stringtranslate.com

Сигнальный путь бегемота

MST1 , человеческий гомолог белка Hippo, является частью сигнального пути Hippo у людей.

Сигнальный путь Hippo , также известный как путь Salvador-Warts-Hippo ( SWH ) , является сигнальным путем , который контролирует размер органов у животных посредством регуляции пролиферации клеток и апоптоза . Путь получил свое название от одного из его ключевых сигнальных компонентов — протеинкиназы Hippo (Hpo). Мутации в этом гене приводят к разрастанию тканей или фенотипу , подобному « гиппопотам » .

Фундаментальный вопрос в биологии развития заключается в том, как орган узнает, что нужно прекратить расти после достижения определенного размера. Рост органа зависит от нескольких процессов, происходящих на клеточном уровне, включая деление клеток и запрограммированную гибель клеток (или апоптоз). Сигнальный путь Hippo участвует в сдерживании пролиферации клеток и содействии апоптозу. Поскольку многие виды рака характеризуются неконтролируемым делением клеток, этот сигнальный путь становится все более значимым в изучении рака человека . [1] Путь Hippo также играет важную роль в самообновлении и расширении стволовых клеток и специфичных для тканей прогениторных клеток. [2]

Сигнальный путь Hippo, по-видимому, является высококонсервативным . В то время как большинство компонентов пути Hippo были идентифицированы у плодовой мушки ( Drosophila melanogaster ) с помощью мозаичных генетических скринингов , ортологи этих компонентов (гены, которые связаны через события видообразования и, таким образом, имеют тенденцию сохранять одну и ту же функцию у разных видов ) впоследствии были обнаружены у млекопитающих . Таким образом, определение пути у Drosophila помогло идентифицировать многие гены, которые функционируют как онкогены или супрессоры опухолей у млекопитающих.

Механизм

Путь Hippo состоит из основного каскада киназ , в котором Hpo фосфорилирует (Drosophila) протеинкиназу Warts (Wts). [3] [4] Hpo (MST1/2 у млекопитающих) является членом семейства протеинкиназ Ste-20. Эта высококонсервативная группа сериновых/треониновых киназ регулирует несколько клеточных процессов, включая пролиферацию клеток, апоптоз и различные реакции на стресс. [5] После фосфорилирования Wts ( LATS1 /2 у млекопитающих) становится активным. Misshapen (Msn, MAP4K4/6/7 у млекопитающих) и Happyhour (Hppy, MAP4K1/2/3/5 у млекопитающих) действуют параллельно с Hpo, активируя Wts. [6] [7] [8] Wts является ядерной киназой, связанной с DBF-2. Эти киназы известны как регуляторы прогрессирования клеточного цикла, роста и развития. [9] Известно, что два белка способствуют активации Wts: Salvador (Sav) и Mob как супрессор опухолей (Mats). Sav ( SAV1 у млекопитающих) — это белок, содержащий домен WW , что означает, что этот белок содержит последовательность аминокислот , в которой триптофан и инвариантный пролин высококонсервативны. [10] Hpo может связываться с Sav и фосфорилировать его, который может функционировать как белок-каркас , поскольку это взаимодействие Hpo-Sav способствует фосфорилированию Wts. [11] Hpo также может фосфорилировать и активировать Mats (MOBKL1A/B у млекопитающих), что позволяет Mats связываться с Wts и усиливать их киназную активность. [12]

Активированный Wts затем может фосфорилировать и инактивировать транскрипционный коактиватор Yorkie (Yki). Yki не способен связывать ДНК сам по себе. В своем активном состоянии Yki связывается с фактором транскрипции Scalloped (Sd), и комплекс Yki-Sd локализуется в ядре. Это позволяет экспрессировать несколько генов, которые способствуют росту органов, таких как циклин E , который способствует прогрессированию клеточного цикла, и diap1 ( ингибитор белка апоптоза Drosophila -1), который, как следует из его названия, предотвращает апоптоз. [13] Yki также активирует экспрессию микроРНК бантам , положительного регулятора роста, который специфически влияет на количество клеток. [14] [15] Таким образом, инактивация Yki с помощью Wts ингибирует рост посредством транскрипционной репрессии этих про-регуляторов роста. Фосфорилируя Yki по серину 168, Wts способствует ассоциации Yki с белками 14-3-3 , которые помогают закрепить Yki в цитоплазме и предотвратить его транспорт в ядро. У млекопитающих два ортолога Yki — это белок, ассоциированный с Yes (YAP), и транскрипционный коактиватор с мотивом связывания PDZ ( WWTR1, также известный как TAZ ). [16] При активации YAP и TAZ могут связываться с несколькими факторами транскрипции, включая p73 , Runx2 и несколько TEAD. [17] YAP регулирует экспрессию Hoxa1 и Hoxc13 в эпителиальных клетках мышей и человека in vivo и in vitro. [18]

