stringtranslate.com

ГепаРГ

Полностью дифференцированные клетки HepaRG TM организованы в четко очерченные трабекулы со множеством ярких канальцевоподобных структур.

Клеточная линия HepaRG — это линия клеток печени человека in vitro, используемая в исследованиях биологии печени, а также для оценки патологии печени, гепатотоксичности и повреждений, вызванных лекарственными средствами. Модель HepaRG считается заменой первичных гепатоцитов человека, которые являются наиболее подходящей моделью для воспроизведения функционирования печени человека, поскольку они экспрессируют 99% одних и тех же генов .

В отличие от исторической печеночной линии HepG2 , клетки HepaRG сохранили различные специфичные для печени функции, включая экспрессию ферментов и транспортеров CYP , формирование желчных канальцев и возможность применения в 2D и 3D конфигурации.

История

В 1999 году доктор Кристиан Гуген-Гийузо и доктор Кристиан Трепо сотрудничали в медицинском и научном проекте. В ходе исследования Сильви Рюмин был передан образец опухоли пациента с холангиокарциномой и гепатитом С для изучения инфекции гепатита. Румин наблюдал группу клеток, которые напоминали клетки печени и постепенно теряли маркеры инфекции ВГС. Филипп Грипон позже разработал эти клетки, обнаружив, что они обладают способностью подвергаться полной дифференцировке гепатоцитов, сохраняя при этом все специфичные для печени функции. В знак уважения к вкладу Румина и Грипона клетки были названы HepaRG по первой букве их фамилий. С момента своего открытия многие ученые охарактеризовали и использовали модель HepaRG в своих исследованиях. [1] [2] [3] [4]

Характеристика

Клетки HepaRG являются бипотентными предшественниками , способными дифференцироваться как в билиарные, так и в гепатоцитарные линии. В культуре они организованы в четко очерченные трабекулы со множеством ярких канальцевых структур в 2D и 3D конфигурациях. Это поляризованные клетки, которые дышат аэробно, потребляют лактат и содержат столько же митохондрий , сколько гепатоциты человека . Клеточная линия обладает потенциалом проявлять основные свойства стволовых клеток, включая высокую пластичность и способность к трансдифференцировке .

Было обнаружено, что клетки HepaRG экспрессируют основные ядерные рецепторы [5] , а также переносчики лекарств и желчных кислот [6] и ключевые ядерные факторы печени. [7] [8] Они также обладают функциональными уровнями фаз I (CYP (CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2Cs, CYP3A4 и т. д.) и II (UGT1A1, GSTA1, GSTA4, GSTM1) ферментов, метаболизирующих лекарства. [9] Кроме того, Клетки HepaRG обладают функциональными митохондриями, способностью к секреции гепатокинов и подходящей реакцией на инсулин [10] [11 ]

Одной из уникальных характеристик клеток HepaRG является то, что они могут выживать в культуре до четырех недель, что делает их полезными для долгосрочных исследований и многократного воздействия лекарств и химических веществ, в отличие от первичных гепатоцитов человека. Более того, клетки могут быть инфицированы HBV и HCV и поддерживать репликацию вируса .

Недифференцированные гепатоцитоподобные клетки появляются небольшими индивидуализированными колониями.

Клетки доступны в виде недифференцированных клеток на стадии роста, которые можно выращивать собственными силами с возможностью манипулирования клетками и амплификации; или как полностью дифференцированные клетки, которые представляют собой готовые и простые в использовании клетки с высокой воспроизводимостью между анализами и проверенной функциональностью в различных приложениях. Их также можно использовать в качестве сфероидов и совместно культивировать.

Использование в исследованиях

Клетки HepaRG считаются универсальными клетками, поскольку они использовались во многих приложениях, начиная от разработки лекарств, оценки метаболизма и взаимодействия лекарств, химических испытаний, валидации анализов, оценок гепатотоксичности, биологии печени, характеристики заболеваний печени и вирусологических исследований.

