . Это приводит к агрегации клеток крови и увеличению вязкости крови , что приводит к нарушению кровотока. [13]
Другой способ повреждения гликированного гемоглобина — воспаление , которое приводит к образованию атеросклеротических бляшек ( атеромы ). Накопление свободных радикалов способствует возбуждению Fe 2+ -гемоглобина через Fe 3+ -Hb в аномальный феррил- гемоглобин (Fe 4+ -Hb). Fe 4+ нестабилен и реагирует со специфическими аминокислотами в гемоглобине, восстанавливая степень окисления Fe 3+ . Молекулы гемоглобина слипаются вместе посредством реакций поперечного связывания , и эти сгустки гемоглобина (мультимеры) способствуют повреждению клеток и высвобождению Fe 4+ -гемоглобина в матрикс самых внутренних слоев ( субэндотелия ) артерий и вен. Это приводит к увеличению проницаемости внутренней поверхности ( эндотелия ) кровеносных сосудов и выработке провоспалительных белков адгезии моноцитов , которые способствуют накоплению макрофагов на поверхности кровеносных сосудов, что в конечном итоге приводит к образованию вредных бляшек в этих сосудах. [13]
Высоко гликированные Hb- AGE проходят через слой гладких мышц сосудов и инактивируют индуцированное ацетилхолином зависимое от эндотелия расслабление, возможно, за счет связывания с оксидом азота (NO), препятствуя его нормальной функции. NO является мощным сосудорасширяющим средством , а также ингибирует образование окисленной формы ЛПНП (иногда называемой «плохим холестерином»), способствующей образованию бляшек . [13]
Эта общая деградация клеток крови также высвобождает из них гем . Свободный гем может вызвать окисление эндотелиальных белков и белков ЛПНП, что приводит к образованию бляшек. [13]
Гликирование белков — частое явление, но в случае гемоглобина происходит неферментативная реакция конденсации между глюкозой и N-концом бета- цепи . В результате этой реакции образуется основание Шиффа ( R-N=CHR' , R = бета-цепь, CHR' = производное глюкозы), которое само превращается в 1-дезоксифруктозу. Это второе преобразование является примером перестановки Амадори .
Когда уровень глюкозы в крови высок, молекулы глюкозы прикрепляются к гемоглобину в эритроцитах . Чем дольше сохраняется гипергликемия в крови, тем больше глюкозы связывается с гемоглобином в эритроцитах и тем выше уровень гликированного гемоглобина. [15]
Как только молекула гемоглобина гликируется, она остается в таком состоянии. Таким образом, накопление гликированного гемоглобина в эритроцитах отражает средний уровень глюкозы, воздействию которого клетка подвергалась в течение своего жизненного цикла . Измерение гликированного гемоглобина позволяет оценить эффективность терапии путем мониторинга долгосрочной регуляции уровня глюкозы в сыворотке.
A1c представляет собой средневзвешенное значение уровня глюкозы в крови в течение жизни эритроцитов (117 дней для мужчин и 106 дней для женщин [16] ). Таким образом, уровни глюкозы в дни, близкие к тесту, вносят существенно больший вклад в уровень A1c, чем уровни в дни, отдаленные от теста. [17]
Это также подтверждается данными клинической практики, показывающими, что уровень HbA1c значительно улучшился через 20 дней после начала или усиления сахароснижающего лечения. [18]
Для измерения гемоглобина A1c используется несколько методов. Лаборатории могут использовать высокоэффективную жидкостную хроматографию , иммуноанализ , ферментативный анализ, капиллярный электрофорез или боронатную аффинную хроматографию . В устройствах , предназначенных для оказания медицинской помощи (например, в кабинете врача), используется иммуноферментная боронатная аффинная хроматография. [15]
В Соединенных Штатах лаборатории по тестированию HbA 1c сертифицированы Национальной программой стандартизации гликогемоглобина для их стандартизации по результатам исследования по контролю и осложнениям диабета 1993 года (DCCT). [19] Дополнительная процентная шкала Mono S ранее использовалась в Швеции, а KO500 — в Японии. [20] [21]
Американская диабетическая ассоциация, Европейская ассоциация по изучению диабета и Международная диабетическая федерация договорились, что в будущем HbA 1c будет сообщаться в подразделениях Международной федерации клинической химии и лабораторной медицины (IFCC). [22] Отчетность IFCC была введена в Европе, за исключением Великобритании, в 2003 году; [23] Великобритания проводила двойную отчетность с 1 июня 2009 г. [24] по 1 октября 2011 г.