Регуляторами основного каскада киназы Hpo/Wts являются трансмембранный белок Fat и несколько мембранно-ассоциированных белков. Как атипичный кадгерин , Fat (FAT1-4 у млекопитающих) может функционировать как рецептор, хотя внеклеточный лиганд не был положительно идентифицирован. Известно, что GPI -заякоренный белок клеточной поверхности глипикан-3 (GPC3) взаимодействует с Fat1 при раке печени человека. [19] Также показано, что GPC3 модулирует сигнализацию Yap при раке печени. [20] Хотя известно, что Fat связывается с другим атипичным кадгерином, Dachsous (Ds), во время формирования структуры ткани, [21] неясно, какую роль Ds играет в регуляции роста тканей. Тем не менее, Fat признан регулятором пути Hpo выше по течению. Fat активирует Hpo через апикальный белок Expanded (например, FRMD6/Willin у млекопитающих). Ex взаимодействует с двумя другими апикально локализованными белками, Kibra ( KIBRA у млекопитающих) и Merlin (Mer; NF2 у млекопитающих), образуя комплекс Kibra-Ex-Mer (KEM). Как Ex, так и Mer являются белками, содержащими домен FERM , в то время как Kibra, как и Sav, является белком, содержащим домен WW. [22] Комплекс KEM физически взаимодействует с каскадом киназы Hpo, тем самым локализуя каскад основной киназы на плазматической мембране для активации. [23] Жир также может регулировать Wts независимо от Ex/Hpo, посредством ингибирования нетрадиционного миозина Dachs. Обычно Dachs может связываться с Wts и способствовать его деградации. [24]

При раке

У плодовой мушки сигнальный путь Hippo включает каскад киназ, включающий протеинкиназы Salvador (Sav), Warts (Wts) и Hippo (Hpo) . [25] Многие из генов, участвующих в сигнальном пути Hippo, признаны супрессорами опухолей , в то время как Yki/YAP/TAZ идентифицирован как онкоген . YAP/TAZ может перепрограммировать раковые клетки в раковые стволовые клетки . [26] Было обнаружено, что уровень YAP повышен при некоторых видах рака у человека, включая рак молочной железы , колоректальный рак и рак печени . [27] [28] [29] Это можно объяснить недавно определенной ролью YAP в преодолении контактного торможения , фундаментального свойства контроля роста нормальных клеток in vitro и in vivo , при котором пролиферация останавливается после того, как клетки достигают слияния [30] (в культуре) или занимают максимально доступное пространство внутри тела и соприкасаются друг с другом. Это свойство обычно теряется в раковых клетках, что позволяет им размножаться неконтролируемым образом. [31] Фактически, повышенная экспрессия YAP противодействует контактному торможению. [32]

Многие компоненты пути, признанные генами-супрессорами опухолей, мутируют при раке человека. Например, мутации в Fat4 были обнаружены при раке груди, [33] в то время как NF2 мутирует при семейных и спорадических шванномах . [34] Кроме того, несколько линий клеток рака человека вызывают мутации белков SAV1 и MOBK1B. [35] [36] Однако недавние исследования Марка Киршнера и Тарана Гуджрала продемонстрировали, что компоненты пути Hippo могут играть более тонкую роль в развитии рака, чем считалось ранее. Инактивация пути Hippo усилила эффект 15 одобренных FDA онкологических препаратов, способствуя химиоретении. [37] В другом исследовании было обнаружено, что киназы пути Hippo LATS1/2 подавляют иммунитет к раку у мышей. [38] Однако не все исследования подтверждают роль сигнализации Hippo в содействии канцерогенезу. Например, при гепатоцеллюлярной карциноме предполагалось, что мутации AXIN1 спровоцируют активацию сигнального пути Hippo, способствуя развитию рака, но недавнее исследование показало, что такой эффект не может быть обнаружен. [39] Таким образом, точная роль сигнализации Hippo в процессе рака требует дальнейшего выяснения.