Фундаментальные исследования

Клетки HepaRG являются универсальным инструментом для моделирования различных вирусных и паразитарных инфекций, таких как вирус гепатита B (HBV), вирус гепатита C (HCV), вирус гепатита E (HEV) и вирус гепатита дельта (HDV). [12] [13]

Они также полезны для изучения взаимосвязанных путей, участвующих в гомеостазе углеводов и метаболизме липидов. В отличие от многих других клеточных линий, клетки HepaRG способны регулировать гликогенолиз и глюконеогенез на уровнях, аналогичных первичным гепатоцитам человека, а также сохранять механизмы ответа, связанные с ферментами, метаболизирующими липиды. [14] [15]

Медицинские приложения

Клетки HepaRG продемонстрировали потенциал в области регенеративной медицины , в частности, в разработке биоискусственной печени и устройств, вспомогательных для печени, благодаря их способности культивироваться в 3D-биореакторах.

Исследование показало, что клетки HepaRG могут быть включены в микрофлюидную систему для формирования функциональной биоискусственной печени, способной детоксикации аммиака и других вредных веществ. [16] В другом исследовании была создана модульная экстракорпоральная система поддержки печени, которая сочетает в себе клетки HepaRG с биоискусственным каркасом для поддержки функции печени. [17] На животных моделях было показано, что эта система эффективна в удалении токсинов из крови и поддержке функции печени.

Промышленное применение

HepaRG принадлежит Французскому национальному институту здравоохранения и медицинских исследований (INSERM), а с 2003 года Biopredic International приобрела лицензию на клетки и установила как главный, так и рабочий банки для сохранения стабильности линии.

Применение ADME in vitro

Клетки HepaRG находят множество применений в исследованиях ADME in vitro (абсорбция, распределение, метаболизм и выведение). Их использовали для изучения метаболизма и токсичности лекарств, включая ферментный метаболизм фазы I и фазы II, индукцию и ингибирование. [18] [19] [20] Кроме того, клетки HepaRG использовались для изучения переносчиков лекарств, измерения клиренса соединений и прогнозирования метаболической стабильности, а также лекарственного взаимодействия. Кроме того, HepaRG использовался для оценки острой и хронической токсичности лекарств, генотоксичности и гепатотоксичности. [21] [22]

Высокая воспроизводимость уровней метаболических ферментов, индуцированных лекарственным средством, между партиями позволяет проводить рутинный высокопроизводительный анализ клиренса соединений. [23] [24]

Скрининг гепатотоксичности и механистическое тестирование

Клетки HepaRG использовались для оценки лекарственного поражения печени (ЛПП), включая стеатоз , холестаз и фосфолипидоз , а также для оценки генотоксичности и канцерогенности . [25] [26] [27] [28] Кроме того, они использовались для изучения лекарственной митохондриальной токсичности, апоптоза и воспаления . [29] Клетки HepaRG полезны для исследований поглощения и секреции желчи из-за их экспрессии различных транспортеров захвата и оттока лекарств, а также образования плотных соединений и желчных канальцев.

Например, клетки HepaRG использовались для оценки гепатотоксичности соединений при разработке лекарств, таких как ацетаминофен , троглитазон и вальпроевая кислота , а также токсинов окружающей среды, таких как афлатоксин B1 и этанол . [30] [31] [32]