Преобразование между DCCT и IFCC осуществляется по следующему уравнению: [25]
Результаты лабораторных исследований могут отличаться в зависимости от аналитического метода, возраста субъекта и биологических различий между людьми. Более высокие уровни HbA 1c обнаруживаются у людей со стойко повышенным уровнем сахара в крови, например при сахарном диабете . Хотя цели лечения пациентов с диабетом различаются, многие из них включают целевой диапазон значений HbA 1c . У человека с диабетом с хорошим контролем уровня глюкозы уровень HbA 1c близок к референтному диапазону или находится в его пределах. [ нужна цитата ]
Международная диабетическая федерация и Американский колледж эндокринологии рекомендуют значения HbA 1c ниже 48 ммоль/моль (6,5 DCCT %), тогда как Американская диабетическая ассоциация рекомендует для большинства пациентов уровень HbA 1c ниже 53 ммоль/моль (7,0 DCCT %). [26] Результаты крупных исследований, проведенных в 2008–2009 годах , показали, что целевой показатель ниже 53 ммоль/моль (7 DCCT%) для пожилых людей с диабетом 2 типа может быть чрезмерным: ниже 53 ммоль/моль польза для здоровья от снижения уровня A1c становится меньше. , а интенсивный гликемический контроль, необходимый для достижения этого уровня, приводит к увеличению частоты опасных эпизодов гипогликемии. [27]
Ретроспективное исследование 47 970 пациентов с диабетом 2 типа в возрасте 50 лет и старше показало, что у пациентов с HbA 1c более 48 ммоль/моль (6,5 DCCT%) наблюдался повышенный уровень смертности [28] , но более позднее международное исследование опровергло эти данные. Выводы. [29] [30] [31]
В обзоре UKPDS , «Действия по контролю сердечно-сосудистого риска при диабете» (ACCORD), «Advanced and Veterans Relations Diabetes Trials» (VADT) установлено, что риски основных осложнений диабета ( диабетическая ретинопатия , диабетическая нефропатия , диабетическая нейропатия и макрососудистые заболевания ) снижался примерно на 3% на каждый 1 ммоль/моль снижения HbA 1c . [32]
Однако исследование ACCORD, специально разработанное для определения того, снизит ли снижение HbA 1c ниже 6,0% с помощью увеличения количества лекарств частоту сердечно-сосудистых событий, обнаружило более высокую смертность при этой интенсивной терапии, настолько, что исследование было прекращено на 17 месяцев раньше. [33]
При установлении целевого уровня HbA 1c практикующие врачи должны учитывать здоровье пациентов, их риск гипогликемии и конкретные риски для здоровья . Поскольку пациенты несут ответственность за предотвращение эпизодов гипогликемии или реагирование на них, их вклад и оценка врачами навыков ухода за собой также важны.
Стойкое повышение уровня сахара в крови (и, следовательно, HbA 1c ) увеличивает риск долговременных сосудистых осложнений диабета, таких как ишемическая болезнь сердца , инфаркт , инсульт , сердечная недостаточность , почечная недостаточность , слепота , эректильная дисфункция , невропатия (потеря чувствительность, особенно в ногах), гангрена и гастропарез (замедленное опорожнение желудка). Плохой контроль уровня глюкозы в крови также увеличивает риск краткосрочных осложнений хирургического вмешательства, таких как плохое заживление ран .