Как мишень для наркотиков

Два финансируемых венчурным капиталом стартапа в области онкологии, Vivace Therapeutics и дочерняя компания General Biotechnologies Nivien Therapeutics, активно разрабатывают ингибиторы киназы , нацеленные на путь Hippo. [40]

Регулирование размера органов человека

Сердце — первый орган, сформированный в ходе развития млекопитающих. Правильно подобранное и функциональное сердце жизненно важно на протяжении всей жизни. Потеря кардиомиоцитов из-за травмы или заболевания приводит к сердечной недостаточности, которая является основной причиной заболеваемости и смертности человека. К сожалению, регенеративный потенциал взрослого сердца ограничен. Путь Hippo — это недавно идентифицированный сигнальный каскад, который играет эволюционно консервативную роль в контроле размера органа, подавляя пролиферацию клеток, способствуя апоптозу, регулируя судьбу стволовых/прогениторных клеток и в некоторых случаях ограничивая размер клеток. Исследования указывают на ключевую роль этого пути в регуляции пролиферации кардиомиоцитов и размера сердца. Инактивация пути Hippo или активация его нижестоящего эффектора, ассоциированного с Yes белка транскрипционного коактиватора, улучшает регенерацию сердца. Известно, что несколько известных восходящих сигналов пути Hippo, таких как механический стресс, сигнализация рецептора, связанного с G-белком, и окислительный стресс, играют критически важную роль в физиологии сердца. Кроме того, было показано, что белок, ассоциированный с Yes, регулирует судьбу кардиомиоцитов посредством множественных механизмов транскрипции. [41] [42] [43]

Путаница в названии гена

Обратите внимание, что белок Hippo TAZ часто путают с геном TAZ, который не связан с путем Hippo. Ген TAZ производит белок тафаззин. Официальное название гена для белка Hippo TAZ — WWTR1. Также официальные названия для MST1 и MST2 — STK4 и STK3 соответственно. Все базы данных по биоинформатике используют официальные символы генов, а коммерческие источники для праймеров ПЦР или siRNA также используют официальные названия генов.