Рекомендации

  1. ^ Антериё, Себастьен; Шесне, Кристоф; Ли, Руоя; Камю, Сандрин; Лаос, Агустин; Пикасо, Лаура; Турпейнен, Мия; Толонен, Ари; Ууситало, Йоуко; Гюген-Гийузо, Кристиана; Гийузо, Андре (март 2010 г.). «Стабильная экспрессия, активность и индуцируемость цитохромов P450 в дифференцированных клетках HepaRG». Метаболизм и распределение лекарств . 38 (3): 516–525. дои : 10.1124/dmd.109.030197. PMID  20019244. S2CID  2134987.
  2. ^ Герец, HHJ; Тилмант, К.; Герин, Б.; Шанте, Х.; Депельчин, БО; Дхаллуин, С.; Атиензар, Ф.А. (апрель 2012 г.). «Характеристика первичных гепатоцитов человека, клеток HepG2 и клеток HepaRG на уровне мРНК и активности CYP в ответ на индукторы и их прогнозируемость для обнаружения гепатотоксинов человека». Клеточная биология и токсикология . 28 (2): 69–87. дои : 10.1007/s10565-011-9208-4. ПМК 3303072 . ПМИД  22258563. 
  3. ^ Жоссе, Розенн; Анинат, Кэролайн; Глейз, Дениз; Дюмон, Жюли; Фессар, Валери; Морель, Фабрис; Поль, Жан-Мишель; Гюген-Гийузо, Кристиана; Гийузо, Андре (июнь 2008 г.). «Долгосрочная функциональная стабильность гепатоцитов HepaRG человека и их использование для исследований хронической токсичности и генотоксичности». Метаболизм и распределение лекарств . 36 (6): 1111–1118. дои : 10.1124/dmd.107.019901. PMID  18347083. S2CID  29337628.
  4. ^ Антун, Джозеф; Амет, Иоланда; Саймон, Бриджит; Дреано, Ивонн; Корлу, Энн; Коркос, Лоран; Салаун, Жан Пьер; Пле-Готье, Эммануэль (2006). «CYP4A11 подавляется ретиноевой кислотой в клетках печени человека». Письма ФЭБС . 580 (14): 3361–3367. doi : 10.1016/j.febslet.2006.05.006 . PMID  16712844. S2CID  12620173.
  5. ^ Бу, Хай-Чжи; Канг, Пинг; Чжао, Пин; Пул, Уильям Ф.; Ву, Эллен Ю. (октябрь 2005 г.). «Простой метод последовательной инкубации для деконволюции сложного последовательного метаболизма каправирина у людей». Метаболизм и распределение лекарств . 33 (10): 1438–1445. дои : 10.1124/dmd.105.005413. PMID  16006566. S2CID  9884327.
  6. ^ Башур-Эль Ацци, Памела; Шаранек, Ахмад; Абдель-Раззак, Зиад; Антериё, Себастьен; Аль-Аттраш, Хусейн; Савари, Камилла К.; Лепаж, Сильви; Морель, Изабель; Лаббе, Жиль; Гюген-Гийузо, Кристиана; Гийозо, Андре (сентябрь 2014 г.). «Влияние воспаления на цитотоксичность, индуцированную хлорпромазином, и холестатические свойства в клетках HepaRG». Метаболизм и распределение лекарств . 42 (9): 1556–1566. дои : 10.1124/dmd.114.058123. PMID  25002748. S2CID  1161113.
  7. ^ Ташер, Георг; Бурбан, Одри; Камю, Сандрин; Плюмель, морской пехотинец; Шанон, Стефани; Ле Гевель, Реми; Шевченко Валерий; Ван Дорселер, Ален; Лефаи, Этьен; Гюген-Гийузо, Кристиана; Бертиле, Фабрис (21 февраля 2019 г.). «Углубленный анализ протеома подчеркивает, что клетки HepaRG являются универсальным заменителем клеточной системы первичных гепатоцитов человека». Клетки . 8 (2): 192. doi : 10.3390/cells8020192 . ПМК 6406872 . ПМИД  30795634. 
  8. ^ Ёкояма, Юичи; Сасаки, Ёсифуми; Терасаки, Нацуко; Каватаки, Таку; Такекава, Кодзи; Ивасе, Юмико; Симидзу, Тошинобу; Сано, Сейго; Охта, Сигэру (1 мая 2018 г.). «Сравнение метаболизма лекарств и связанных с ним гепатотоксических эффектов в HepaRG, криоконсервированных гепатоцитах человека и культурах клеток HepG2». Биологический и фармацевтический вестник . 41 (5): 722–732. дои : 10.1248/bpb.b17-00913 . ПМИД  29445054.