Смертность от всех причин выше 8,0% HbA1c, а также ниже 6,0% у пациентов с диабетом и выше 6% и ниже 5,0% у лиц, не страдающих диабетом, что указывает на риски гипергликемии и гипогликемии соответственно . [34] Аналогичные результаты по риску наблюдаются и в отношении сердечно-сосудистых заболеваний . [34]
Уровни HbA 1c ниже ожидаемых можно наблюдать у людей с сокращенной продолжительностью жизни эритроцитов, например, при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы , серповидно-клеточной анемии или любом другом состоянии, вызывающем преждевременную гибель эритроцитов. Донорство крови приведет к быстрой замене потерянных эритроцитов вновь образовавшимися эритроцитами. Поскольку эти новые эритроциты будут существовать лишь в течение короткого периода времени, их присутствие приведет к недооценке фактических средних уровней HbA 1c . Также могут иметь место искажения в результате сдачи крови в течение предшествующих двух месяцев из-за аномальной синхронизации возраста эритроцитов, что приводит к более старому, чем обычно, сроку жизни клеток крови (что приводит к завышению фактических средних уровней глюкозы в крови). И наоборот, более высокие, чем ожидалось, уровни можно наблюдать у людей с более продолжительной продолжительностью жизни эритроцитов, например, с дефицитом железа. [35]
Результаты могут быть недостоверными во многих случаях, например, после кровопотери, хирургического вмешательства, переливания крови, анемии или высокого обмена эритроцитов; при наличии хронических заболеваний почек или печени; после приема высоких доз витамина С; или лечение эритропоэтином . [36] В целом референсный диапазон (найденный у здоровых молодых людей) составляет около 30–33 ммоль/моль (4,9–5,2 DCCT %). [37] Среднее значение HbA 1c для диабетиков 1-го типа в Швеции в 2014 году составляло 63 ммоль/моль (7,9 DCCT%), а для диабетиков 2-го типа — 61 ммоль/моль (7,7 DCCT%). [38]
Приблизительное сопоставление между значениями HbA 1c , приведенными в процентах DCCT (%), и измерениями eAG (расчетный средний уровень глюкозы) определяется следующим уравнением: [36]
Стандарты медицинской помощи при диабете Американской диабетической ассоциации 2010 года добавили HbA 1c ≥ 48 ммоль/моль (≥6,5 DCCT%) в качестве еще одного критерия для диагностики диабета. [40]
Тестирование гликированного гемоглобина рекомендуется как для проверки контроля уровня сахара в крови у людей с предиабетом, так и для мониторинга контроля уровня сахара в крови у пациентов с более повышенным уровнем, называемым сахарным диабетом. Для одного образца крови он дает гораздо более информативную информацию о гликемическом поведении, чем уровень сахара в крови натощак. Тем не менее, анализы уровня сахара в крови натощак имеют решающее значение для принятия решения о лечении. Рекомендации Американской диабетической ассоциации аналогичны другим рекомендациям, рекомендуя проводить тест на гликированный гемоглобин не реже двух раз в год пациентам с диабетом, которые достигают целей лечения (и имеют стабильный гликемический контроль), и ежеквартально пациентам с диабетом, терапия которых изменилась. или кто не достигает целей по гликемии. [42]
Измерение гликированного гемоглобина нецелесообразно, если изменение диеты или лечения было произведено в течение шести недель. Аналогичным образом, тест предполагает нормальный процесс старения эритроцитов и смесь подтипов гемоглобина (преимущественно HbA у нормальных взрослых). Следовательно, люди с недавней кровопотерей, гемолитической анемией или генетическими различиями в молекуле гемоглобина ( гемоглобинопатией ), такими как серповидно-клеточная анемия и другие состояния, а также те, кто недавно сдал кровь, не подходят для этого теста. [43]