Сводная таблица

Ссылки

  1. ^ Saucedo LJ, Edgar BA (август 2007). «Заполнение пути Hippo». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 8 (8): 613–21. doi :10.1038/nrm2221. PMID  17622252. S2CID  34712807.
  2. ^ Zhao B, Tumaneng K, Guan KL (август 2011 г.). «Путь Hippo в контроле размера органа, регенерации тканей и самообновлении стволовых клеток». Nature Cell Biology . 13 (8): 877–83. doi :10.1038/ncb2303. PMC 3987945 . PMID  21808241. 
  3. ^ Pan D (октябрь 2010 г.). «Сигнальный путь бегемота в развитии и раке». Developmental Cell . 19 (4): 491–505. doi :10.1016/j.devcel.2010.09.011. PMC 3124840. PMID  20951342 . 
  4. ^ Meng Z, Moroishi T, Guan KL (январь 2016 г.). «Механизмы регуляции пути Hippo». Genes & Development . 30 (1): 1–17. doi :10.1101/gad.274027.115. PMC 4701972. PMID  26728553 . 
  5. ^ Дэн И, Ватанабе НМ, Кусуми А (май 2001 г.). «Киназы группы Ste20 как регуляторы каскадов МАР-киназ». Trends in Cell Biology . 11 (5): 220–30. doi :10.1016/S0962-8924(01)01980-8. PMID  11316611.
  6. ^ Meng Z, Moroishi T, Mottier-Pavie V, Plouffe SW, Hansen CG, Hong AW и др. (октябрь 2015 г.). «Киназы семейства MAP4K действуют параллельно с MST1/2 для активации LATS1/2 в пути Hippo». Nature Communications . 6 : 8357. Bibcode :2015NatCo...6.8357M. doi :10.1038/ncomms9357. PMC 4600732 . PMID  26437443. 
  7. ^ Zheng Y, Wang W, Liu B, Deng H, Uster E, Pan D (сентябрь 2015 г.). «Идентификация Happyhour/MAP4K как альтернативных Hpo/Mst-подобных киназ в каскаде киназ бегемота». Developmental Cell . 34 (6): 642–55. doi :10.1016/j.devcel.2015.08.014. PMC 4589524 . PMID  26364751. 
  8. ^ Li Q, Li S, Mana-Capelli S, Roth Flach RJ, Danai LV, Amcheslavsky A и др. (ноябрь 2014 г.). «Сохранившийся путь misshapen-warts-Yorkie действует в энтеробластах, регулируя кишечные стволовые клетки у дрозофилы». Developmental Cell . 31 (3): 291–304. doi :10.1016/j.devcel.2014.09.012. PMC 4254555 . PMID  25453828. 
  9. ^ Ma J, Benz C, Grimaldi R, Stockdale C, Wyatt P, Frearson J, et al. (Май 2010). «Ядерные DBF-2-связанные киназы являются важными регуляторами цитокинеза у Trypanosoma brucei на стадии кровотока». Журнал биологической химии . 285 (20): 15356–68. doi : 10.1074/jbc.M109.074591 . PMC 2865264. PMID  20231285 . 
  10. ^ Андре Б, Спрингаэль JY (декабрь 1994 г.). "WWP, новый аминокислотный мотив, присутствующий в одной или нескольких копиях в различных белках, включая дистрофин и связывающий SH3 белок Yes-ассоциированный YAP65". Biochemical and Biophysical Research Communications . 205 (2): 1201–5. doi :10.1006/bbrc.1994.2793. PMID  7802651.
  11. ^ Wu S, Huang J, Dong J, Pan D (август 2003 г.). "hippo кодирует протеинкиназу семейства Ste-20, которая ограничивает пролиферацию клеток и способствует апоптозу в сочетании с сальвадором и бородавками". Cell . 114 (4): 445–56. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00549-X . PMID  12941273. S2CID  9532050.
  12. ^ Wei X, Shimizu T, Lai ZC (апрель 2007 г.). «Mob как супрессор опухолей активируется киназой Hippo для ингибирования роста у дрозофилы». The EMBO Journal . 26 (7): 1772–81. doi :10.1038/sj.emboj.7601630. PMC 1847660. PMID  17347649 . 
  13. ^ Huang J, Wu S, Barrera J, Matthews K, Pan D (август 2005 г.). «Сигнальный путь Hippo координированно регулирует пролиферацию и апоптоз клеток, инактивируя Yorkie, гомолога YAP у дрозофилы». Cell . 122 (3): 421–34. doi : 10.1016/j.cell.2005.06.007 . PMID  16096061. S2CID  14139806.
  14. ^ Томпсон Б. Дж., Коэн СМ. (август 2006 г.). «Путь Hippo регулирует микроРНК бантам для контроля пролиферации клеток и апоптоза у дрозофилы». Cell . 126 (4): 767–74. doi : 10.1016/j.cell.2006.07.013 . PMID  16923395. S2CID  15264514.