  9. ^ Ли, Цзиньпэн; Сеттивари, Раджа С.; ЛеБарон, Мэтью Дж.; Марти, Мэри Сью (1 декабря 2019 г.). «Функциональное сравнение клеток HepaRG и первичных гепатоцитов человека в сэндвич- и сфероидной культуре как модели повторного воздействия гепатотоксичности». Применяется в лабораторной токсикологии . 5 (4): 187–195. дои : 10.1089/aivt.2019.0008. S2CID  213691760.
  10. ^ Ироз, Элисон; Кути, Жан-Пьер; Постич, Кэтрин (август 2015 г.). «Гепатокины: открытие мультиорганной сети при метаболических заболеваниях». Диабетология . 58 (8): 1699–1703. дои : 10.1007/s00125-015-3634-4 . ISSN  1432-0428. PMID  26032022. S2CID  7141228.
  11. ^ Малланна, Сунил К.; Дункан, Стивен А. (сентябрь 2013 г.). «Дифференциация гепатоцитов из плюрипотентных стволовых клеток». Современные протоколы в биологии стволовых клеток . 26 (1): 1G.4.1–1G.4.13. дои : 10.1002/9780470151808.sc01g04s26. ПМЦ 3920294 . ПМИД  24510789. 
  12. ^ Люцифора, Джули; Ся, Юйчэнь; Райзингер, Флориан; Чжан, Кэ; Стадлер, Даниэла; Ченг, Сяомин; Спринцль, Мартин Ф.; Коппенштайнер, Хервиг; Маковска, Зузанна; Фольц, Тассило; Ремушамп, Кэролайн; Чжоу, Вэнь-Мин; Таслер, Вольфганг Э.; Хюзер, Норберт; Дюрантель, Дэвид; Лян, Т. Джейк; Мунк, Карстен; Хайм, Маркус Х.; Браунинг, Джеффри Л.; Дежарден, Эммануэль; Дандри, Маура; Шиндлер, Майкл; Хейкенвальдер, Матиас; Протцер, Ульрика (14 марта 2014 г.). «Специфическая и негепатотоксическая деградация кккДНК ядерного вируса гепатита В». Наука . 343 (6176): 1221–1228. Бибкод : 2014Sci...343.1221L. дои : 10.1126/science.1243462. ПМК 6309542 . ПМИД  24557838. 
  13. ^ Тут, Иссам; Гомес, Мелисса; Айноуз, Мишель; Маротель, Мари; Пекул, Тимоти; Дюрантель, Дэвид; Ваккарелла, Сальваторе; Дюбуа, Бертран; Лусто-Ратти, Вероника; Вальцер, Тьерри; Ален, Софи; Шемин, Изабель; Хасан, Узма (15 октября 2018 г.). «Вирус гепатита B блокирует комплекс CRE/CREB и предотвращает транскрипцию и функцию TLR9 в B-клетках человека». Журнал иммунологии . 201 (8): 2331–2344. doi : 10.4049/jimmunol.1701726 . ISSN  0022-1767. PMID  30185518. S2CID  52166654.
  14. ^ Кэрон, Сандрин; Уаман Саманес, Каролина; Деондт, Элен; Плотон, Маэул; Бриан, Оливье; Лиен, Флер; Дорчис, Эмили; Дюмон, Жюли; Постик, Кэтрин; Кариу, Бертран; Лефевр, Филипп; Стелс, Барт (июнь 2013 г.). «Рецептор фарнезоида X ингибирует транскрипционную активность белка, связывающего элемент ответа на углеводы, в гепатоцитах человека». Молекулярная и клеточная биология . 33 (11): 2202–2211. дои : 10.1128/MCB.01004-12. ПМК 3648076 . ПМИД  23530060. 
  15. ^ Мадек, Стефани; Серек, Вирджиния; Пле-Готье, Эммануэль; Антун, Джозеф; Глейз, Дениз; Салаун, Жан-Пьер; Гюген-Гийузо, Кристиана; Чорлу, Энн (октябрь 2011 г.). «Экспрессия CYP4F3B связана с дифференцировкой гепатоцитов человека HepaRG и не зависит от перегрузки жирными кислотами». Метаболизм и утилизация лекарств: биологическая судьба химических веществ . 39 (10): 1987–1996. дои : 10.1124/dmd.110.036848. ISSN  1521-009Х. PMID  21778351. S2CID  25447159.