Из-за вариабельности показателей гликированного гемоглобина (как показано в таблице выше) у пациентов, достигших рекомендуемых целей или близких к ним, следует проверять дополнительные меры. Людям со значениями HbA 1c 64 ммоль/моль или менее следует провести дополнительное тестирование, чтобы определить, обусловлены ли значения HbA 1c усреднением высокого уровня глюкозы в крови ( гипергликемия ) и низкого уровня глюкозы в крови ( гипогликемия ) или HbA 1c больше отражает повышенный уровень глюкозы в крови, который не сильно меняется в течение дня. Такие устройства, как непрерывный мониторинг уровня глюкозы в крови, позволяют людям с диабетом постоянно определять уровень глюкозы в крови, проводя тестирование каждые несколько минут. Постоянное использование глюкометров становится все более распространенным, и эти устройства покрываются многими планами медицинского страхования, но не Medicare в Соединенных Штатах. Расходные материалы, как правило, дорогие, поскольку датчики необходимо менять как минимум каждые 2 недели. Еще один полезный тест для определения того, обусловлены ли значения HbA 1c широкими колебаниями уровня глюкозы в крови в течение дня, — это 1,5-ангидроглюцит , также известный как GlycoMark . GlycoMark отражает только те случаи, когда у человека наблюдалась гипергликемия выше 180 мг/дл в течение двухнедельного периода. [ нужна цитата ]
Концентрации гемоглобина А1 (HbA1) повышены как у больных сахарным диабетом, так и у больных с почечной недостаточностью при измерении с помощью ионообменной хроматографии . Метод тиобарбитуровой кислоты (химический метод, специфичный для обнаружения гликирования) показывает, что у пациентов с почечной недостаточностью значения гликированного гемоглобина аналогичны тем, которые наблюдаются у нормальных людей, что позволяет предположить, что высокие значения у этих пациентов являются результатом связывания чего-то другого. чем глюкоза к гемоглобину. [44]
При аутоиммунной гемолитической анемии концентрация HbA1 не определяется. Введение преднизолона позволит обнаружить HbA1. [45] В таких случаях можно использовать альтернативный тест на фруктозамин , который также отражает средний уровень глюкозы в крови за предыдущие 2–3 недели.
Все основные учреждения, такие как отчет Международного экспертного комитета, составленный Международной диабетической федерацией, Европейской ассоциацией по изучению диабета и Американской диабетической ассоциацией, предполагают, что уровень HbA 1c составляет 48 ммоль/моль (6,5 DCCT%) как диагностический уровень. [46] В отчете комитета далее говорится, что, если тестирование на HbA 1c невозможно, необходимо провести тесты натощак и тесты на толерантность к глюкозе. Диагностика диабета во время беременности по-прежнему требует измерения натощак и толерантности к глюкозе для гестационного диабета , а не гликированного гемоглобина. [ нужна цитата ]
Метаанализ показал, что пробиотики вызывают статистически значимое снижение уровня гликированного гемоглобина у больных диабетом 2 типа . [47] В исследованиях с несколькими штаммами пробиотиков наблюдалось статистически значимое снижение гликированного гемоглобина, тогда как в исследованиях с отдельными штаммами этого не наблюдалось. [47]
Гемоглобин A1c теперь стандартизирован и прослеживается по методам IFCC HPLC-CE [ необходимо разъяснение ] и HPLC-MS [ необходимо разъяснение ] . [ нужна ссылка ] Переход на новую единицу измерения ммоль/моль является частью этой стандартизации. Стандартизированный тест не проверяет уровень йода в крови; Известно, что гипотиреоз или прием йода искусственно повышают уровень A1c. [48] [ ненадежный медицинский источник? ] [49]
Тестирование HbA1c не оказалось полезным для мониторинга во время лечения кошек и собак с диабетом и обычно не используется; Вместо этого предпочтительнее контролировать уровень фруктозамина . [50]
Больницы должны обеспечить, чтобы правильный термин для HbA1c – гликированный гемоглобин – теперь можно было найти в лабораторных руководствах.