  15. ^ Nolo R, Morrison CM, Tao C, Zhang X, Halder G (октябрь 2006 г.). «МикроРНК бантама является целью пути подавления опухолей бегемота». Current Biology . 16 (19): 1895–904. Bibcode : 2006CBio...16.1895N. doi : 10.1016/j.cub.2006.08.057 . PMID  16949821. S2CID  15742844.
  16. ^ Ван К, Дегерни К, Сюй М, Ян XJ (февраль 2009 г.). «YAP, TAZ и Yorkie: консервативное семейство сигнал-чувствительных транскрипционных корегуляторов в развитии животных и болезнях человека». Биохимия и клеточная биология . 87 (1): 77–91. doi :10.1139/O08-114. PMID  19234525.
  17. ^ Бадуэль С, Гарг А, МакНейл Х (декабрь 2009 г.). «Выпас бегемотов: регулирование роста у мух и человека». Current Opinion in Cell Biology . 21 (6): 837–43. doi :10.1016/j.ceb.2009.09.010. PMID  19846288.
  18. ^ Лю М., Чжао С., Линь Ц., Ван Х. П. (апрель 2015 г.). «YAP регулирует экспрессию Hoxa1 и Hoxc13 в эпителиальных тканях ротовой полости и кожи у мышей и человека». Молекулярная и клеточная биология . 35 (8): 1449–61. doi :10.1128/MCB.00765-14. PMC 4372702. PMID  25691658. 
  19. ^ Meng P, Zhang YF, Zhang W, Chen X, Xu T, Hu S и др. (январь 2021 г.). «Идентификация атипичного кадгерина FAT1 как нового белка, взаимодействующего с глипиканом-3, в клетках рака печени». Scientific Reports . 11 (1): 40. doi :10.1038/s41598-020-79524-3. PMC 7794441 . PMID  33420124. 
  20. ^ Feng M, Gao W, Wang R, Chen W, Man YG, Figg WD ​​и др. (март 2013 г.). «Терапевтическое нацеливание глипикана-3 с помощью конформационно-специфического однодоменного антитела при гепатоцеллюлярной карциноме». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (12): E1083–E1091. Bibcode : 2013PNAS..110E1083F. doi : 10.1073/pnas.1217868110 . PMC 3607002. PMID  23471984 . 
  21. ^ Cho E, Irvine KD (сентябрь 2004 г.). «Действие толстых, четырехчленистых, такс и такс в дистально-проксимальной крыльевой сигнализации». Development . 131 (18): 4489–500. doi : 10.1242/dev.01315 . PMID  15342474.
  22. ^ Baumgartner R, Poernbacher I, Buser N, Hafen E, Stocker H (февраль 2010 г.). «WW-домен белка Kibra действует выше Hippo у Drosophila». Developmental Cell . 18 (2): 309–16. doi : 10.1016/j.devcel.2009.12.013 . PMID  20159600.
  23. ^ Pan D (октябрь 2010 г.). «Сигнальный путь бегемота в развитии и раке». Developmental Cell . 19 (4): 491–505. doi :10.1016/j.devcel.2010.09.011. PMC 3124840. PMID  20951342 . 
  24. ^ Чо Э, Фэн Ю, Раускоб С, Майтра С, Фехон Р, Ирвин К.Д. (октябрь 2006 г.). «Описание пути супрессора жировых опухолей». Природная генетика . 38 (10): 1142–50. дои : 10.1038/ng1887. PMID  16980976. S2CID  25818643.
  25. ^ "Yki - Транскрипционный коактиватор yorkie - Drosophila melanogaster (плодовая мушка) - ген и белок yki".
  26. ^ Piccolo S, Dupont S, Cordenonsi M (октябрь 2014 г.). «Биология YAP/TAZ: сигнализация бегемота и не только». Physiological Reviews . 94 (4): 1287–312. doi :10.1152/physrev.00005.2014. PMID  25287865.
  27. ^ Канго-Сингх М., Сингх А. (июль 2009 г.). «Регулирование размера органа: выводы из сигнального пути Drosophila Hippo». Динамика развития . 238 (7): 1627–37. doi : 10.1002/dvdy.21996 . PMID  19517570. S2CID  1853119.
  28. ^ Zender L, Spector MS, Xue W, Flemming P, Cordon-Cardo C , Silke J, et al. (Июнь 2006 г.). «Идентификация и валидация онкогенов при раке печени с использованием интегративного онкогеномного подхода». Cell . 125 (7): 1253–67. doi :10.1016/j.cell.2006.05.030. PMC 3026384 . PMID  16814713. 