  16. ^ Шюсслер, Тереза ​​К.; Чан, Синь И; Чен, Хуаньхуань Джойс; Джи, Кёнмин; Пак, Кён Мин; Рошан-Гиас, Алиреза; Сетхи, Паллави; Тхакур, Арчана; Тянь, Си; Вилласанте, Аранзасу; Зервантонакис, Иоаннис К.; Мур, Николь М.; Нагахара, Ларри А.; Кун, Настаран З. (1 октября 2014 г.). «Биомиметические тканеинженерные системы для продвижения исследований рака: отчет о стратегическом семинаре NCI». Исследования рака . 74 (19): 5359–5363. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-14-1706. ПМЦ 4184963 . ПМИД  25095784. 
  17. ^ Зауэр, Игорь М.; Герлах, Йорг К. (август 2002 г.). «Модульная экстракорпоральная поддержка печени». Искусственные органы . 26 (8): 703–706. дои :10.1046/j.1525-1594.2002.06931_1.x. ПМИД  12139497.
  18. ^ Грипон, Филипп; Рюмин, Сильви; Урбан, Стефан; Ле Сейек, Жак; Глейз, Дениз; Кэнни, Изабель; Гийомар, Клэр; Лукас, Жозетт; Трепо, Кристиан; Гуген-Гийузо, Кристиана (26 ноября 2002 г.). «Инфекция клеточной линии гепатомы человека вирусом гепатита В». Труды Национальной академии наук . 99 (24): 15655–15660. Бибкод : 2002PNAS...9915655G. дои : 10.1073/pnas.232137699 . ПМЦ 137772 . ПМИД  12432097. 
  19. ^ Анинат, Кэролайн; Питон, Амели; Глейз, Дениз; Ле Шарпантье, Тифен; Лангуэ, Софи; Морель, Фабрис; Гюген-Гийузо, Кристиана; Гийузо, Андре (январь 2006 г.). «ЭКСПРЕССИЯ ЦИТОХРОМОВ Р450, КОНЮГИРОВАННЫХ ФЕРМЕНТОВ И ЯДЕРНЫХ РЕЦЕПТОРОВ В КЛЕТКАХ ГЕПАТОМЫ ЧЕЛОВЕКА HeparG». Метаболизм и распределение лекарств . 34 (1): 75–83. дои : 10.1124/dmd.105.006759. PMID  16204462. S2CID  16310821.
  20. ^ Гийузо, Андре; Корлу, Энн; Анинат, Кэролайн; Глейз, Дениз; Морель, Фабрис; Гуген-Гийузо, Кристиана (май 2007 г.). «Клетки HepaRG гепатомы человека: высокодифференцированная модель для изучения метаболизма в печени и токсичности ксенобиотиков». Химико-биологические взаимодействия . 168 (1): 66–73. дои : 10.1016/j.cbi.2006.12.003. ПМИД  17241619.
  21. ^ Ле Ви, Марк; Жигорель, Эмилия; Глейз, Дениз; Грипон, Филипп; Гюген-Гийузо, Кристиана; Фардель, Оливье (май 2006 г.). «Функциональная экспрессия синусоидальных и канальцевых печеночных переносчиков лекарств в дифференцированной клеточной линии гепатомы человека HepaRG». Европейский журнал фармацевтических наук . 28 (1–2): 109–117. дои : 10.1016/j.ejps.2006.01.004. ПМИД  16488578.
  22. ^ Турпейнен, Мия; Толонен, Ари; Чесне, Кристоф; Гийузо, Андре; Ууситало, Йоуко; Пелконен, Олави (июнь 2009 г.). «Функциональная экспрессия, ингибирование и индукция ферментов CYP в клетках HepaRG». Токсикология in vitro . 23 (4): 748–753. doi :10.1016/j.tiv.2009.03.008. ПМИД  19328226.
  23. ^ Грипон, Филипп; Рюмин, Сильви; Урбан, Стефан; Ле Сейек, Жак; Глейз, Дениз; Кэнни, Изабель; Гийомар, Клэр; Лукас, Жозетт; Трепо, Кристиан; Гуген-Гийузо, Кристиана (26 ноября 2002 г.). «Инфекция клеточной линии гепатомы человека вирусом гепатита В». Труды Национальной академии наук . 99 (24): 15655–15660. Бибкод : 2002PNAS...9915655G. дои : 10.1073/pnas.232137699 . ПМЦ 137772 . ПМИД  12432097. 
  24. ^ Занелли, Уго; Карадонна, Никола Паскуале; Халлифакс, Дэвид; Турлицци, Элиза; Хьюстон, Дж. Брайан (январь 2012 г.). «Сравнение криоконсервированных клеток HepaRG с криоконсервированными гепатоцитами человека для прогнозирования клиренса 26 лекарств». Метаболизм и распределение лекарств . 40 (1): 104–110. дои : 10.1124/dmd.111.042309. PMID  21998403. S2CID  49654.