  29. ^ Steinhardt AA, Gayyed MF, Klein AP, Dong J, Maitra A, Pan D и др. (ноябрь 2008 г.). «Экспрессия белка, ассоциированного с Yes, в обычных солидных опухолях». Human Pathology . 39 (11): 1582–9. doi :10.1016/j.humpath.2008.04.012. PMC 2720436 . PMID  18703216. 
  30. ^ Eagle H, Levine EM (март 1967). «Эффекты регулирования роста клеточного взаимодействия». Nature . 213 (5081): 1102–6. Bibcode :1967Natur.213.1102E. doi :10.1038/2131102a0. PMID  6029791. S2CID  4256818.
  31. ^ Hanahan D, Weinberg RA (январь 2000 г.). «Признаки рака». Cell . 100 (1): 57–70. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 . PMID  10647931. S2CID  1478778.
  32. ^ Zhao B, Wei X, Li W, Udan RS, Yang Q, Kim J, et al. (Ноябрь 2007 г.). «Инактивация онкопротеина YAP путем Hippo участвует в ингибировании клеточного контакта и контроле роста тканей». Genes & Development . 21 (21): 2747–61. doi :10.1101/gad.1602907. PMC 2045129 . PMID  17974916. 
  33. ^ Qi C, Zhu YT, Hu L, Zhu YJ (февраль 2009 г.). «Идентификация Fat4 как гена-кандидата на роль супрессора опухолей при раке молочной железы». International Journal of Cancer . 124 (4): 793–8. doi :10.1002/ijc.23775. PMC 2667156. PMID  19048595 . 
  34. ^ Evans DG, Sainio M, Baser ME (декабрь 2000 г.). «Нейрофиброматоз типа 2». Журнал медицинской генетики . 37 (12): 897–904. doi :10.1136/jmg.37.12.897. PMC 1734496. PMID  11106352 . 
  35. ^ Tapon N, Harvey KF, Bell DW, Wahrer DC, Schiripo TA, Haber D, et al. (август 2002 г.). "сальвадор способствует выходу из клеточного цикла и апоптозу у дрозофилы и мутирует в линиях раковых клеток человека". Cell . 110 (4): 467–78. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00824-3 . PMID  12202036. S2CID  18204088.
  36. ^ Lai ZC, Wei X, Shimizu T, Ramos E, Rohrbaugh M, Nicholasidis N и др. (март 2005 г.). «Контроль пролиферации клеток и апоптоза с помощью mob как супрессора опухолей, mats». Cell . 120 (5): 675–85. doi : 10.1016/j.cell.2004.12.036 . PMID  15766530. S2CID  13785447.
  37. ^ Gujral TS, Kirschner MW (май 2017 г.). «Путь Hippo опосредует устойчивость к цитотоксическим препаратам». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (18): E3729–E3738. Bibcode : 2017PNAS..114E3729G. doi : 10.1073/pnas.1703096114 . PMC 5422801. PMID  28416665. 
  38. ^ Moroishi T, Hayashi T, Pan WW, Fujita Y, Holt MV, Qin J и др. (декабрь 2016 г.). «Киназы пути Hippo LATS1/2 подавляют иммунитет к раку». Cell . 167 (6): 1525–1539.e17. doi :10.1016/j.cell.2016.11.005. PMC 5512418 . PMID  27912060. 
  39. ^ Чжан Р., Ли С., Шипперс К., Эймерс Б., Ниу Дж., Хорнунг Б.В. и др. (июнь 2024 г.). «Изучение влияния мутаций AXIN1 на развитие ГЦК: выводы из линий клеток рака печени с мутацией AXIN1, восстановленных с помощью CRISPR/Cas9». PLOS ONE . ​​19 (6): e0304607. doi : 10.1371/journal.pone.0304607 . PMC 11161089 . PMID  38848383.  
  40. ^ "Vivace раскрывает секреты с 40 млн долларов, поддержка США и Китая для испытаний в области лечения рака". FierceBiotech . 28 июня 2017 . Получено 2017-11-04 .
  41. ^ Qin F, Tian J, Zhou D, Chen L (август 2013 г.). "Киназы Mst1 и Mst2: регуляция и заболевания". Cell & Bioscience . 3 (1): 31. doi : 10.1186/2045-3701-3-31 . PMC 3849747 . PMID  23985272. 
  42. ^ Hilman D, Gat U (август 2011 г.). «Эволюционная история YAP и путь бегемота/YAP». Молекулярная биология и эволюция . 28 (8): 2403–17. doi : 10.1093/molbev/msr065 . PMID  21415026.
  43. ^ Boopathy GT, Hong W (2019). "Роль сигнализации пути Hippo-YAP/TAZ в ангиогенезе". Frontiers in Cell and Developmental Biology . 7 : 49. doi : 10.3389/fcell.2019.00049 . ISSN  2296-634X. PMC 6468149. PMID 31024911  . 

Дальнейшее чтение