  25. ^ Башур-Эль Ацци, Памела; Шаранек, Ахмад; Абдель-Раззак, Зиад; Антериё, Себастьен; Аль-Аттраш, Хусейн; Савари, Камилла К.; Лепаж, Сильви; Морель, Изабель; Лаббе, Жиль; Гюген-Гийузо, Кристиана; Гийозо, Андре (сентябрь 2014 г.). «Влияние воспаления на цитотоксичность, индуцированную хлорпромазином, и холестатические свойства в клетках HepaRG». Метаболизм и распределение лекарств . 42 (9): 1556–1566. дои : 10.1124/dmd.114.058123. PMID  25002748. S2CID  1161113.
  26. ^ Антериё, Себастьен; Роуг, Александра; Фроменти, Бернар; Гийузо, Андре; Робин, Мари-Анн (июнь 2011 г.). «Индукция везикулярного стеатоза амиодароном и тетрациклином связана с усилением регуляции липогенных генов в клетках гепарга». Гепатология . 53 (6): 1895–1905. дои : 10.1002/hep.24290 . PMID  21391224. S2CID  8096472.
  27. ^ Роуг, Александра; Антериё, Себастьен; Влюггенс, Аврора; Умбденшток, Тьерри; Клод, Нэнси; де ла Мурейр-Спир, Кэтрин; Уивер, Ричард Дж.; Гийузо, Андре (апрель 2014 г.). «Агонисты PPAR уменьшают стеатоз в клетках HepaRG, перегруженных олеиновой кислотой» (PDF) . Токсикология и прикладная фармакология . 276 (1): 73–81. дои : 10.1016/j.taap.2014.02.001. PMID  24534255. S2CID  5229406.
  28. ^ Антериё, Себастьен; Шесне, Кристоф; Ли, Руоя; Гюген-Гийузо, Кристиана; Гийузо, Андре (декабрь 2012 г.). «Оптимизация клеточной модели HepaRG для исследований метаболизма и токсичности лекарств». Токсикология in vitro . 26 (8): 1278–1285. дои : 10.1016/j.tiv.2012.05.008. ПМИД  22643240.
  29. ^ МакГилл, Митчелл Р.; Ян, Хуэй-Мин; Рамачандран, Ануп; Мюррей, Гордон Дж.; Роллинз, Дуглас Э.; Йешке, Хартмут (март 2011 г.). «Клетки HepaRG: человеческая модель для изучения механизмов гепатотоксичности ацетаминофена». Гепатология . 53 (3): 974–982. дои : 10.1002/hep.24132. ПМК 3073317 . ПМИД  21319200. 
  30. ^ Сисон-Янг, Ровена LC; Мица, Димитра; Дженкинс, Розалинда Э.; Моттрам, Дэвид; Александр, Элиан; Ричерт, Лизиана; Аэртс, Элен; Уивер, Ричард Дж.; Джонс, Роберт П.; Иоганн, Эстер; Хьюитт, Филип Г.; Ингельман-Сундберг, Магнус; Голдринг, Кристофер Э.П.; Киттерингем, Нил Р.; Парк, Б. Кевин (октябрь 2015 г.). «Сравнительная протеомная характеристика 4 моделей одноклеточных культур, полученных из печени человека, выявляет значительные различия в способности к распределению лекарств, биоактивации и детоксикации». Токсикологические науки . 147 (2): 412–424. doi : 10.1093/toxsci/kfv136. ПМК 4583060 . ПМИД  26160117. 
  31. ^ Толоса, Лайя; Гомес-Лечон, М. Хосе; Хименес, Нурия; Эрвас, Дэвид; Ховер, Рамиро; Донато, М. Тереза ​​(июль 2016 г.). «Выгодное использование клеток HepaRG для скрининга и изучения механизмов стеатоза, вызванного лекарственными средствами». Токсикология и прикладная фармакология . 302 : 1–9. дои : 10.1016/j.taap.2016.04.007. ПМИД  27089845.
  32. ^ Жоссе, Розенн; Анинат, Кэролайн; Глейз, Дениз; Дюмон, Жюли; Фессар, Валери; Морель, Фабрис; Поль, Жан-Мишель; Гюген-Гийузо, Кристиана; Гийузо, Андре (июнь 2008 г.). «Долгосрочная функциональная стабильность гепатоцитов HepaRG человека и их использование для исследований хронической токсичности и генотоксичности». Метаболизм и распределение лекарств . 36 (6): 1111–1118. дои : 10.1124/dmd.107.019901. PMID  18347083. S2CID  29337628.

Внешние ссылки